Zeldox 60 mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » İndol Türevleri » Ziprasidon

KISA ÜRtfN bilgisi1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZELDOX 60 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Ziprasidon htdroklorür monohidrat 67.95 mg
(60 mg Ziprasidona eşdeğer^

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 131.74 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız,

3. FARMASÖTİK FORMU

Kapsül.
No. 3 beyaz/beyaz kilitli tip sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. TerapStik endikasyonlar

ZELDOX şizofreni ve ilişkili psikozlarm tedavisinde endikedir.
Hekim ziprasidonun QT aralığını uzatma potansiyelini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar, bölüm 4,4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri)
Ziprasidon psikotik özellikleri olan ya da olmayan bipolar bozukluklarda görülen akut manik veya mikst epizodlarm- tedavisinde endikedir, Ziprasidonun manide profilaktik veya uzun dönemli kullanımının etkinliği kontrollü klinik çalışmalarla sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu sebeple hekim uzamış periyotların tedavisinde ziprasidonu tercih ediyorsa ilacın uzun dönemdeki risklerini ve faydalarını düzenli olarak tekrar değerlendirmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

4.2. Pozoloji ve uygulama şeldi Pozoloji/ uygulama sıklığı ve sfiresi:

Şizofreni ve bipolar maninin akut tedavisinde yetişkinler için tavsiye edilen doz yemeklerle birlikte günde ikİ defa 40 mg'dır (bkz, bölüm 5.2 Farmakokinetİk Özellikler). Günlük doz, bireysel klinik duruma göre maksimum günde iki defa 80 mg'a kadar artırılabilir. Gerekliyse tavsiye edilen maksimum günlük doza en erken tedavinin 3.gününde ulaşılabilir.
Şizofreni idame tedavisinde,ziprasidon en düşük etkin dozda kullanılmalıdır.
Bipolar bozuklukta görülen akut manik veya mikst epizodlarm tedavisinde tavsiye edilen başlangıç dozu yemeklerle birlikte günde iki defa 40 mg'dır, İkinci gün, günde iki kez olmak kaydı ile doz 60 veya 80 mg'a çıkarılmalı, takip eden günlerde etkinlik ve toleransa bağlı olarak günde iki defa 40-80 mg arasında kullanılır. Esnek dozlu klinik çalışmalarda ortalama günlük doz yaklaşık 120 mg'dır.
Bipolar mani için kullanımda başlangıç tedavisiyle alınan yanıtın idamesine veya yeni manik nöbetlerin önlenmesine yönelik ziprasidonun uzun dönemli (3 haftadan uzun dönem gibi) kullanımını destekleyen sistematik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
Yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 5.2 Farmakokinetik özellikler).Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu grupta ziprasidon dikkatle kullanılmalıdır. ¦ '

Pediyatrik popfllasyon:

18 yaşm abındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popûlasyon:

65 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda rutin olarak düşük bir başlangıç dozu gerekli değildir, ama klinik duruma göre karar verilmelidir.

Sigara içenlerde kullanım:

Sigara içen hastalarda herhangi bİr doz ayarlaması gerekmemektedir.

4J. Kontrendikasyonlar

Ziprasidon veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
QT aralığında uzama olduğu bilinen hastalarda, konjenitai uzun QT sendromu, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, dekompanse kalp yetmezliği, sınıf lA ve sınıf

III

antiaritmik ilaçlarla tedavi edilen aritmilerde kontrendikedİr.

4.4. özel kullamm uyarılan ve önlemleri

Ziprasidon tedavisinin önerİlmediği hastaları tanımlayabilmek içİn, hastanın aile öyküsünün de dahil olduğu öyküsü alınmalı, fizik muayenesinin ardından hastanın tıbbi değerlendirmesi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

QT aralığı uzaması ve Ani Ölüm Riski

Ziprasidon QT aralığında doza bağlı haflf-orta dereceli bir uzamaya neden olur (bkz. bötüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Dolayısıyla ziprasidon QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla beraber kullanılmamalıdır: sınıf lA ve sınıf

III

antiaritmikler, arsenik trioksit, halofantrin, levometadil asetat, mezoridazin, tiyoridazin, pimozid, sparfloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, dolasetron mesilat, raeflokin, sertindol, dofetilid, sotalol, kinidin, klorpromazin, droperidol, pentamidin, probukol, takrolimus veya sisaprid. (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Belirgin bradikardisi olan hastalarda vc konjcnital QT aralığı uzaması görülen durumlarda dikkat edilmesi önerilir. Hipokalemi ve hipomagnezcmi gibi elektrolit bozuklukları malign aritmi riskini artırır ve ziprasidon tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir. Stabil kardiyak rahatsızlığı olan hastalar tedavi edilecekse, tedaviye başlamadan önce bir EKG incelemesi düşünülmelidir.
Yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda; plasebo kullanan hastaların % 0.23'ünün, oral ziprasidon kullanan hastaların ise sadece % 0.06'sınm EKG ölçümlerinde, klinik olarak anlamlı sınırı geçen QTc aralığında uzama saptanmıştır.
Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 500 milisaniye'nin üzerinde QTc görülme sıklığı ziprasidon.ile tedavi edilen 3.266 hastada 3 (%0.1) ve plasebo ile tedavi edilen 538 hastada 1 (%0.2) bulunmuştur.
Sınıf lA ve

III

antiaritmikler dahİl QT aralığını 500 milisaniye'den daha fazla uzatan bazı ilaçların kullanılması ile seyrek de olsa torsade de pointes vc yaşamı tehdit eden aritmi oluşumu arasında bir ilişki bulunmuştur, (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Pazarlama sonrası toplanan verilerde, ziprasidon kullanan birden fazla risk faktörü olan hastalarda seyrek olarak torsade de pointes bildirilmiştir. Bunun ziprasidon ile nedensellik ilişkisi kanıtlanmamıştır.
Palpitasyon, baş dönmesi, senkop ve nöbet gibi kardiyak semptomlar gelişirse, malign kardiyak aritmi olasılığı düşünülmelidir ve EKG'yi de İçeren bir kardiyak değerlendirme yapılmalıdır. QTc aralığı 500 milisaniye'den büyük ise tedavinin durdurulması önerilir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Diğer antipsikotik ilaçlar ve plaseboyla olduğu gibi, önerilen dozlarda ziprasidon alan hastalarda açıklanamayan, ani ölümler rapor edilmiştir. Ziprasidon İçin pazarlama öncesi deneyim, diğer antipsikotik ilaçlar veya plaseboya kıyasla ziprasidon için aşırı düzeyde bir mortalite riski ortaya koymamıştır; fakat maruziyet derecesi, Özellikle aktif kontroller ve plasebo olarak kullanılan İlaçlar için sınırlıdır. Bununla birlikte, diğer antipsikotik ilaçlarla karşılaştırıldığında ziprasidonda QTc uzamasının daha fazla olması, şizofreniyi tedavi etmeye yönelik mevcut diğer ilaçlara kıyasla ani ölüm riskinin ziprasidon İçin daha yüksek olma olasılığını artırmaktadır. Bu olasılık, alternatif müstahzarlar arasında karar verme sırasında dikkate alınmalıdır.
VenOz tromboembolik olay
Antipsikotik ilaçlar seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir.

Çocuklar ve adolesaolar

Şizofreni tedavisinde ziprasidonun etkililik ve giivenliliği çocuklarda ve adolesanlarda değerlendirilmemiştir.

NöroleptikMalign Sendrora (NMS)

Nadir fakat potansiyel olarak fatal bir durum olan NMS, ziprasidon da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçların kullanımı sırasında bildirilmiştir. Hastada NMS düşündüren belirti ve semptomlar gelişirse veya ek klinik NMS belirtileri olmaksızın açıklanamayan ateş ortaya çıkarsa, NMS'un tedavisi tüm antipsikotik ilaçların derhal kesilmesini içermelidir.

Tardif diskinezi

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ziprasidon için de uzun süreli kullanımlarda tardif diskinezi ve diğer tardif ekstrapiramidal sendromlara yol açma potansiyeli vardır. Bipolar bozukluğu olan hastaların özellikle bu kategorideki semptomlara eğilimli olduğu bilinmektedir. Bu durum tedavi süresi uzadıkça ve yaş arttıkça daha sık görülür. Tardif diskinezi belirti ve semptomları görülür ise doz azaltılması veya ilacın bırakılması düşünülmelidir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Alipik antipsikotiklere başlayan, diabetes mellİtus tanısı konmuş hastalar, glukoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan ve diabetes mellitusa yönelik risk faktörleri (örn. obezite, diyabete ilişkin aile öyküsü) bulunan hastalar, tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen tüm hastalar polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük dahil, hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları geliştiren hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır.' Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; aneak, şüpheli ilacın kesilmesine rağmen, bazı hastalarda antidiyabetik tedavinin devam etmesi gerekmiştir.
DSkOnta
Ziprasidonİa yapılan pazarlarha öncesi araştırmalarda, hastaların yaklaşık %5'inde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir; bu vakaların yaklaşık altıda birinde tedavi kesilmiştir. Döküntü oluşumu ziprasidon dozuyla ilgilidir; öte yandan, bulgu, daha uzun maruziyet süresiyle de açıklanabilir. Döküntüsü olan birkaç hastada, beyaz kan hücrelerinde artış gibi ilişkili sistemik hastalığa ait belirti ve semptomlar bulunmuştur. Hastaların çoğu, ziprasidonun kesilmesinden sonra ve/veya antihİstaminik ya da steroidlerle ek tedaviyle birlikte hemen iyileşmiştir ve bu olayları yaşayan tüm hastaların tamamen iyileştiği rapor edilmiştir. Alternatif etiyolojinin tanımlanamadığı döküntünün görülmesinden sonra ziprasidon kesilmelidir,
Ortostatik hipotansiyon
Ziprasidon, muhtemelen aı -adrenerjik antagonist özelliklerine bağlı olarak; baş dönmesi, taşikardİ ve bazı hastalarda (özellikle başlangıç doz titrasyonu sırasında) senkopla ilişkilendirilen ortostatik hipotansiyonu indükleyelebilir. Senkop, ziprasidonla tedavi edilen hastaların %0.6'smda rapor edilmiştir,
Ziprasidon, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri hikayesi), serebrovasküJer hastalığı veya hastalan hipotansiyona yatkın hale getirecek rahatsızlıkları (dehidrasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) olan hastalarda özellikle dikkatli biçimde kullanılmalıdır.

Lökopeni, NStropeni ve Agranülositoz

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, antipsikotik ilaç kullanımına bağlı olarak geçici lökopeni/nötropeni ve agranülositoz (ölümcül vakalar da dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir.
Nötropeni veya lökopeni için olası risk faktörleri; önceden var olan düşük beyaz kan hücresi (akyuvar) sayısı ve ilaca bağlı nötropeni veya lökopeni hikayesidir. Bu tür hastalarm tam kan sayımları tedavinin ilk birkaç ayı boyunca sık sık izlenmeli ve herhangi bir başka nedensel faktör olmadan akyuvar sayısında düşüş meydana gelirse ziprasidon kullanımı bırakılmalıdır. Nötropeni hastaları ise ateş, diğer semptomlar veya enfeksiyon belirtileri açısından dikkatli izlenmelidir ve eğer bu belirtiler meydana gelmişse derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropcnili hastalar (mutlak nötrofll sayısı<1000/mm3 ) ziprasidon tedavisini bırakmalıdır ve akyuvar değerleri düzelene kadar lakip edilmelidir.

Nöbet (Konvflbiyon)

Nöbet hikayesi olan hastalarm tedavisinde dikkatli olunması önerilir.
Klinik araştırmalar sırasında, ziprasidon ile tedavi edilen hastalann %0.4'ünde nöbetler oluşmuştur. Bu vakaların çoğunda, nöbet oluşumuna katkıda bulunabilen, karışıklığa neden olan faktörler bulunmuştur. Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi ziprasidon, nöbet hikayesi ya da Alzheimer tipi demans gibi nöbet eşiğini potansiyel olarak azaltan rahatsızlıkları oİan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Nöbet eşiğini potansiyel olarak azaltan rahatsızlıklar, 65 yaş veya üzeri popülasyonda daha yaygın olabilir.

Disfaji

Özofageal dismotilite ve aspirasyon, antipsikotik ilaç kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi, özellikle ilerlemiş Alzheimer tipi demansı olan yaşlı hastalarda, morbidite ve mortalitenin yaygın bİr nedenidir. Ziprasidon ve diğer antipsikotik ilaçlar, aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır.
Hiperprolaktinemi
Dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi ziprasidon, insanlarda prolaktin düzeylerini yükseltir. Prolaktin düzeylerindeki artış, bu bileşikle hayvanlarda yapılan çalışmalarda da gözlenmiş ve farelerde meme bezi neoplazİsindeki artışla ilişkilendirilmiştir; sıçanlarda benzer etki gözlenmemiştir. Doku kültürü deneyleri, insan meme kanserinin yaklaşık üçte birinin,

in vitro

olarak prolaktine bağlı olduğunu göstermektedir; bu ilaçların reçetelendirilmesi önceden meme kanseri saptanmış bir hasta İçin düşünülüyorsa bu durum potansiyel önemi olan bir faktördür. Prolaktin seviyesinin (düzeyinin) yükselmesine neden olan ilaçlar, galaktore, amenore, jinekomasti ve empotans gİbİ rahatsızlıklara yol açabilirler. Öte yandan, serum prolaktin düzeylerindeki artışın klinik anlamlılığı çoğu hasta için bilinmemektedir. Bugüne kadar yürütülen klinik veya epidemiyolojik çalışmalar, insanlarda tümörgenez ile bu ilaç sınıfının kronik uygulaması arasında bir İlişki ortaya koymamıştır. Mevcut kanıtın şu anda kesin olamayacak kadar sınırlı olduğu düşünülmektedir. Uzun süre devam eden hiperprolaktinemi, hipogonadizm ile birlikte ilişkiliysc kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.

Priaptzm:

Ziprasidonun da dahil olduğu antipsikotik ilaçların kullanımı esnasında priapizm vakaları bildirilmiştir. Bu advers reaksiyon, diğer psikotrop ilaçlar ile olduğu gibi, doza bağlı olarak ortaya çıkmamış ve tedavinin süresi ile ilişkilendirilememiştir.

Kognitif ve motor bozukluk potansiyeli

Somnolans, ziprasidonla tedavi edilen hastalarda yaygın olarak rapor edilen bir istenmeyen etkidir. 4 ve 6 haftalık plasebo kontrollü araştırmalarda, somnolans, plasebo hastalarının %7'sine karşı ziprasidon alan hastaların %14'ünde rapor edilmiştir. Kısa süreli klinik araştırmalarda, somnolans, yetişkin hastalarm %0,3'ünde çalışmayı bırakmaya neden olmuştur. Ziprasidonun karar yetisi, düşünme veya motor becerilerini bozma potansiyeli olduğundan, ziprasidon tedavisinin kendilerini olumsuz yönde etkilemeyeceğinden makul düzeyde emin olana dek hastalar, motorlu araç (otomobil dahil) veya tehlikeli makine kullanma gibi zihinsel uyanıklık gerektiren aktiviteleri gerçekleştirme konusunda uyarılmalıdır.

Vücut sıcaklığını düzenleme

Pazarlama öncesi araştırmalarda ziprasidon ite rapor edilmemesine rağmen, vücudun merkezi vücut sıcaklığını düşürme yetisinin bozulması, antipsikotik ajanlarla ilişkilendirilmiştir. Zorlu egzersiz yapma, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan eşzamanlı ilaç alma veya dehidrasyona maruz kalma gibi merkezi vücut sıcaklığmda artışa katkıda bulunabilecek rahatsızlıklar yaşayacak hastalar için ziprasidon reçete edilirken uygun düzeyde dikkat önerilmektedir.
İntihar
İntihar girişimi olasılığı, psikotik hastalık veya bipolar bozukluğun doğasında mevcuttur; yüksek risk taşıyan hastalarda ilaç tedavisi yakından takip edilmelidir. Doz aşımı riskini azaltmak için hastanın tedavisini en İyi şekilde sürdürebildiği, en düşük ziprasidon miktarını içeren kapsül formu reçetelendirilmelidir.

SSS İlaçlan/Alkol

Ziprasidonun primer SSS etkileri göz önüne alındığında, dopaminerjik ve serotonerjik sistemler üzerinde etkisi olan ilaçlar da dahil olmak üzere başka santral etkili ilaçlar ya da alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu grupta ziprasidon dikkatle kullanılmalıdır (bkz, bölüm

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli, 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Demanslı popülasyonda serebrovasküler olay için yttksek risk

Bazı atipik antipsikotik İlaçları kullanan yaşlı demanslı hasta popülasyonu üzerinde yapılan randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda serebrovasküler yan etkilerin yaklaşık üç kat arttığı görülmüştür. Bu yüksek risk için mekanizma bilinmemektedir. Risk artması, diğer antipsikotikler veya diğer hasta popülasyonlan için gözardı edilemez, Ziprasidon felç için risk faktörü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda yüksek mortalite

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarm, bazı antipsikotik ilaçlarla tedavi edildiklerinde plascboya kıyasla ölüm riskinde artış olduğu gösterilmiştir. Ziprasidon, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.
Riskin büyüklüğünü kesin olarak tahmin edebilmek için yeterli veri yoktur ve artmış riskin nedeni bilinmemektedir.

Laboratuvar Testleri:

Ziprasidon tedavisi düşünülen hastalarda, belirgin elektrolit dengesizliği riski varsa başlangıç serum potasyum ve magnezyum değerleri ölçülmelidir.
Tedaviye başlamadan önce düşük serum potasyum ve magnezyum yerine konmalıdır. Ziprasidon tedavisi sırasında diüretik kullanımma başlayan hastalarda periyodik olarak serum potasyum ve magnezyum ölçümlerine ihtiyaç vardır.
Sürekli QTc ölçümleri >500 milisaniye olan hastalarda ziprasidon bırakılmalıdır.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği yada glukoz- galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi Uriinler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri;

Ziprasidon ve QT aralığını uzatan diğer ilaçlar arasında farmakokinetik Ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.,Ziprasidon ve bu ilaçların aditif etkileri göz ardı edilemez. Dolayısıyla ziprasidon: sınıf lA ve sınıf 111 antiaritmikler, arsenik trioksit, halofantrin, levometadil asetat, mezoridazin, tiyoridazin, pimozid, sparfloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin,- dolasetron mesilat, meflokin, klorpromazin, takrolimus, sertindol, dofetilid; sotalol, kinidin, droperidol, pentamidin, probukol veya sisaprid gibi QT aralığını uzatan ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 4,4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Ziprasidonun diğer tıbbi ürünlerle etkileşimi üzerine çalışmalar yetişkinler için yapılmıştır. Santral Sinir Sistemi (SSS) ilaçları / Alkol
Ziprasidonun primer etkileri göz önüne alındığında diğer santral etkili ajanlar ve alkol ile beraber kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Ziprasidonun diğer ilaçlar üzerine etkisi

Dekstrometorfan:
Dekstrometorfan ile yapılan bir

in vivoİn vilro

veriler ziprasidonun CYP2D6 ve CYP3A4'ün orta dereceli bir inhibitörü olabileceğini göstermiştir, fakat ziprasidonun bu sitokrom P450 izoformları ile metabolize edilen ilaçların farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilemesi beklenmez.
İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak, ziprasidonun CYP1A2, CYP2C9 ve CYP2C19 üzerinde inhibitör etkisi gösterilmemiştir. CYP2D6 ve CYP3A4'ün

in vitroin vivoin vitro

çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu olarak, sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada da ziprasidonun dekstrometorfan m CYP2D6 bağımlı metabolizmasını ana metaboliti olan dekstrorfana değiştirmediği görülmüştür. Üriner dekstrometorfan/ dekstrorfan oranında istatistiksel olarak belirgin değişiklik yoktur.
Oral kontraseptİfler:

İn

v/vo çalışmalarda ziprasidonun uygulaması östrojen (CYP3A4 substratı olan etinil östradiol) veya progesteron bileşenlerinin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır. 20
mg BID dozunda ziprasidonla eşzamanlı olarak uygulanan oral kontraseptifler, etinil östradiol (0.03 mg) ve Icvonorgestrelin (0.15 mg) farmakokinetiğini etkilememiştir.
Lityum;
Ziprasidonun beraber uygulanmasmın lityum fannakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır.
7 gün boyunca, günde 2 kez 40 mg ziprasidon ile birlikte kullanılan günde 2 kez 450 mg lityum, lityumun kararlı durumunu ve böbrek klerensini etkilememiştir.
Ziprasidon ve lityum kardiyak iletimde değişimler yapabildiklerinden, birlikte uygulanmaları, aritmiler dahil farmakodinamik etkileşimler bakımından bir risk oluşturabilir,
Duygudurum stabilize edici ilaçlar olan karbamazepin ve valproat ile birlikte uygulama üzerine sınırlı veriler vardır.
Hipotansiyonu tetikleme olasılığı nedeniyle ziprasidon belirli anlihipertansif ajanların etkisini arttırabilir. Ziprasidon levodopa ve dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir
Proteine bağlanma:
Ziprasidon geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Ziprasidonun

in vitro

plazma proteinlerine bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar olan varfarin.ve propranolol tarafından değiştirilmemiş, ziprasidon da bu ilaçların insan plazmasında bağlanmalarını değiştirmemiştir. Dolayısıyla yer değiştirmeye bağlı olarak ziprasidon ile ilaç etkileşimi potansiyeli bulunmamaktadır.

Diğer ilaçIanD ziprasidonetkisi

CYP3A4 inhibitftrü ketokonazol (400 mg/gün), ziprasidonun serum konsantrasyonlarını <yo40 artımııştır. Beklenen ziprasidon Tmaks değerinde, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksidin serum konsantrasyonları, , sırasıyla %55 ve %8 artmıştır. Herhangi bir QTc uzaması gözlenmemiştir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasına bağlı olarak meydana gelen farmakokinetik değişikliklerin klinik olarak önemli olması beklenmez, dolayısıyla doz ayarlaması gerekli değildir.
CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (400 mg/gün) ile 5 gün süren tedavi, ziprasidonun eğri altı alan (EAA) ve Cmaks değerlerini yaklaşık %35-40 artırmıştır. Diğer CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkileri olabilir.
21 gün boyunca günde ikİ kez 200 mg karbamazepin (CYP3A4 indükleyicisi) tedavisi EAA yaklaşık %35'lik bir düşüşe yol açmıştır. Karbamazepinin daha yüksek dozlarıyla bu etki artabilir.
Valproat ile birlikte kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Antiasit:
Tok kamına uygulanan alüminyum ve magnezyum içeren antasidlerin çoklu dozlarının ziprasidon farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.
Nonspesifik bir CYP enzim inhibitörü olan simetidin, ziprasidonun farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemez.
Serotonerjik tıbbi ürünler:
İzole vakalarda, ziprasidon ile SSRTİar gibi diğer serolonerjik tıbbi ürünlerin kombine terapötik kullanımı ile ilgili geçici serotonin sendromu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4,8 İstenmeyen etkiler). Serotonin sendromunun belirtileri konfüzyon, ajitasyon, ateş, terleme, ataksi, hiperrefleksi, miyoklonus ve diyareyi içerir.

Yemeklerle etkileşim

Tok karnma alınan 20 mg dozun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60'tır. Ziprasidon absorpsiyonu, gıdaların varlığında iki katına kadar artar.
Özel popûlasyonlara ilişkİD ek bilgiler
Özel popûlasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popUlasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur, dolayısıyla ziprasidon alan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara uygun bir kontrascptif yöntem uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dOnemi

Gebe kadınlar üzerinde çalışma yapılmamıştır. Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben ekstrapiramidal semptomlar ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Yenİ doğanda bildirilen semptomlar arasında ajitasyon, hipertonİ, hİpotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozuklukları bulunmaktadır. Gebelikte ziprasidon yalnızca, anne için beklenen muhtemel yararın fetus için muhtemel riskten fazla olması halinde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ziprasidonun anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ziprasidon kullanıyorlarsa hastalara emzirmemeleri önerilmelidir. Eğer tedavi gerekliyse emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Üreme üzerine toksisite çalışmaları maternal toksisite ve/veya sedasyona yol açan dozlarda üreme üzerine istenmeyen etkiler göstermiştir. Terotojcnİteye dair bir kanıt bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Ziprasidon somnolansa neden olabilir ve araç ve makine kııllanına kabiliyetini etkileyebilir. Araç veya makine kullanacak kişilerde dikkatli olunmalıdır.

4.8.

tsteDmeyen etkiler
ZELDOX kapsül, klinik araştırmalar (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler) sırasmda yaklaşık 6500 hastaya uygulanmıştır. Şizofreni klinik çalışmalarmda en sık gözlenen yan etkiler sedasyon ve akatizi olmuştur. Bipolar bozukluk klinik çalışmalarında en sık gözlenen yan etkiler sedasyon, akatizi, ekstrapramidal bozukluklar ve baş dönmesi olmuştur.
Aşağıda kombine kısa dönem (4-6 hafta) sabit dozlu şizofreni çalışmaları ve kısa dönem (3 hafta), esnek dozlu bipolar mani çalışmaları sırasında plaseboya oranla daha yüksek insidansta gözlenen, ziprasidon ile ilişkisi olası yan etkiler yer almaktadır.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>l/l 0.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). - -
Aşağıda listelenmiş olan yan etkiler altta yatan hastalıklar ve/veya birlikte kullanılan ilaçlar ile ilgili de olabilir.

Tfim vOcut

Yaygın : Karın ağnsı, grip benzeri sendrom, ateş, kazayla düşme, yüzde ödem,
titreme, fotosensitivite reaksiyonu, yan ağnsı^ hipotermi, araç ve makine kullanırken kaza yapma

Enfeksiyonlar ve enfestasyoDİar

Seyrek : Rİnit

Kan ve lenf sistemi bozukiukiarı

Yaygm olmayan : Anemi, ekimoz, lökositoz, lökopeni, eozinofıli, lenfadenopati
Seyrek : Lenfopeni, trombositopeni, hipokromik anemi, lenfositoz,
monositoz, bazoflIİ, lenfodem, poMsitemi, trombositemi

Endokrin bozukluklar

Seyrek : Hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygm olmayan : İştah artması, susama hissi, transam i nazlarda artış, periferik ödem,
hİperglisemi, kreatin fosfokinazda artış, alkalin fosfatazda artış, hİperkolesterolemi, debidrasyon, laktat dehidrogenazda artış, albüminüri, hipokalemi
Seyrek : BUN artışı, kreatinin artışı, hiperlipidemi, hipokolesterolemi,
hiperkalemi, hipokloremi, hipoglisemi, biponatremi, hipoproteinemi, glukoz toleransında artış, gut, hiperkloremi, hiperürisemi, hipokalemi, hipoglisemik reaksiyon, hipomagnezemi, ketoz, respiratuvar alkaloz
Huzursuzluk


Ajitasyon, kaygı/endişe, boğazda daralma hissi, kabus görme Panik atak, depresif semptomlar, bradifreni, tekdüze duygulanım, anorgazmi

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın
: Distoni, huzursuzluk, hipertoni, diskinezi, hostilite, tik, parestezi, konfÜzyon,vertigo, akatizi , ekstrapiramidal bozukluk, parkinsonizm, tremor {kas gerginliği, bradikinezi ve hipokinezi dahil), hiperkinezi, anormal yürüme şekli, okülojirik kriz, ataksi,hipoestezi, unutkanlık, dalgınlık hali, hipotoni, akinezi, konuşma bozukluğu (dizartri), geri çekilme sendromu, bukkoglossal sendrom, koreoatetoz, diplopi, koordinasyon bozukluğu, nöropati, baş dönmesi, sedasyon, somnolans, baş ağrısı
; Jeneralize tonik klonik nöbetler, tardif diskinezi, siyalore, davranış bozuklukları, aşın uyku, letarji, paraliz

: Tortikolis, parezi, akinezi, huzursuz bacak sendromu, miyoklonus, rvistagmus, perioral parestezi, opistotonus, reflekslerde artma, trismus

: Bulanık görme
: Fotofobİ, konjonktivİt, göz kuruluğu, blefarit, katarakt : Ambliyopi, görme bozukluğu, gözde kaşınma ve kanama, görme alanı bozukluğu, keratit, keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan : Vertİgo, kulak çınlaması
Seyrek ; Kulak ağrısı

Kardiyak bozukluklar

Taşikardi, hipertansiyon, postural hipotansiyon Palpitasyon, bradİkardi, anjina pektoris, atrial fıbrilasyon ,

Birinci derece AV blok, dal bloğu, flebit, pulmoner embolüs, kardiyomegali, serebral enfarktüs, serebrovasküler olay, derin tromboflebit, miyokardit ve tromboflebit

Sindirim sistemi bozuklukları

Anoreksi, kusma

Rektal kanama, disfaji, dilde ödem Dişeti kanaması, sarılık, fekal impaksİyon, gama glutamil
transpeptidazda artış, hematemez, kolestatik sarılık, hepatit,
hepatomegali, ağızda lökoplaki, karaciğerde yağ birikmesi, melena

Vaskfiier bozukluklar

Yaygm olmayan : Hipertansif kriz, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon
Seyrek : SistoJik hipertansiyon, diastolik hipertansiyon, değişken kan basıncı

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal bozukluklar

Yaygın : Dispne, boğaz ağrısı
Yaygın olmayan ; Pnömoni, epistaksis
Seyrek ; Hıçkırık, hemoptizi, laringismus

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Bulantı, kusma, kabızlık, dispepsi, ağız kuruluğu, salivasyonda artış
Yaygın olmayan : Diyare . disfaji, gastrit, gastrointestinal rahatsızlık, dilde şişme, dilde
kalınlaşma, gaz Seyrek : Gastro-özofajal reflü, sulu dışkı

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Yaygm olmayan Ürtiker, döküntü, makülopapüler döküntü,akne, alopesi,,
ekzema,eksfolyatir dermatit, kontakt dermatit, veziküllobüllöz döküntü, fungal dermatit
Seyrek : Psöriasis, alerjik dermatit, yüzde terleme, eritem, papüler döküntü,
ciltte yanma hissi

Kas-iskelet bozukluklan, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Yaygın : Kas rijiditesi, kas ağrısı
Yaygm olmayan : Kas- iskelet rahatsızlıkları, kas krampları, kol ve bacaklarda ağrı,
eklemlerde sertlik, tenosinovit Seyrek ; Trismus, miyopati

Böbrek ve idrar bozukluklan

Seyrek : Üriner İnkontinans, dizüri

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan : İmpotans, anormal ejakülasyon, amenore, hematüri, menoraji, kadın
laktasyonu, poliüri, üriner retansİyon, metroraji, erkekte cinsel disfonksiyon, anorgazmi, glikozüri Seyrek : Ereksiyon bozuklukları, ereksiyonda artma, galaktore,
jinekomastijVajinal kanama, noktüri, oligüri, kadında cinsel
disfonksiyon, uterin kanama

Genel-bozukluklar ve uygulama bölgesine iüykiıı bozukluklar

Yaygm ; Asteni, yorgunluk
Yaygm olmayan : Göğüste rahatsızlık, yürüyüş bozukluğu, ağrı, susama hissi
Seyrek : Pİreksi, sıcak basması

Laboratuvar bulgulan

Yaygın olmayan ; Karaciğer enzimlerinde artış
Seyrek :Elektrokardiyogramda düzeltilmiş QT aralığında uzama, anormal
karaciğer fonksiyon testleri, kanda laktat dehidrogenazda artma, eozinofıl sayısında artma
Kısa ve uzun dönemde ziprasidon ile şizofreni ve bipolar bozuklukta yapılan klinik araştırmalarda, tonik klonik nöbet ve hipotansiyon insidansı yaygın değildir ve ziprasidon ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında meydana gelmiştir.
Ziprasidon QT aralığında doza bağımlı hafif-orta dcrcccli bir uzama meydana getirir. Ziprasidon ile tedavi edilen hastaların %I2.3'iiniin (976/7941), piascbo alan hastaların ise % 7.5'Linun (73/975) EKG'lerinde 30 - 60 milisaniyeük bir artış gözlenmiştir. 60 milisaniyeden daha fazla bir uzama ziprasidon ve plasebo ile tedavi edilen hastalarm sırasıyla %1.6 (128/7941) ve %1.2'sinde (12/975) gözlenmiştir. QTc aralığının 500 milisaniyeden daha fazla olmasının insidansı ziprasidon ite tedavi edilen toplam 3266 hastada 3 (% 0.1), plasebo ile tedavi edilen toplam 538 hastada 1 (% 0,2)'dir. Bipolar mani alanında yapılan klinik çalışmalarda da benzer bulgular gözlenmiştir.
Metabolik Etkiler - Bipolar bozukluğu olan yetişkin hastalarda, ziprasidon ile yapılan 6 aylık, plasebo kontrollü, ek idame çalışması sırasında, çift kör dönemde klinik açıdan anlamlı kilo aliminin (vücut ağırlığının >%7'si) insidansı, hem ziprasidon hem de plasebo tedavi gruplarında %5.6'dır. Bu çalışmada, açlık glukozu için 24. haftada başlangıca göre ortalama değişiklik, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda (N=65) +0.3 ± 22,9 mg/dl, plasebo ile tedavi edilen hastalarda (N=37) ise +2.6

±±±

9.5; N=65'e karşı N=37) ve trigliseridlerin (+5.2 + öi.Omg/dl'ye karşı -0.8 ± 82.8; N=64'e karşı N=37) açlık düzeylerinde başlangıca göre ortalama değişiklikler, ziprasidon ve plasebo hastalarında benzerdir.
Şizofreni klinik araştırmalarında uzun dönemli idame tedavisinde ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda prolaktin seviyeleri bazen yükselmiştir, fakat çoğu hastada tedavi kesilmeksizin normal değerlere dönmüştür. Ayrıca potansiyel klinik belirtiler (öm; jinekomasti, göğüslerde büyüme) nadiren olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilen yan etkiler aşağıdadır:

Bağışıkhk sistemi bozukluklan

Anafilaktik reaksiyonlar

Psikiyatrik bozulduklar

Uykusuzluk, manİ/hİpomani

Sinir sistemi bozuklukları

Distoni, yüzde sarkma, nöreleptik malignant sendrom, serotonin sendromu (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), tardif diskinezi

Kardiyak bozukluklar

Taşikardi, torsade de pointes (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri)

VaskOler bozukluklar

Senkop, postural hipotansiyon

Gastrointestinal bozukluklar

Disfaji, dilde şişme

Deri ve derialtı dokusu bozukluklan

Aşırı duyarlılık, anjiyoödem, ciltte döküntü

Böbrek ve idrar bozuklukları

Enlirezis, üriner inkontinans

Üreme sistemi ve meme bozukluldarı

Galaktore, priapizm

Pediyatrik ve adolcsan popülasyon:

Bir plasebo kontrollü bipolar bozukluk çalışmasında ( 10-17 yaşlar), en sık görülen istenmeyen etkiler { sıklığı >%10 olarak bildirilmiştir) sedasyon, somnolans, baş ağrısı, yorgunluk, bulantı ve baş dönmesidir. Bir plasebo kontrollü şizofreni çalışmasında (13 - 17 yaşlar) en sık görülen istenmeyen etkiler (sıklığı >%10 olarak bildirilmiştir) somnolans ve ekstrapiramidal bozukluktur. Bu kişilerde istenmeyen etkilerin sıklık, çeşit ve ciddiyeti genellikle ziprasidon ile tedavi gören bipolar bozukluk veya şizofreni hastası yetişkinler ile benzer olmuştur.
Pediyatrik hastalarda bipolar ve şizofreni klinik çalışmalarında ziprasidon, yetişkin polülasyonu ile benzer şekilde, hafiften ortaya doza bağlı QT aralığı uzaması ile iiişkilendirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ziprasidon ile doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Doğrulanan en yüksek tüketim 12.800 mg'dır. Bu olguda, ekstrapiramidal semptomlar ve 446 milisaniye'lik QTc aralığı (kardiyak sekel olmaksızın) bildirilmiştir. Genel olarak doz aşımı olgularında en sık bildirilen semptomlar ekstrapiramidal semptomlar, somnolans, tremor ve anksiyetcdir.
Ziprasidon için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Akut doz aşımı olgularında havayolu açılmalı ve sürdürülmeli, yeterli ventilasyon ve oksijenlenme sağlanmalıdır. Gastrik lavaj (entübasyondan sonra, eğer hastanın bİlİnci yerinde değilse) ve bir laksatif ile birlikte aktif karbon uygulaması düşünülmelidir. Doz aşımını takiben obtundasyon, nöbet veya baş ve boyunda meydana gelen distonik reaksiyon olasılığı kusmanın tetiklediği aspirasyon riskini yaratabilir. Kardiyovasküler monitorizasyon derhal başlamalıdır ve olası aritmiyi teşhis etmek için sürekli elektrokardiyografık monitorizasyonu da içermelidir. Ziprasidonun proteine bağlanma oranının yüksek olması göz önüne alındığında, doz aşımı tedavisinde hemodiyalizin faydalı olması muhtemel değildir. Hasta iyileşinceye kadar yakın tıbbi izlem ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotİk ATC kodu: N05A E04

Etki mekanizması:

Ziprasidonun; dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine karşı yüksek, ve serotonin tip 2A (5-HT2a) reseptörlerine karşı ise daha yüksek bir afmitesi vardır. Tek bir doz 40 mg uygulamasını takiben 12 saat sonra reseptör blokajı, pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak ölçüldüğünde serotonin tip 2A reseptörleri için %80'den fazla ve D2 reseptörleri İçin ise %50'den fazla olmuştur Ziprasidon ayrıca serotonin 5-HT2C, 5-HTlD ve 5-HTlA reseptörleri ile de etkileşir ki bu reseptörlere afınitcsi D2 reseptörlerine olan aflnitesine eşit veya daha fazladır. Ziprasidonun nöronal serotonin ve noradrenalin taşıyıcıları için orta dereceli bir afinitesi vardır. Ziprasidon histamin H{l)ve alfal (al) reseptörlerine orta dereceli bir afinite gösterir, Ziprasidonun muskarinik M(l) reseptörleri için atmitesi ihmal edilebilir derecededir.
Ziprasidonun hem serotonin tip 2A (5-HT2A) hem de dopamin tip 2 (D2) reseptörler için antagonist olduğu gösterilmiştir, Antipsikotik etkinin kısmen bu antagonist aktivitelerin kombinasyonu yolu ile olduğu ileri sürülmektedir, Ziprasidon ayrıca 5-HT2C ve 5-HTID reseptörleri için güçlü bir antagonist, 5-HTlA reseptörleri için güçlü bir agonisttir ve norepinefrin ve serotoninin nöronal geri ahnımını inhibe eder.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni

52 haftalık bir çalışmada ziprasidon, başlangıç tedavisine yanıt gösteren hastalarda devam tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkili olmuştur; ziprasidon grupları arasında doz yanıt ilişkisi açısından- belirgin bir kanıt butunmamajctadır. Hem pozitif hem de negatif semptomları olan hastaları içeren bu çalışmada, ziprasidonun hem pozitif hem de negatif semptomlar üzerinde etkinliği gösterilmiştir.
Kısa dönemli çalışmalarda (4-6 hafta) yan etkİ olarak bildirilen vücut ağırlığında artış insidansı düşüktür ve ziprasidon ile tedavi edilen hastalar ile plasebo ile tedavi edilen hastalarda aynıdır (her ikisinde de %0.4). Bir senelik plasebo kontrollü bir çalışmada plasebo kullanan hasta grubunda ortalama 3 kg kilo kaybı gözlenirken, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda ortalama 1-3 kg'lık kilo kaybı gözlenmiştir.
Çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada, vücut ağırlığı, insülin, total kolesterol ve trigliserid gibi metabolik parametrelerin açlık değerleri ve insülin direnci indeksi ölçülmüştür. Ziprasidon alan hastalarda bu metabolik parametrelerden hiçbirinde başlangıç değerlerine kıyasla belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir.

Bipolar Mani

Manili yetişkinlerde ziprasidonun etkinliği, ziprasidonun plasebo ile karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, 3 haftalık 2 çalışmayla ve ziprasidonun haloperidol ve plasebo ile karşılaştırıldığı çift kör, 12 haftalık bir çalışmayla belirlenmiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan, akut manik veya karma epizodlu bipolar 1 bozuklukla ilgili DSM-IV kriterlerini karşılayan yaklaşık 850 hastayı içermiştir. Çalışmalarda başlangıçta psikotik özelliklerin varlığı %49.7, %34,7 veya %34.9 olmuştur. Etkililik, Mani Derecelendirme Ölçeği (MRS) kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda. Klinik Global İzlenim-Şiddet (CGl-S) ölçeği, eş-birincil veya ana İkincil etkililik değişkenidir. Ziprasidon tedavisi (günde iki kez 40-80 mg, ortalama günlük doz 120 mg) son vizitte (3 hafta) hem MRS hem de CGl-S skorlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha büyük iyileşmeyle sonuçlanmıştır. 12 haftalık çalışmada, haloperidol tedavisi (ortalama günlük doz 16 mg), ziprasidona (ortalama günlük doz 121 mg) göre MRS skorlarmda anlamlı oranda fazla düşüşler sağlamıştır. Ziprasidon, tedaviye yanıtı 3. haftadan 12, haftaya kadar devam ettiren hastaların oranı bakımından, haloperidol ile benzer etkililik göstermiştir.
Ziprasidonun manik/depresif semptomların tekrarlamasını önlemedeki etkinliğini araştıracak uzun süreli klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geniş çaplı pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasının sonuçlan

18.239 şizofreni iıastasında, ziprasidonun QT aralığı üzerindeki etkisinin intihar dışı mortalite riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını belirlemek amacıyla, I yıla kadar gözlemsel takip yapılan, onay sonrası bir randomize çalışma yürütülmüştür. Natüralistik klinik uygulama ortamında yürütülen bu çalışma, genel intihar dışı mortalite oranında ziprasidon ile olanzapin tedavileri arasında herhangi bir fark olmadığını göstermiştir.

5.2,Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:
Oral uygulamayı takiben ziprasidonun terminal yarılanma ömrü 6.6 saattir. Kararlı durum konsantrasyonuna 1-3 günde erişilir. Ziprasidonun oral alman çoklu dozlarının, yiyeceklerle birlikte uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonları tipik olarak doz altmından 6-8 saat sonra meydana gelir. Tok kamına uygulanan 20 mg dozun mutlak biyoyararlanımı %60'dır. Farmakokinetik çalışmalar ziprasidon biyoyararlaniminin yiyecek varlığında VolOO'e kadar arttığını göstermiştir. Dolayısıyla ziprasidonun yemeklerle birlikte alınması tavsiye edilir. Aç kamına alındığında ziprasidonun emilimi %50 azahr. Yemeklerle birlikte alındığında ziprasidonun emilimi iki katına kadar artar.
Dağılım:
Dağılım hacmi yaklaşık 1.5 L/ kg'dır, Ziprasidon %99'dan fazla oranda proteinlere bağlanır. Esas olarak albümin ve aı-asit glikoproteine bağlanan ziprasidonun

in vitro

plazma proteine bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı iki ilaç olan varfarin veya propranolol tarafından değiştirilmemiştir; ziprasidon da İnsan plazmasında bu iki ilacın bağlanmasını değiştirmemiştir. Dolayısıyla, yer değiştirme nedeniyle ziprasidonla ilaç etkileşimi potansiyeli minimum düzeydedir.
Biyotransformasyon:
Ziprasidon primer olarak, ileri sürülen 3 yol ile temizlenir ve sirküle eden dört majör metabolit oluşturur: benzisotiyazol piperazin (BITP) sülfoksit, BİTP sulfon, ziprasidon sUlfoksit ve S-metil-dihidrozİprasidon. Değişmemiş ziprasidon serumdaki total İlaç İle ilgili maddelerin yaklaşık % 44'ünü temsil eder.
Ziprasidon primer olarak iki metabolik yol ile metabolİze olur. S-metildihidroziprasidon üretmek için redüksiyonu ve metilasyon metabolizmanın üçte ikisini oluştumr. Kalan üçte biri ise oksidatif metabolizmadır. İnsan karaciğer subselüler kısımdan yapılan

in vitroIn vitro

çalışmalar CYP3A4'ün, ziprasidonun oksidatif metabolizmasını katalize eden ana sitokrom P450 olduğunu göstermiştir.
Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksit,

in vitro

olarak test edildiğinde QTc uzaması oluşturabilecek özellikleri paylaşırlar. S-metil-dihidroziprasidon tahminen safra atılımı ile başlıca feçes yoluyla ve bir miktar da CYP3A4 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur, Ziprasidon sülfoksit renal atılım ile ve CYP3A4 ile katalizlenen sekonder metabolizma ile elimine edilir.
Bir faz 1 çalışmada, CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg/gün) serum ziprasidon konsantrasyonunu <%40 artırmıştır. Beklenen ziprasidon Tmaks'ında serum S-metil-dihidroziprasidon konsantrasyonu ketokonazol tedavisi sırasında %55 artmıştır. Herhangi bir QTc uzaması gözlenmemiştir.
Eliminasyon:
Ziprasidon terapötik doz aralığı olan günde 2 defa 40 mg - 80 mg tok karnına uygulamada lineer farmakokinetik sergiler.
Ziprasidon oral uygulamayı takiben büyük oranda mctabolize edilir, sadece az bir bölümü idrarla (< %1) ve feçes (<%4) ile değişmeden atılır,
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum;
Veri yoktur.

-Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Renal atılımın toplam klerense katkısının çok az olması nedeni ile, ziprasidon farklı derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalara uygulandığmda, ziprasidon düzeylerinde artış gözlenmemiştir. Günde 2 defa 20 mg olarak 7 gün uygulamayı takiben, hafif (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), orta (kreatinin klerensi 10-29 ml/dak) ve ciddi (diyaliz gerektiren) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaca maruz kalma sağlıklı kişilerin (kreatinin klerensi >70 ml/dak)

Vo]46,

%87 ve % 75'i kadardır. Bu hastalarda metabolitlerin serum konsantrasyonlarının artıp artmadığı bilinmemektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Sirozdan kaynaklanan hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğunda (Ch'ild Pugh A veya B), oral uygulamayı takiben serum konsantrasyonları % 30 daha fazla ve terminal yarılanma ömrü normal hastalardakinden yaklaşık 2 saat daha uzun olmuştur. Metabolitlerin serum konsantrasyonu üzerine karaciğer bozukluğunun etkisi bilinmemektedir.
Pediyatrik popülasyon:
10 ila 17 yaşlarında pediyatrik hastalarda ziprasidonun farmakokinetiği vücut ağırlıklarındaki faklılıklara göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, yetişkinlerdekine benzerdir.
Sigara içenlerde:
Farmakokinetik taramada, sigara İçenler ve içmeyenler arasında anlamlı bir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.
Yaş ve cinsiyet:
32 hastanın katıldığı çoklu dozlu (8 günlük tedavi) bir çalışmada kadın ile erkek ya da yaşlı (>65 yaş) ile gençler (18-45 yaş) arasmda ziprasidonun farmakokinetiğinde fark görülmemiştir. Kontrollü çalışmalarda hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik değerlendirmelerinde yaş veya cinsiyete bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle yaş veya cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.
İrk:
Irk etkilerini araştırmak üzere Ö7.el bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon İkrmakokinelik değerlendirmesinde ziprasidonun llırmakokinetiğinde ırksal özelliklere bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle ırksal özelliklere bağlı doz ayarlaması gerekmez.
Farmakokinetik etkileşim çalışmaları:
Kontrollü klinik araştırmalara kaydedilen şizol'renik hastaların popülasyon f'armakokinetiğine ilişkin analiz benztropin, propranolol veya lorazepam ile klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

5.3. Klinik önccsi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.
Oral uygulanan ziprasidon için klinik öncesi emniyet verileri, konvansiyonel çalışmalar olan emniyet farmakolojisi, genotoksisitc ve karsinojenik potan.siyel çalışmalarma dayanan klinik öncesi emniyet verileri, insanlar üzerine özel bir zarar göstermemektedir. Tavsiye edilen maksimum insan dozunun 12 katı olan, 40 mg/kg/gün dozda köpeklerde yapılan 6 aylık çalışmada karaciğer enzim aktivitesinde artış ve intrahepatik kolestaz gözlenirken, bu bulgular 20 mg/kg/gün dozda (maksimum insan dozunun 6 katı) yapılan 1 senelik çalışmada gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında ziprasidonun teratojenitesine dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. I'ertilite ve doğan yavruların ağırlığında azalma gibi istenmeyen etkiler kİlo alımmda azaİma gibi matcrnal toksisiteye yol açan dozlarda gözlenmiştir. Terapötik doz verilen insanlardaki maksimum konsantrasyonlara benzer olduğu düşünülen maternal plazma konsantrasyonlarında, artmış perinatal mortalite ve yavrunun fonksiyonel gelişmesinde gecikmc görülmüştür.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monobidrat Prcjelatinize mısır nişastası Magnezyum stearal Titanyum dioksit (El 71)
Sodyum dodesilsülfat Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin alımdaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister ambalaj ile ambalajlanmıştır.
Blister folyosu; Cold form alüminyum folyo, PA/Al/PVC. 25/45/6Ü mikron.
Sırl folyosu: 20 mikron sert, ürünle direki temas eden tarafı PVC" (ısı ile yapışan lak) ile kaplı alüminyum folyo.
Her ambalaj 56 adet kapsül içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği"' ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSA I SAHİBİ

Pfizer İlaçlan Ltd. Şti.
34347 Orlaköy-İSTANBUL Tel: ü 212 310 70 00 Faks: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMAItASI

204/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13,10,2004 Ruhsat yenileme tarihi: 25,04,2011

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ