Oradro 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORADRO 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Klaritromisin 500.0 mg

Yardımcı maddeler:

Günbatımı sarısı (E110) 0016 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oval şeklinde bikonveks çentikli açık sarı renkli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ORADRO Film Kaplı Tablet yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlarının sebep olduğu hafiften ortadereceye kadar olan enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'in

sebep olduğu

farenjit/tonsilit;

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'nin

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları:Haemophilus influenzae Haemophilus

parainfluenzae Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'ninHaemophilus influenzae Mycoplasmapneumoniae Streptococcus pneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)'nm

sebepolduğu toplumdan kazanılmış pnömoni.

3) Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenes'e

bağlı komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir.

Belge Do ¹

4)Mycobacterium aviumveyaMycobacterium intracellulare'yebağlı yaygın veya lokalmikobakteriyel enfeksiyonların veMycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitumveMycobacterium kansasii'yebağlı lokal enfeksiyonlar.

5) Klaritromisin CD4 lenfosit sayıları 100/mm²'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonluhastalarda yaygınMycobacterium aviumkompleksi enfeksiyonu profilaksisinde kullanılır.

6) Klaritromisin asit süpresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasındaH. Pylorieradikasyonu için endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji:Yetişkinler İçin Doz Rehberi ³3

ENFEKSİYON 12 saatte bir doz Normal Süre (gün) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 - Farenjit/Tonsilitis 250 mg - Akut maksiller sinüzit 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 Aşağıdaki suşlara bağlı kronik bronşitin akut alevlenmelerinde - S. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 - M. Catarrhalis 250 mg 7 - 14 - H. İnfluenzae 500 mg 7 - 14 Aşağıdakilere bağlı Pnömoni'de - S. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 - M. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 Komplike olmayan deri ve 250 mg 6 - 14 yumuşak doku enfeksiyonları

Mikobakteriyel Enfeksiyonlar: Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta iç inde klinik veya bakteriyolojik * ° T°Bu belge güvenli elektrofilK imza ıfe imzalanmıştır.TJJJ

yanıt elde edilmezse doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MAC enfeksiyonlarının tedavisine klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devamedilmelidir. Klaritromisin diğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halindeuygulanmalıdır.

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi:

Yetişkinler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H.pylorieradikasyonunda dozÜçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansoprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonları için gereken 6 - 14 günlük tedavinin dışında normal tedavi süresi 7 - 14 gündür.

Uygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30 - 60 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz

Belge Dol.ZW56ZW56aklURG83RG83aklUM0FyQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys ^{2 2}

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azaltımları için diğer klaritromisin formülleri (örneğin klaritromisin oral süspansiyonlar) bu hasta popülasyonlarındakullanılabilir. Bu hastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara ORADRO uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ORADRO 500 mg Film Kaplı Tablet çalışılmadığından çocuklara verilmemelidir. Bu yaş altındakisüspansiyon formları bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonları

ORADRO Film Kaplı Tablet makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol sisaprid pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir.

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzaması ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

4 / 31

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veyasimvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hastafetusun uğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bılgilendirilmelidir. Tavsiye edilenmaksimum insan dozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2 - 17katı plazma seviyelerini oluşturan dozlar uygulanan maymun sıçan fare ve tavşanlardaklaritromisinin hamilelik ürününde ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespitedilmiştir (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle klaritromisin koroner arter hastalığı şiddetli kalp yetmezliği

5 / 31

hipomagnezemi bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT u zaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit görülmüştür ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar uzanabilir. Dolayısıylaantibakteriyel ajanların uygulanmasından önce diyaresi bulunan hastalarda bu teşhisindeğerlendirmeye alınması önem taşır.

Clostridium difficileC. difficile

'ninçoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDAD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDADoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi kalın barsağın normal florasını değiştirir ve klostridyumların aşırı üremesine sebep olabilir. Çalışmalar

Clostridium difficile'mn

ürettiği bir toksininantibiyotiğe bağlı kolitin esas nedeni olduğunu göstermiştir.

6 / 31

Psödomembranöz kolit teşhisi konulduktan sonra tedaviye yönelik önlemler başlatılmalıdır. Hafif derecede psödomembranöz kolit vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine yanıtverirler. Orta ile şiddetli durumlarda sıvı elektrolit tedavisi protein desteği ve

Clostridiumdifficile

kolitine karşı etkili bir antibakteriyel ilaçla tedavi uygulanmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin şiddetlendiği bildirilmiştir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Klaritromisin başlıca karaciğer tarafından atılır. Dolayısıyla bozuk karaciğer fonksiyonlu hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ile karaciğerenzimlerinde artış ve sarılık ile ya da tek başına hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatiti deiçeren hepatik disfonksiyon bildirilmiştir. Bu hepatik disfonksiyon şiddetli olabilir vegenellikle geri dönüşümlüdür. Bazı olgularda ölümcül hepatik yetmezlik bildirilmiştir vegenellikle altta yatan şiddetli hastalık ve/veya eşzamanlı ilaç kullanımı ile ilişkilidir.Anoreksi sarılık koyu renkli idrar kaşıntı ya da karında hassasiyet gibi hepatit belirti vesemptomları ortaya çıktığında klaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında beraberinde karaciğer yetmezliğiolsun veya olmasın dozun azaltılması veya doz aralarının uzatılması uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanmasıgereken durumlarda hastalar kolşisin toksisitesi klinik belirtileri açısından gözlenmelidir.Kolşisin dozu kolşisin ve klaritromisini birlikte alan tüm hastalarda azaltılmalıdır.Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması böbrek veya karaciğer yetmezliği olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

7 / 31

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin ile diğer ototoksik ilaçlar ve özellikle aminoglikozitlerin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibular ve işitmeişlevleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İnsülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı önemli ölçüde hipoglisemiye neden olabilir. Nateglinid pioglitazon repaglinid ve rosiglitazon gibibelirli hipoglisemik ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında klaritromisin CYP3Aenziminin inhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlardaglikoz seviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında ciddi bir he moraji riski ve INR protrombin zamanında önemli artış riski vardır. Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagüla nkullanırken INR ve protrombin zamanları sık sık kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyaliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 KONTRENDİKASYONLAR). Bu statinler ile eşzamanlıolarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz raporlanmıştır. Klaritromisin ile tedavikaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda statinin kayıtlı olan en düşükdozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı değerlendirilebilir.

8 / 31

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla eşzamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testininyapılması önemlidir. Beta-laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. allerji nedeniyle)olgularda klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarakmakrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kaynaklı enfeksiyonlarakne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarda ve penisilintedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Anafilaksi Stevens-Johnson Sendromu toksik epidermal nekroliz DRESS ve Henoch-Schonlein purpurası gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda hemen klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Oradro 500 mg Film Kaplı Tablet her dozunda 0016 mg günbatımı sarısı içerir. Günbatımı sarısı alerjik reaksiyonlarfa sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Sisaprid pimozid astemizol ve terfenadin :

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu özellikle kalp hastalarında QT aralığı genişlemesi ve ventriküler taşikardiventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm

4.3. Kontrendikasyonları).

9 / 31

Makrolidlerin terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi ventriküler taşikardiventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığıbildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3.Kontrendikasyonları). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmadaklaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması terfenadinin asit metabolitinin kandakiseviyesinin 2/3 kat artması ve tespit edilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralıkuzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzeretkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazmve iskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu gö stermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz.Kontrendikasyonlar).

Etravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium aviumkompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından bu patojene karşı toplam aktivitedeğişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin fenitoin karbamazepin fenobarbital St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eşzamanlı kullanımında rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

10 / 31

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz nevirapin rifampisin rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları örneğin efavirenz nevirapin rifampisin rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizma sını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisini)arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisininmikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikteenzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında klaritromisin ortalama kararlı durum C min ve EAA artmış;sırasıyla %33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durumkonsantrasyonları flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez. 21sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kezverilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimu m konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gere k yoktur.

Ritonavir:minCRCR

<30 ml/dak. olan hastalarda doz %75azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ileuygulanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Bu belge

Belge Do

11 / 31

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımıyla oluşan Torsades de Pointes bildiren pazarlama sonrası raporları vardır. Hastaların bu ilaçlar ile birlikte klaritromisinverilmesi sırasında QTc uzaması açısından elekt rokardiyografiler ile izlenmesi gereklidir. Builaçların serum düzeyleri klaritromisin tedavisi sırasında izlenmel idir.

CYP3A-kaynaklı Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötikve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.CYP3A enzim substratları olarak bilinen özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenliksınırına sahipse (örneğin karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplıolarak metabolize ediliyorsa diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlamasıdüşünülmelidir. Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafındanmetabolize edildiği bilinmekte veya bundan kuşkulanılmaktadır:

Alfentanil bromokriptin alprazolam astemizol karbamazepin silostazol sisaprid siklosporin disopiramid ergot alkaloidleri lovastatin metilprednizolon midazolamomeprazol oral antikoagülanlar (örneğin varfarin) pimozid kinidin rifabutin sildenafilsimvastatin sirolimus takrolimus terfenadin triazolam vinblastin fenitoin heksobarbitalteofilin ve valproat. Bu liste daha kapsamlı olabilir.

Teofilin Karbamazepin

Klinik çalışmalar teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P < 0.05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

12 / 31

Omeprazol:

Sağlıklı yetişkinlerde 500 mg klaritromisin ve 40 mg omeprazol her 8 saatte bir birlikte uygulandığında omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlarında

(Cmaks EAA

O-24 ve T1/2 sırasıyla %30 %89 ve %34) artış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 52 olarak bulunurken klaritromisinile eş zamanlı verilmesinde ise 57 olarak tespit edilmiştir.

Ranitidin bizmut sitrat:Sildenafil tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri en azından kısmi olarak CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitor maruziyetine yol açabilir. Sildenafil tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olanmetabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'nın inhibisyonuanlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodindozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize edentoplulukta klaritromisin kullanımı varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin alprazolam midazolam triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 27 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır. Oral midazolam ile klaritromisinin eş zamanlı olarak verilmesinden kaçınılmalıdır.Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa hasta doz ayarlaması içinyakından izlenmelidir. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan

benzodiazepinler (temazepam nitrazepam lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak

13 / 31

önemli etkileşim söz konusu değildir. Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğinuykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileriaçısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin:

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalarkolşisin toksisitesinin klinik semptomları yönüyle izlenmelidir. Kolşisin böbrek ve karaciğerfonksiyonu normal olan hastalarda klaritromisin ile birlikte uygulandığında kolşisin dozuazaltılmalıdır. Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin:(efflux transporter)

olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp'yi inhibe ettiği bilinmektedir.Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp'nin klaritromisin tarafından inhibeedilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksinalan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlemçalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayandigoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin veklaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:

HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisineşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşimklaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrikHIVenfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin intravenöz infüzyon ileuygulandığında muhtemel değildir.

Fenitoin ve Valproat:

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile

metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime

14 / 31

ilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışıbildirilmiştir.

Klaritromisinin aşağıdaki ilaçlarla etkileşimine dair in-vivo insan verisi bulunmamaktadır; aprepitant eletriptan halofantrine ve ziprasidon. Fakat in-vitro verilerin bu ilaçların CYP3Asübstratları olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin takrolimus metilprednisolon vinblastin ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritro misine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin AUC değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak) klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil amlodipin diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

15 / 31

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sa kuinavirin ortalama sabit durumeğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımınagöre %177 ve

%İlaç Etkileşimleri).Didanosin

HIV enfekte yetişkin hastalarda ORADRO tabletlerinin didanosin ile eş zamanlı uygulanması sonucu didanosin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak önemli bir değişiklik tespitedilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

16 / 31

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenilirliği saptanmamıştır. Bu nedenle ORADRO Film KaplıTabletin dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenilirliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların estrus siklusunda fertilitede doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir advers etkiyesebep olmamıştır (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi vertigo konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı diyare bulantı kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlikprofili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve

Belge Dof/^00iifeo< trj/!0)tityaygın

17 / 31

olmayan (>1/1000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı çok yaygın (>1/10) yaygın (> 1/100 ile <1/10) yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100) bilinmeyen (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan )* Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Kandidiazis Vajinal enfeksiyon P södomembranöz kolit erizipel eritrazma Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni nötropeni eozinofili Agranulositoz trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi iştah azalması Hipoglisemi Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete Psikotik bozukluk konfüzyon durumu depersonalizasyo n depresyondezoryantasyonhalüsinasyonanormal rüyalarmani Sinir sistemi baş baş dönmesi tremor ile imzalanmıştır. Konvülsiyon

Belge Do

18 / 31

hastalıkları ağrısı tat değişikliği ajözi parosmi anosmi parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo duyma bozukluğu tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Elektrokardiyogram da uzamış QT palpitasyonlar Torsade de pointesventrikülertaşikardi Vasküler hastalıklar Hemoraji Gastrointestinal hastalıklar Diyare kusmadispepsibulantı karınağrısı Gastrit stomatit glossit abdominal distansiyon konstipasyon ağız kuruluğu erüktasyon flatulans Akut pankreatit dilde renkdeğişikliği dişterenk değişikliği Hepato-bilier hastalıkları Anormal karaciğer fonksiyon testleri Kolestaz hepatit Alanin aminotransferaz artışı aspartataminotransferazartışı gama glutamiltransferaz artışı Hepatik yetmezlik hepatosellüler sarılık Deri ve derialtı doku hastalıkları Döküntü hiperhidroz güvenli elektronik imza Pruritus ürtiker ile imzalanmıştır. Stevens-Johnson sendromu toksikepidermalnekroliz

Belge Do

19 / 31

eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü(DRESS) akneHenoch-Schonleinpurpurası Kas iskelet bozukluklar bağdoku ve kemikhastalıkları Miyopati Böbrek ve idrar hastalıkları Renal yetmezlik interstisyal nefrit Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Halsizlik asteni göğüs ağrısı titremeyorgunluk Araştırmalar Kanda alkalin fosfataz artışı kanlaktat dehidrogenazartışı Uluslararası normalleştirilmişoranı artışıprotrombinzamanındauzama anormalrenkte idrar *Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkünolmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarakhesaplanmıştır.

20 / 31

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyarılar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda olasılıkla klaritromisin uygulamasıylailişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığının veya diğer hastalıkların altta yatanbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı kusma tat değişiklikleri karın ağrısıdiyare döküntü gaz baş ağrısı konstipasyon duyma bozukluğu SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000mg ve 2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken günlük 4000mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000mg ya da2000mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavigrubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4 000 mg dozgrubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksekolmuştur.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:

Yükselmiş SGPT (ALT) < %1 SGOT (AST) < %1 GGT < %1 alkalen fosfataz < %1 LDH < %1 ve total billirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit sayısı < %1 ve yüksek protromin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

21 / 31

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının gastrointestinal (mide - barsak) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler paranoid davranışlar hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik edenadvers reaksiyonlar absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ilekontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi klaritromisinin serum seviyelerihemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

ORADRO (Klaritromisin) bir semi-sentetik makrolid antibiotiktir.

Kimyasal adı 6-0-metileritromisin A'dır. Klaritromisin duyarlı bakterinin 50S ribozom alt birimlerine bağlanarak ve protein sentezini engelleyerek antibakteriyel etki gösterir. 14-OH-klaritromisin metaboliti de klinik açıdan anlamlı antimikrobiyal aktivite taşımaktadır.

Mikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri suşlarına ve klinik izolatlara karşı mükemmel

in vitro

aktivite gösterir. Geniş bir aerob ve anaerob Gram pozitif ve Gram negatif organizma yelpazesinekarşı yüksek bir potansa sahiptir. Klaritromisinin minimum inhibisyon konsantrasyonları(MIC) genellikle eritromisin MİC'larından bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'ye

karşı mükemmel bir aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda

Belge DoSrganizmiafttoia. etfepMdİFY^w®^ico^aCterpylori'ye

22 / 31

karşı bakterisid etki gösterir. Klaritromisinin bu etkisi asit pH'ya göre nötr pH'da daha güçlüdür.

İn vitroin vivoİn vitroEnterobacteriaceae

pseudomonas türleri ve laktozu fermente etmeyen diğer Gram negatifbasillerin klaritromisine duyarlı olmadığını göstermektedir.

Klaritromisinin aşağıdaki organizmaların çoğu suşlarına karşı hem

in vitro

olarak hem de klinik enfeksiyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.1. Terapötik Endikasyonlarıve bölüm 4.3. Posoloji ve Uygulama Şekli):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella pneumophila

Diğer aeroblar:Mycoplasmapneumoniae Chlamydiapneumoniae (TWAR)

MikobakterilerMycobacterium leprae Mycobacterium kansasii Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium veMycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:

Metisiline dirençli ve oksasiline dirençli stafilokokların çoğu suşları klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Helicobacter pyloriH. pylori

eradikasyonununduodenum ülser nüksünü azalttığı ve dolayısıyla antisekretuar tedavinin sürdürülmesigereksinimini azalttığı gösterilmiştir.

Klaritromisin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı

in vitro

aktivite göstermektedir; ancak klaritromisinin bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik

23 / 31

enfeksiyonların tedavisindeki güvenliği ve etkinliği yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalarda belirlenmiş değildir.

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae Streptococci (Grup C.F.G) Viridans grubu streptococci

Gram negatif aeroblarBordetellapertussis Pasteurella multocida

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes.

Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi TreponemapallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin başlıca metaboliti mikrobiyolojik aktiviteye sahip bir metabolit ola n 14-OH klaritromisindir. Bu metabolit iki katı daha aktif olduğu

H. influenzaeH. influenzaein vitroin vivoDuyarlılık Testleri

Zon çaplarının ölçüldüğü kantitatif yöntemler antibiyotik duyarlılığının en hassas tahminlerini vermektedir. Önerilen bir işlemde duyarlılık testi için 15 mcg klaritromisin emdirilmiş disklerkullanılmaktadır (Kirby-Bauer difüzyon testi); bu disk testindeki inhibisyon zon çapları ileklaritromisinin MIC değerleri arasında korelasyon vardır. MIC değerleri buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi enfeksiyon etkeni olan

Belge DoiRapmd&ki-y"diFehşMi'fc-tiifade'si

24 / 31

enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini göstermektedir. Rapordaki "ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksekdozlar kullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynızamanda orta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).

Duyarlı dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak lütfen ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Klaritromisin antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol metanol ve asetonitrilde biraz çözünür suda çözünmez.

Emilim:

Klaritromisin oral uygulamadan sonra gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan hızla absorbe edilir. Klaritromisin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Dozdan hemenönce besin alımı klaritromisinin biyoyararlanımın ortalama %25 artırmaktadır. Toplamda buartış minör bir artıştır ve önerilen doz rejimlerinde küçük bir klinik anlamlılık taşır. Bunedenle klaritromisin aç ya da tok karnına alınabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda klaritromisin ve hidroksillenmiş metaboliti için kararlı durum Cmaks değerine beşinci dozda ulaşılır. Beşinci ve yedinci dozlardan sonraklaritromisin için kararlı durum Cmaks ortalama 2.7 ile 2.9 mcg/ml ve hidroksillenmişmetaboliti için 0.88 ile 0.83 mcg/ml'dir. 500 mg doz düzeyinde yarılanma ömrü ana ilaç için4.5 ile 4.8 saat iken 14-hidroksiklaritromisin için 6.9 ile 8.7 saattir. Kararlı durumda 14-hidroksiklaritromisin düzeyleri klaritromisin dozuyla orantılı olarak artmaz ve klaritromisinve hidroksillenmiş metabolitinin görünür yarılanma ömürleri daha yüksek dozlarda daha uzunolma eğilimindedir.

Dağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14-OH klaritromisin vücut dokularına ve sıvılarına kolayca dağılır. Az sayıda hastadan alınan sınırlı veriler klaritromis inin oral dozlardan sonra beyinomurilik sıvısında anlamlı düzeylere ulaşmadığını düşündürmektedir. Dokulardaki

25 / 31

konsantrasyonlar serum konsantrasyonlarından birkaç kat daha yüksektir. Doku ve serum konsantrasyonlarından örnekler aşağıda gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg dozdan sonra)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akciğer	8.8	1.7

Biyotransformasyon:

Her 12 saatte bir 250 mg'lık bir doz ile ana metaboliti 14-OH klaritromisin yaklaşık 0.6 mcg/ml'lik kararlı durumda pik konsantrasyonunu verir ve eliminasyon yarı ömrü 5 - 6saattir. Her 12 saatte bir 500 mg'lık bir doz ile 14-OH klaritromisinin kararlı-durumda pikkonsantrasyonları biraz daha yüksektir (lmcg/ml'ye kadar) ve eliminasyon yarı ömrüyaklaşık 7 saattir. Her iki dozda da bu metabolitin kararlı-durum konsantrasyonlarınagenellikle 2 - 3 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritrom isin verilen erişkin insanlarda idrarla atılım düşük dozlarda atılımın %37.9'undan ve yüksek dozlarda %46.0'ındansorumludur. Fekal eliminasyon bu dozların sırasıyla %40.2 ve %29.1'inden sorumludur(bunlar arasında sadece tek bir dışkı örneğinde atılım oranı %14.1 olan bir kişi debulunmaktadır).

Doğrusallık Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromisinin doğrusal olmayan bu farmakokinetik davranışı daha yüksek dozlarda 14-hidroksilasyon ve N-demetilasyon ürünlerinin oluşumundaki genel azalmayla beraber klaritromisinin doğrusal olmayan metabolizmasının daha yüksek dozlarda daha belirginolduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Sağlıklı bir insan grubunu karaciğer yetmezliği olan bir grubun karşılaştırıldığı bir çalışmada günde iki defa 250 mg klaritromisin ve üçüncü gün tek doz 250 mg klaritromisin verildikten

sonra gruplar arasında kararlı durum plazma düzeyleri ve klaritromisinin sistemik klerensi

26 / 31

yönünden anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşılık 14-OH metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları karaciğer yetmezliği olan olguların grubunda belirgin ölçüde dahadüşüktür. Ana bileşiğin 14-hidroksilasyon yoluyla metabolik klerensindeki bu azalma anailacın renal klerensindeki artışla kısmen dengelenmekte ve sonuçta ana ilaç için karaciğeryetmezliği olan ve sağlıklı bireylerde kıyaslanabilir kararlı durum düzeyleri ortayaçıkmaktadır. Bu sonuçlar orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan ama böbrekfonksiyonu normal bireylerde doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda klaritromisin ve 14-OH metaboliti için plazma düzeyleri yarı ömür Cmaks ve Cmin daha yüksektir ve EAA daha büyüktür. Kelim ve üriner atılım düşüktür.Bu parametreler arasındaki farkın derecesi böbrek bozukluğunun derecesi ile orantılıdır;böbrek yetmezliği ne kadar şiddetli ise fark o derecede anlamlıdır (bkz. bölüm 4.3. Pozolojive uygulama şekli).

Yaşlılarda:

Yaşlılarda hem ana ilaç hem de 14-OH metaboliti için dolaşımdaki plazma düzeyleri daha yüksek eliminasyon ise daha yavaştır. Ancak klaritromisinin renal klerensi kreatininklerensiyle korele edildiğinde iki grup arasında fark bulunmaz. Bu sonuçlara dayanarakklaritromisinle ilgili etkilerin bireyin yaşı değil böbrek fonksiyonuyla ilişkili olduğuna kararverilmiştir.

Mycobacterium Avium Enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yetişkin hastalara her 12 saatte bir uygulanan 500 mg klaritromisin dozunu takiben gözlenen klaritromisin ve 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonlarısağlıklı gönüllülerden elde edilene benzerdir. Ancak

Mycobacterium avium

enfeksiyonlarınıtedavi etmek için gerekli olabilen daha yüksek dozlarda klaritromisin konsantrasyonları çokdaha yüksek olabilir. Günde iki doza bölünmüş olarak 1000 ve 2000 mg/gün alan erişkin HIVenfeksiyonlu hastalarda kararlı durum klaritromisin C max değerleri sırasıyla 2 ile 4 mcg/ml ve5 ile 10 mcg/ml arasındadır. Bu yüksek dozlarda eliminasyon yarı ömürleri normal bireylerdeolağan dozlarda görülenlere kıyasla uzamış gibi görünmektedir. Bu dozlarda gözlenen dahayüksek plazma konsantrasyonları ve daha uzun eliminasyon yarı ömürleri klaritromisinindoğrusal olmadığı bilinen farmakokinetiği ile uyumludur.

27 / 31

Birlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullanıldığında tek başına omeprazol kullanımına kıyasla ortalama omeprazol EAA0-24 %89 daha yüksek ve omeprazol T1/2 için harmonik ortalama %34daha yüksektir. Klaritromisin ile omeprazol birlikte uygulandığında klaritromisinin kararlıdurum Cmaks Cmin ve EAA0-8 değerleri klaritromisinin plaseboyla verilmesiyle elde edilendeğerlere göre sırasıyla %10 %27 ve %15 artış gösterir.

Kararlı durumda gastrik mukoza klaritromisin konsantrasyonları tek başına klaritromisin grubuyla karşılaştırıldığında klaritromisin/omeprazol grubunda dozdan altı saat sonra yaklaşık25 kat daha yüksektir.

Dozdan 6 saat sonra klaritromisin omeprazol ile birlikte verildiğinde klaritromisinin ortalama gastrik doku konsantrasyonları klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat dahayüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Subkronik ve Kronik Toksisite: Oral olarak klaritromisin uygulanan fare sıçan köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi 6 birbirine takip eden aysüresince tek bir oral dozdan tekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçançalışmalarında 5 g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben 1 sıçan ölmüş ölen fareolmamıştır. Dolayısıyla medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz)daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etkigörülmedi. Benzer şekilde 1 ay süreyle 75 mg/kg/gün dozuna; 3 ay süreyle 35 mg/kg/gündozuna veya 6 ay süreyle 8 mg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etkigörülmedi. 50 mg/kg/gün dozunu 14 gün 10 mg/kg/gün dozunu 1 ve 3 ay ve 4 mg/kg/gündozunu 6 ay advers etki görülmeksizin tolere eden köpekler klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma zayıflık gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş salivasyon dehidrasyon vehiperaktiviteyi içerir. 400 mg/kg/gün dozu uygulanan 10 maymundan ikisi 8'inci tedavi günü

28 / 31

ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün türlerdeki toksik dozlarda primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi alkalin fosfataz alanin ve aspartat amino transferaz gammaglutamiltransferaz ve/veya laktik dehidrogenazın serum konsant- rasyonlarındaki erken artışlarıylatespit edilebilirdi. İlacın kesilmesi bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normaledönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar mide timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben konjonktival enfeksiyon ve göz yaşıakması sadece köpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda bazı köpekler vemaymunlarda korneal donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite Üreme ve Teratojenite:

Fertilite ve üreme çalışmalarında 150-160 mg/kg/günlük dozlar erkek ve dişi sıçanların estrus siklusunda fertilitede doğumda ve yavruların sayı veyaşamasında hiç bir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması Yeni Zelanda tavşanlarında bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma klaritromisindenkaynaklanan bir teratojenite göstermemiştir. Sadece benzer dozlarda ve benzer koşullardaSprague-Dawley sıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada istatiksel olarak önemsiz ensidansta(yaklaşık %6) kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler koloni içindeki genetikdeğişimlerin spontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalış madainsanlarda kullanılan günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı dozuygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yarığıgörülmüştür; günlük klinik dozun 35 katı uygulandığında bu anomalinin görülmemesimaternal ve fetal toksisite olduğunu ama teratojenite olmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba(düşüğe) sebep olmuştur. Bu etki ilacın çok çok yüksek dozlardaki maternal toksisitesinebağlanmıştır. Maksimum günlük dozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardakiek bir çalışmada fetusa herhangi bir zarar gelmemiştir. 1000 mg/kg/gün (maksimum insan

günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test

29 / 31

mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyunca günde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinik dozunun yaklaşık 35 katı) uygulanan sıçanlardakisegment 1 çalışmasında klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesine uzun-süre maruzkalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Mikrokristalin selüloz (PH 101) Kroskarmeloz sodyumPovidon (K30)

Polisorbat 80 Kolloidal silikon dioksitMikrokristalin selüloz (PH 102)Prejelatinize nişastaMagnezyum stearatTalk

Stearik asit

Opadry II 85F32085 Yellow

- Polivinil alkol

- Makrogol

- Titanyum dioksit (E171)

- Talk

- Kinolin sarısı alüminyum lak

- Sarı demir oksit

- Günbatımı sarısı (E110)

30 / 31

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında nemsiz bir yerde ve ışıktan korunarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak Alu-PVC/PE/PVDC blister ambalajda ve bir kutuda 14 tablet olmak üzere satışa sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş. Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/827

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 01.11.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ:

31 / 31
¹

/ 31
²

/ 31
³

/ 31