Truxima 100 Mg/10 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRUXIMA 100 mg/10 mL iv infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgGl sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerik fare/insanmonoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücre süspansiyonkültüründe üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekildeafinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılan bir biyobenzer ilaçtır.

Yardımcı maddeler:

• Tri-sodyum sitrat dihidrat: 7,36 mg/mL

• Sodyum klorür: 9 mg/ mL

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti berrak, renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TRUXIMA yetişkinlerde aşağıdaki endikasyonlar için endikedir:

Hodgkin-dışı lenfoma (NHL)

TRUXIMA'nın, daha önce tedavi edilmemiş evre III-IVfoliküler lenfoması olan yetişkin hastaların tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir. TRUXIMA idametedavisi, indüksiyon tedavisine yanıt veren yetişkin foliküler lenfoma hastalarının tedavisindeendikedir.

TRUXIMA monoterapisi, kemoresistan veya kemoterapiden sonra ikinci ya da daha sonraki relapslarında olan evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

TRUXIMA'nın, CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli hodgkin-dışı lenfoması olan yetişkin

1

hastaların tedavisinde CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapisi ile birlikte kullanılması endikedir. TRUXIMA'nın yaş aralığı >6 ay ila <18 yaşolan pediyatrik hastalarda, daha önceden tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif diffüz büyükB hücreli lenfoma (DLBCL), burkitt lenfoma (BL)/burkitt lösemi (olgun B-hücreli akut lösemi)(BAL) veya burkitt-benzeri lenfoma (BLL) tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılmasıendikedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

TRUXIMA, daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter (nükseden/dirençli) KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. TRUXIMA dahilmonoklonal antikorlar ile daha önce tedavi edilmiş ya da daha önceki kemoterapi ile kombinekullanılan TRUXIMA tedavisine refrakter hastalarda etkililik ve güvenlilik ile ilgili sınırlı verimevcuttur.

Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız.

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granülomatöz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatözü olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarak TRUXIMA kullanılır.

Pemfigus vulgaris (PV)

TRUXIMA, orta ila şiddetli pemphigus vulgarisi olan hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

TRUXIMA, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Premedikasyon ve profilaktik ilaçlar

Her TRUXIMA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili yetişkin hastalarda, TRUXIMA glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalara TRUXIMA infüzyonunun başlangıcından 30 ila 60 dakika öncesinde parasetamol ve H1 antihistamin (=difenhidramin veya eşdeğeri) ilepremedikasyon uygulanmalıdır. Ek olarak, prednizon Tablo 1'de belirtildiği şekildeuygulanmalıdır.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ileprofilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, TRUXIMA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Granülamatöz polianjiitis (Wegener) veya mikroskobik polianjiitis veya pemfigus vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların (IRR) sıklığını ve ciddiyetini azaltmak için herTRUXIMA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mg i.v. metilprednizolon

2

uygulanmalıdır.

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) ve mikroskobik polianjiitis hastalarında TRUXIMA'nm ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./gün metilprednizolon önerilmektedir(metilprednizolonun son dozu TRUXIMA'nın ilk infüzyonu ile aynı günde verilebilir).Ardından TRUXIMA tedavisinin 4 haftalık indüksiyon kürü sırasında ve sonrasında oralprednizon 1 mg/kg/gün (en fazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkünolduğunca hızlı bir şekilde azaltılır) uygulanmalıdır.

GPA ve MPA veya PV hastalarına TRUXIMA tedavisi sırasında ve sonrasında yerel klinik uygulama kılavuzlarına uygun şekilde

Pnömosistis jiroveciPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hodgkin-dışı lenfoma Foliküler Hodgkin-dışı lenfomaKombinasyon tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter (nükseden/dirençli) foliküler lenfoma hastalarının indüksiyon tedavisinde, kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen TRUXIMAdozu, her siklusta 375 mg/m² vücut yüzey alanı (BSA) olacak şekilde en fazla 8 siklustur.

TRUXIMA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi siklusunun ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş, önceden tedavi edilmemiş, foliküler lenfomalı hastalar için idame tedavisi olarak kullanılan TRUXIMA'nın önerilen dozu hastalık progresyonuna kadarya da en fazla 2 yıllık süre (toplam 12 infüzyon) boyunca (indüksiyon tedavisinin son dozundan2 ay sonra başlayarak) 2 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/refrakter (nükseden/dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalar için idame tedavisi olarak kullanılan TRUXIMA'nın önerilen dozu, hastalık progresyonuna kadar veya enfazla 2 yıllık süre (toplam 8 infüzyon) boyunca (indüksiyon tedavisinin son dozundan 3 aysonra başlayarak) 3 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Monoterapi

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan yetişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanTRUXIMA monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için TRUXIMA monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda TRUXIMA monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 hafta süreylehaftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (Bkz. Bölüm 5.1). ¹

Yetişkinlerde diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

TRUXIMA, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizolon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen TRUXIMA dozu, her kemoterapi siklusunun1. gününde, 8 siklus için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktansonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri,TRUXIMA uygulandıktan sonra verilmelidir. Diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfomadadiğer kemoterapilerle kombinasyon halinde TRUXIMA'nın güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

TRUXIMA dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. TRUXIMA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen TRUXIMA dozu, toplam 6 siklus olmak üzere, ilk tedavi siklusunun 0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her siklusun 1. günündeuygulanan 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, TRUXIMA infüzyonundan sonraverilmelidir.

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

GPA ve MPA remisyon tedavisinin indüksiyonu için önerilen TRUXIMA dozu, 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pemfigus vulgaris

TRUXIMA'nın pemfigus vulgaris tedavisinde önerilen dozu, azaltılarak kesilen glukokortikoid kürü ile birlikte, i.v. infüzyon olarak uygulanan 1.000 mg ve bunu takiben iki hafta sonrauygulanan ikinci bir 1.000 mg i.v. infüzyondur.

İdame tedavisi

500 mg'lık idame i.v. infüzyon 12. ve 18. aylarda ve sonrasında klinik değerlendirme sonucunda gerek duyulması halinde her 6 ayda bir verilmelidir.

Relaps tedavisi

Relaps gelişmesi halinde, hastalar 1.000 mg i.v. alabilir. Hekim klinik değerlendirme sonucunda hastanın glukokortikoide tekrar başlamasını veya dozunun arttırılmasınıdüşünmelidir.

Devam infüzyonları, bir önceki infüzyondan en az 16 hafta sonra yapılabilir.

Uygulama şekli:

TRUXIMA sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. TRUXIMA tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazırbulunduğu bir sağlık kuruluşunda ve uzman bir hekimin yakın gözetimi altındauygulanmalıdır. ²Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(Bkz. Bölüm 6.6).

Hastalar, sitokin salıverilme sendromu başlaması açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyon belirtilerigelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalar daha sonra,uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüs röntgeni ilepulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamen düzelene kadar velaboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tüm hastalarda infüzyonatekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önce uygulananın en çok yarısıkadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli advers reaksiyonlar ikinci kez meydanagelirse tedavinin durdurulması yönünde bir karar vaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (Bkz. Bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen İnfüzyonlar Tüm endikasyonlar

Sonraki TRUXIMA infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Hodgkin-dışı Lenfoma

İlk İnfüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saattir (en fazla 50 mg/saat); aşırı duyarlılık veya infüzyon ile bağlantılı reaksiyonlar görülmezse 30 dakikada bir 0,5 mg/kg/saatlik artışlarla hızmaksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen İnfüzyonlar

Sonraki TRUXIMA infüzyonlarına 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (en fazla 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saateçıkarılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir. ³

Pediyatrik popülasyon:

Hodgkin-dışı Lenfoma

Yaşı > 6 ay ila 18 yaş arasında olan daha önceden tedavi edilmemiş, ileri evre CD20 pozitif DLBCL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda, TRUXIMA sistemik Lenfoma Malign B(LMB) kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (Tablo 1 ve Tablo 2'ye bakınız).TRUXIMA^,mn önerilen dozu i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.TRUXIMA için vücut yüzey alanı haricinde doz ayarlaması gerekli değildir.

TRUXIMA^,mn güvenliliği ve etkililiği yaşı > 6 ay ila 18 yaş arasında olan pediyatrik hastalarda daha önceden tedavi edilmemiş, ileri evre CD20 pozitif DLBCL/BL/BAL/BLL endikasyonudışındaki endikasyonlarda ortaya konmamıştır. 3 yaşın altındaki hastalarda sadece sınırlı verimevcuttur. Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız

.

TRUXIMA, CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoması olan 0 ila 6 ay arasındaki pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1. Pediyatrik Hastalarda Non-Hodgkin Lenfoma için TRUXIMA Uygulamasının Pozolojisi

Siklus Tedavi Günü Uygulama Detayları Prefaz (COP) TRUXIMA verilmez - İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1) -2. Gün (prefazın 6. Gününe tekabül eder) 1. TRUXIMA infüzyonu 1. indüksiyon kürü esnasında, prednizon kemoterapi kürününbir parçası olarak verilir veTRUXIMA'dan önceuygulanmalıdır. 1. Gün 2. TRUXIMA infüzyonu TRUXIMA, ilk TRUXIMA infüzyonundan 48 saat sonraverilecektir. İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2) -2. Gün 3. TRUXIMA infüzyonu 2. indüksiyon küründe, prednizon TRUXIMAuygulaması zamanındaverilmez. 1. Gün 4. TRUXIMA infüzyonu TRUXIMA, üçüncü TRUXIMA infüzyonundan 48saat sonra verilecektir. Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) 1. Gün 5. TRUXIMA infüzyonu Prednizon TRUXIMA uygulaması zamanındaverilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE) 1. Gün 6. TRUXIMA infüzyonu Prednizon TRUXIMA uygulaması zamanındaverilmez. İdame kür 1 (M1) Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. GünüTRUXIMA verilmez. Konsolidasyon kürü 2'den (CYVE) sonra periferik sayılardüzeldiğinde (ANC>1,0 x 109/Lve trombositler 100 x 109/L)başlar İdame kür 2 (M2) İdame kür 1'nün (M1) 28. Günü TRUXIMA verilmez -

ANC = Mutlak Nötrofil Sayısı; COP = Siklofosfamid, Vinkristine, Prednizon; COPDAM = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizolon, Doksorubisin, Metotreksat; CYM = CYtarabin (Aracytine, Ara-C), Metotreksat; CYVE = CYtarabin (Aracytine, Ara-C), VEposid (VP16) _

6

Tablo 2. Hodgkin-dışı Lenfomalı Pediyatrik Hastalar için Tedavi Planı: TRUXIMA ile _birlikte Kemoterapi__

Tedavi Planı Hastanın Evresi Uygulama Detayları Grup B Yüksek LDH seviyeli (> N x 2) Evre III, Evre IV SSS negatif Prefazı takiben 4 kür: HDMTX 3 g/m2 ile 2 indüksiyon kürü (COPADM) ve 2 konsolidasyon kürü(CYM) Grup C Grup C1: B-AL SSS negatif, Evre IV & BAL SSS pozitif ve BOS negatif Prefazı takiben 6 kür: HDMTX 8 g/m2 ile 2 indüksiyon kürü (COPADM), 2 konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü (M1 ve M2) Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif 28 gün arayla verilmesi gereken idame kürler haricinde, müteakip kürler, kan sayımı düzeldiği ve hastanın durumu elverdiği zaman hemen verilmelidir. BAL = Burkitt Lösemi (olgun B hücreli akut lösemi); BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; SSS = Santral Sinir Sistemi; HDMTX = Yüksek-doz metotreksat; LDH = Laktat Dehidrojenaz

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

TRUXIMA'nm Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike

olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

TRUXIMA'nın granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitiste

(MPA) ve pemfigus vulgariste kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV) veyaciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında (Bkz. Bölüm 4.4 - kardiyovaskülerhastalıklar ile ilgili bölüm)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUYARILAR

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi TRUXIMA için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları

TRUXIMA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. TRUXIMA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül

7

infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık %80'i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 veya 4 infüzyonreaksiyonları gelişirse TRUXIMA infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız (Bkz.Bölüm 4.4, Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Hodgkin-dışı lenfoma (NHL) hastalarının TRUXIMA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir.

Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar

TRUXIMA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8).

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

TRUXIMA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan John Cunningham (JC) virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir.

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

TRUXIMA ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. TRUXIMA tedavisinebaşlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavisüresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalardaacilen TRUXIMA ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

Rituximabm kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlaraçısından veya PML'yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir.PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır.Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojikdisfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek içinhastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyonyapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin-omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomlarıfark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusundabilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, rituximabın kullanımı kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasının verituximab tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşmesağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

8

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal aracıların salınması ile bağlantılı olabilen infüzyon reaksiyonları ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salıverilme sendromu klinik olarakakut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren reaksiyonlar topluluğu aşağıda tarif edilmiştir.

Rituximabın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası deneyimlerde kullanımı esnasında, ilk intravenöz rituximab infüzyonunun başlamasının ardından 30 dakika ila 2 saatiçerisinde başlayan ve ölümle sonuçlanan ciddi infüzyon reaksiyonları rapor edilmiştir. Bunlarpulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı vakalarda ateş, titreme, kasılma, hipotansiyon,ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak hızlı tümör lizis ve tümör lizis sendromuözelliklerini de içermiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromu ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendromtümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akutsolunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgenindegörünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom,genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir.Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunanhastalar zayıf sonuçlar açısından daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhalkesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, buhastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadaryakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardındanhastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlamasıylasonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (> 25 x10⁴/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başındansonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük birinfüzyon hızının kullanılması veya ilk siklus sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁴/Lolması durumunda takip eden sikluslarda dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, Bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle rituximabinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçek aşırıduyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur.Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırıduyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik ilaçlar örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinikbelirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır) benzergörünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlı reaksiyonlardandaha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

Rituximab infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, rituximab infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkatedilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenlekardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan rituximab miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı < 1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L olan hastalar rituximab ile tedavi edilirkendikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. Rituximab,otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği haldekemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır.

Rituximab tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz.Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda rituximabkullanırken dikkatli olmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.8).

Rituximab alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksikkemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadansağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarınınsonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütünhastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit B virüsü (HBV) açısındantaranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit Bçekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygunmarkörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar rituximab ile tedaviedilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavibaşlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit Breaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takip edilmeli veyönetilmelidir.

10

NHL ve KLL'de rituximabm pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyükçoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonununbir parçası olarak almışlardır.

İmmünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük evreli yetişkin NHL hastaları ilesağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine(%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine (antikortitrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) daha düşük oranda aşıyanıtı gerçekleşmiştir. Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olanhastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı

(Streptococcus pneumoniae,

influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 ay süreylekorunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu gibidurumlarda olayın rituximab ile ilişkili olduğundan şüpheleniliyorsa tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon
3 yaşın altındaki hastalar için sınırlı veri mevcuttur. Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız. Granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis ve pemfigus vulgarisİnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla (IRR) ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artritli hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilgili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoid artrithastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur. Enyaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonun ardındangörülene oranla daha yüksek olmuştur. IRR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır (Bkz. Bölüm4.8). Bildirilen reaksiyonlar rituximab infüzyonunun hızının azaltılması ya da kesilmesine vebir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serum fizyolojik veyabronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlı olarak genellikle geridönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve önceden kardiyopulmoner adversreaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonunciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, rituximab kullanımı geçici veya kalıcı olarakbırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde, infüzyon hızı %50oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir.

11

Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik ilaçlar örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda rituximab kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. Rituximab ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ile anjinapektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiği gözlemlenmiştir.Bu sebeple, rituximab tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyon reaksiyonlarındankaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı ve hastalar uygulamasırasındadikkatle gözlenmelidir. Rituximabinfüzyonu sırasında hipotansiyon

oluşabileceğinden, rituximab infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

Granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitisi ve pemfigus vulgarisi bulunan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda romatoid artrit hastalarında görülenlerebenzer olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenlekardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. yukarıda infüzyonla ilgilireaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

TRUXIMA'nın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesinde önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, rituximab tedavisi ardından hastalar artan enfeksiyonriski taşımaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlarmeydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz,sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz. Bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddi düzeydebaskılanmış (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır.Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddienfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn. hipogamaglobulinemi)sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab tedavisinebaşlanmadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

Rituximab tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki rituximab kürü uygulanmadanönce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrar değerlendirilmelidir.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımı ardından çok seyrek fatal progresif multifokal lökoensefalopati (PML)vakaları bildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

Rituximab alan granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis hastalarında, ölümle sonuçlananlar da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

12

Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzeyantijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir.Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit Bhastalığı olan hastalar rituximab ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olanhastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

Geç nötropeni

Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi durumunda, kan nötrofilölçümü yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu gibidurumlarda olayın rituximab ile ilişkili olduğundan şüpheleniliyorsa tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

İmmünizasyon

Hekimler, rituximab tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmeli ve mevcut immünizasyon kılavuzlarını izlemelidir. Aşılama, ilk rituximab uygulamasından en az 4 haftaönce tamamlanmış olmalıdır.

Rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle rituximab tedavisi sırasında veya periferik B hücredeplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, rituximab ve metotreksat ile tedaviedilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar rituximab kullanımından en az 6 aysonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı benzer yanıt oranı (%39'a karşılık%42), pnömokokkal polisakkarid aşısına (en az 2 pnömokokkal antikor serotipine karşı %43'ekarşılık %82) karşı ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı ise azalmış yanıt oranıgöstermişlerdir. Rituximab tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa, bunlarsonraki rituximab kürüne başlanmadan en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Mevcut veriler otoimmün endikasyonlarda rituximab kullanılması sebebiyle, halihazırda altta yatan otoimmün hastalıklailişkili malignite riskinden daha fazla bir malignite riski olduğunu düşündürmemektedir. Ancaksolid tümör gelişimine ilişkin olası risk göz ardı edilemez.

Yardımcı maddeler

TRUXIMA, flakon başına yaklaşık 2,3 mmol (52,6 mg) sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

13

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliği

Biyobenzer tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rituximab ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, rituximab ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidinde rituximab farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjik reaksiyonlarveya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyunca etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü verielde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkiler hayvançalışmalarında da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle rituximab, muhtemel faydalarpotansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüyle atılmasına dair sınırlı veriler, anne sütünde çok düşük seviyede (rölatif infant dozu %0,4'den az) olduğunu düşündürmektedir. Takip edilen anne sütüylebeslenen az sayıdaki bebek 1,5 yaşına kadar normal büyüme ve gelişim göstermiştir. Ancak, buveriler sınırlı olduğu için ve bebeklerin emzirilmesinin uzun dönem sonuçları bilinmediği için,

14

annelerin rituximab tedavisi sırasında ve rituximab tedavisinden sonraki 12 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rituximabın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler rituximabınaraç ve makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını ya da göz ardı edilebiliretkilerinin olduğunu düşündürmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi deneyimi Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veyaindüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyon halindetedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır vesekiz doz rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların %30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers ilaç reaksiyonları:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), Bkz. Bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, Bkz. Bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, Bkz. Bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR) hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalanciddiyet sırasında gösterilmiştir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10),yaygın olmayan (>1/1.000 ila <l/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000)ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak belirtilmiştir.

Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR'ler, “bilinmiyor” şeklinde listelenmektedir.

15

Tablo 3: NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalarda veyapazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

MedDRA Sistem OrganSınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit	sepsis, +pnömoni,+febrilenfeksiyon,+herpes zoster,+solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1		ciddi viral enfeksiyon2 Pnömosistis jiroveci	PML
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	nötropeni, lökopeni, +febril nötropeni, +trombositopeni	anemi, +pansitopeni, +granülositopeni	pıhtılaşma bozuklukları,aplastik anemi,hemolitikanemi, lenfadenopati		serum IgM düzeylerindegeçici artış3	geç nötropeni3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem	aşırı duyarlılık		anafilaksi	tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu4, serum hastalığı	infüzyonla ilişkili akut geridöndürülebilirtrombositopeni4
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar			depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete	disguzi		periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5	kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı5

16

Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			ciddi görme kaybı5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması,kulak ağrısı				işitme kaybı5
Kardiyak hastalıklar		miyokard enfarktüsü4 ve 6, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk	+sol ventrikül yetmezliği, +supraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi	şiddetli kardiyakolaylar4 ve 6	kalp yetmezliği4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit
Solunum, göğüs vemediastinalhastalıklar		bronkospazm4, solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükte artış,rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisyel akciğer hastalığı7	solunum yetmezliği4	akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointestinal perforasyon7

17

Deri ve deri altı doku hastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, gece terlemeleri,+deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonları, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu)7
Kas-iskelet, bağ dokuhastalıkları		hipertoni, miyalji,artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	ateş, titreme,asteni,baş ağrısı	tümör ağrısı, kızarıklık, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Araştırmalar	azalmış IgG düzeyleri
Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif şiddetten ciddiyekadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız. 3 ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız. 4 ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 5 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardanbirkaç aya kadar oluşmuştur. 6 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunluklainfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 ölümcül vakaları içerir.

18

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da daha düşük orandarapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, duyusalbozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyonsırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme vekasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarıklık, anjiyoödem, bronkospazm, kusma,bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi,hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkinbelirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar(bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak hastalıklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organyetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir, infüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüdeazalmış ve rituximab içeren tedavinin sekizinci siklusuyla %1'den daha aza inmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi iletedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyuncarapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarakrituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğerciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapiile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Buçeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar(sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresifmultifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalardahastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML (progresifmultifokal lökoensefalopati) vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakalarıbildirilmiştir, bunların çoğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab alan hastalardagörülmüştür. Relaps/refrakter KLL hastalarında, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonunun(reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur.Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximaba maruz kalan hastalarda Kaposi sarkomundailerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucumeydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

19

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geridönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,l'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşılık%5, evre 3/4) ve nötropeni (%4'e karşılık %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeniinsidansı düşüktür (<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Rituximabınkemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tedavi kürü esnasında, tek başına kemoterapiile karşılaştırıldığında, evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşılık %88 R- CHOP, %12 FC'yekarşılık %23 R-FC), nötropeni (%14 CVP'ye karşılık %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşılık %97R-CHOP, daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşılık %30 R-FC), pansitopeni(daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC) genelde daha yükseksıklıklarda bildirilmiştir. Ancak rituximab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda dahayüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarlakarşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Dahaönce tedavi uygulanmamış ve relaps/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar, rituximab artı FCtedavisini takiben, R-FC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozunardından 24. ve 42. gün arasında nötrofil sayısının 1Xl0⁹/L'nin altında olması şeklindetanımlanmıştır) uzun sürdüğünü veya geç başlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayanveya 42. günden önce iyileşmiş hastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının1Xl0⁹/L'nin altında olması şeklinde tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansıiçin bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. Rituximabın son infüzyonunun ardından dörthaftadan daha uzun süre sonra bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamakçalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı%83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olay yaşanmıştır. Relaps/refrakter KLLçalışmasında, FC grubundaki hastaların %9'una karşılık R-FC grubunda hastaların %11'indeevre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde en azındanbaşlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ciddiadvers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyaliskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikte rituximabındeğerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi veatriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6,9). Bu aritmilerin tümü ya birrituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokardenfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozankoşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyal

20

hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3FC) ve relaps/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplamkardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik hastalıklar

Tedavi periyodu sırasında (en fazla sekiz siklus R-CHOP'tan oluşan tedavi indüksiyonu fazı), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilk tedavisiklusu sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğer tromboembolikolayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır. Buna karşın CHOPgrubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelen serebrovasküler olaylarolmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) ve relaps/refrakter çalışmanın(%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemi bozukluğu insidansıdüşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin-dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab, kemoterapiile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Relaps/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximab grubundaindüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır. Gözlemgrubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadar artmıştır ancak rituximabgrubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olan hastaların oranı gözlem grubundaazalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadar rituximabgrubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda az sayıda spontan ve literatüre dayalı hipogamaglobulinemi vakası gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeliimmünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresieksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadir olarak, sonuçları ölümcül olan Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu bildirilmiştir.

21

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Rituximab monoterapisiGeriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması):

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%25,6'ya karşı %15,4). Herhangi bir evrede AİR görülmeinsidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması:

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

Rituximab kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Daha önce tedavi uygulanmamış veya relaps/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığındayüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DLBCL/BL/BAL/BLL deneyimi

Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DLBCL/BL/BAL/BLL'si olan pediyatrik hastalarda (yaşları > 6 ay ila <18 yaş aralığında olan), rituximab ile beraber veya rutiximabolmaksızın Lenfoma Malign B (LMB) kemoterapi için çok merkezli, açık-etiketli randomizebir çalışma yapılmıştır.

Toplamda 309 pediyatrik hasta rituximab almıştır ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edilmiştir. LMB kemoterapisinin rituximab ile beraber olan koluna randomize edilen veyaçalışmanın tek kollu bölümüne dahil edilen pediyatrik hastalar 375 mg/m² BSA dozundatoplamda altı i.v. rituximab infüzyonu (iki indüksiyon kürünün her birinde iki tane ve LMBşemasının iki konsolidasyon kürünün her birinde bir tane) almıştır.

Rituximabın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DLBCL/BL/BAL/BLL'si olan pediyatrik hastalardaki (yaşları > 6 ay ila <18 yaş aralığında olan) güvenlilik profili, tip, özellikve şiddet açısından yetişkin NHL ve KLL hastalarındaki bilinen güvenlilik profili ile genelolarak uyumludur. Kemoterapiye rituximab ilavesi, tek başına kemoterapi ile kıyaslandığında,enfeksiyonlar (sepsis dahil) dahil bazı olayların riskinde artma ile sonuçlanmıştır.

22

Granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis deneyimleri Güvenlilik profilinin özeti

Yetişkinlerde remisyon tedavisinin indüksiyonu (GPA/MPA çalışma 1)

Granülomatöz ve mikroskobik polianjiitis remisyon tedavisinin indüksiyonu için yapılan klinik çalışmada (çalışma 1), 99 yetişkin hasta rituximab (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) veglukokortikoidler ile tedavi edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 4'de listelenen AİR'ler, rituximab grubunda >%5 insidansında ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşan advers olaylardır.

Tablo 4: GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 6 ay içinde, rituximab alan yetişkin hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşanadvers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers Olay Rituximab (n=99) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonları %7 Bronşit %5 Herpes zoster %5 Nazofarenjit %5 Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni %7 Bağışıklık sistemi hastalıkları Sitokin salıverilme sendromu %5 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperkalemi %5 Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk %14 Sinir sistemi hastalıkları Baş dönmesi %10 Tremor %10

23

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers Olay	Rituximab (n=99)
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	%12
Kızarıklık	%5
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Öksürük	%12
Dispne	%11
Epistaksis	%11
Nazal konjesyon	%6
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%18
Dispepsi	%6
Konstipasyon	%5
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Akne	%7
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları
Kas spazmları	%18
Artralji	%15
Sırt ağrısı	%10
Kas zayıflığı	%5
Kas-iskelet ağrısı	%5
Ekstremitelerde ağrı	%5
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	%16
Araştırmalar
Hemoglobinde azalma	%6

24

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içinde oluşan vearaştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olay olaraktanımlanmıştır. 99 hasta rituximab ile tedavi edilmiş ve 12 hastada (%12) en az bir IRRoluşmuştur. Tüm IRR'ler, CTC Evre 1 veya 2 olmuştur. En yaygın IRR'ler; sitokin salıverilmesendromu, kızarıklık, boğaz tahrişi ve tremor olmuştur. Rituximab, bu olayların insidansını veşiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halinde verilmiştir.

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 rituximab hastasında genel enfeksiyon oranı, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95 GA 197 - 285).Enfeksiyonlar ağırlıklı şekilde hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üst solunum yoluenfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddi enfeksiyonlarınoranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddienfeksiyon, sıklığı %4 olmak üzere pnömonidir.

Maligniteler

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), rituximab tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip dönemini tamamladığında) 100hasta yılında 2,00 olmuştur. Standardize insidans oranları temelinde malignitelerin insidansı,ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilene benzer görünmektedir.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), kardiyak olaylar, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur. Ciddikardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sık bildirilenolaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)/geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar;hipertansiyon ile birlikte veya hipertansiyon olmaksızın görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbetlerve mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi ile doğrulamagerektirmektedir. Bildirilen olgularda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon,immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS için bilinen riskfaktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab alan granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakasıbildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

Rituximab ile tedavi uygulanan granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis hastalarında hipogamaglobulinemi (IgA, IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşükolması) gözlenmiştir.

25

GPA/MPA klinik çalışmasının (çalışma 1) 6. ayında; başlangıçta immünoglobulin düzeyleri normal olan rituximab grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgG ve IgMdüzeyleri düşük bulunmuştur, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50 ve %46olmuştur. Düşük IgA, IgG veya IgM gelişmesinin ardından genel enfeksiyonların ve ciddienfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1); rituximab grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC evre 3 veya daha yükseknötropeni gelişmiştir. Nötropeni, rituximab uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlardagözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadir olarak, bazılarının ölümcül sonuçları olabilen Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris deneyimi

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196) ve PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)'de güvenlilik profilinin özeti

Pemfigus vulgaris hastalarında kısa-süreli, düşük-doz glukokortikoidler ile kombine olarak kullanılan rituximabın güvenlilik profili, pemfigus hastalarında yapılan randomize, kontrollü,çok merkezli, açık-etiketli bir Faz 3 çalışmasında çalışılmıştır (PV Çalışması 1), bu çalışmarituximab grubuna randomize edilen 38 pemfigus vulgaris (PV) hastasını içermiştir. Rituximabgrubuna randomize edilen hastalar çalışmanın 1. Gününde başlangıç dozu olarak 1.000 mg i.v.ve çalışmanın 15. Gününde ikinci doz olarak 1.000 mg i.v. almıştır. 500 mg'lık i.v. idamedozları 12. ve 18. aylarda uygulanmıştır. Hastalar relaps olması durumunda 1.000 mg i.v.alabilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1)

Orta ila şiddetli PV hastalığı olan ve oral kortikosteroid kullanması gereken hastalarda, rituximabın etkililik ve güvenliliğinin mikofenolat mofetil (MMS) ile kıyaslandığı, randomize,çift-kör, çift-sağır maskelenmiş, aktif-kontrollü, çok-merkezli bir çalışma olan PV Çalışması2'de 67 PV hastası 52 haftaya kadar rituximab tedavisi almıştır (çalışmanın 1. Günündebaşlangıç dozu olarak 1.000 mg i.v. ve çalışmanın 15. Gününde ikinci doz olarak 1.000 mg i.v.,24. ve 26. Haftalarda tekrarlanmıştır) (Bkz. Bölüm 5.1).

Rituximabın PV'de güvenlilik profili, diğer onaylı otoimmün endikasyonlarda ortaya konmuş olan güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

PV Çalışmaları 1 ve 2 için advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 5'de sunulmaktadır. PV Çalışması 1'de, AİR, 24. Aya kadar rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında %5 veya daha fazla orandagörülen ve rituximab ile tedavi edilen grup ile standart dozda prednizon alan grup arasındainsidansın mutlak farkının >%2 olduğu advers reaksiyonlar olarak tanımlanmıştır. Çalışma 1'dehiçbir hasta AİR'ler sebebiyle çalışmayı bırakmamıştır. PV Çalışması 2'de AİR'ler rituximabkolundaki hastaların %5 veya daha fazla oranında görülen ve alakalı olduğu değerlendirilenadvers reaksiyonlar olarak tanımlanmıştır.

26

Tablo 5 PV Çalışması 1 (24 aya kadar) ve PV Çalışması 2 (52 haftaya kadar)'de rituximab ile tedavi edilmiş pemfigus vulgaris hastalarında görülen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu Herpes virüs enfeksiyonu Herpes zoster Oral herpes Konjonktivit Nazofarenjit Oral kandidiyazis Üriner sistem enfeksiyonu Selim, malignan ve tanımlanamamışneoplasmalar (kist vepolipler dahil) Deri papillomu Psikiyatrik hastalıklar Persistant depresif hastalık Majör depresyon Asabiyet Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Baş dönmesi Kardiyak hastalıklar Taşikardi Gastrointestinal hastalıklar Üst karın ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Kaşıntı ÜrtikerDeri hastalığı Kas-iskelet, bağdoku ve kemik hastalıkları Kas-iskelet ağrısı Artralji Sırt ağrısı Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk Asteni, Pireksi Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlıkomplikasyonlar İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar* * PV Çalışması 1 için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, her bir infüzyondan sonra bir sonraki planlı vizitede toplanan semptomları ve infüzyonun yapıldığı gün ya da infüzyondan bir günsonra görülen advers olayları içermiştir. PV Çalışması 1 için infüzyonla ilişkili reaksiyonlarınen yaygın semptomları/Tercih Edilen Terim baş ağrısı, titreme, yüksek kan basıncı, bulantı,asteni ve ağrıyı içermiştir. PV Çalışması 2 için infüzyonla ilişkili reaksiyonların en yaygın semptomları/Tercih Edilen Terim dispne, eritem, hiperhidroz, kızarıklık/sıcak basması, hipotansiyon/düşük kan basıncıve döküntü/kaşıntılı döküntü olmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi İnfüzyonla ilişkili advers reaksiyonlar

PV Çalışması 1'de, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaygındır (%58). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların neredeyse tamamı hafif ve orta şiddettedir. Birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü

27

infüzyonlardan sonra infüzyonla ilişkili bir reaksiyon yaşayan hastaların oranı sırasıyla %29 (11 hasta), %40 (15 hasta), %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta) olmuştur. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlar sebebiyle hiçbir hasta tedaviden çekilmemiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarınsemptomları tip ve ciddiyet açısından GPA/MPA hastalarında görülene benzer olmuştur.

PV Çalışması 2'de, IRRler öncelikle ilk infüzyonda görülmüştür ve IRRlerin sıklığı takip eden infüzyonlar ile azalmıştır; birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonlardan sonra IRRyaşayan hastaların oranı sırasıyla %17,9, %4,5, %3, %3 olmuştur. En az bir IRR yaşayanhastaların 11/15'inde, IRRler Seviye 1 veya 2 olmuştur. 4/15 hastada Seviye >3 IRRraporlanmıştır, bu da rituximab tedavisinin sonlandırılmasına yol açmıştır; dört hastanın üçüşiddetli (hayatı tehdit eden) IRR yaşamıştır. Şiddetli IRRler, ilk infüzyonda (2 hasta) veya ikinciinfüzyonda (1 hasta) ortaya çıkmıştır ve semptomatik tedavi ile çözülmüştür.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de rituximab grubundaki 14 hasta (%37) ve standart-doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) tedaviyle ilişkili enfeksiyon yaşamıştır. Rituximab grubundaki en yaygınenfeksiyon herpes simplex ve zoster enfeksiyonları, bronşit, üriner sistem enfeksiyonu, mantarenfeksiyonu ve konjonktivit olmuştur. Rituximab grubundaki üç hasta (%8), toplamda 5 ciddienfeksiyon

(Pneumocystis jirovecii(Pneumocystis jirovecii

pnömonisi) yaşamıştır.

PV Çalışması 2'de, rituximab kolunda 42 hasta (%62,7) enfeksiyon yaşamıştır. Rituximab grubundaki en yaygın enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, oralkandidiyazis ve üriner sistem enfeksiyonu olmuştur. Rituximab kolundaki altı hasta (%9) ciddienfeksiyon yaşamıştır.

Laboratuvar anomalileri

PV Çalışması 2'de rituximab kolunda, infüzyon sonrasında, periferik T-hücre popülasyonunun azalmasıyla gelişen lenfosit sayısında geçici düşüşlerle beraber fosfor seviyelerinde geçicidüşüşler çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v. metilprednizolon premedikasyonuinfüzyonu ile indüklendiği düşünülmektedir.

PV Çalışması 2'de, düşük IgG seviyeleri yaygın olarak ve düşük IgM seviyeleri çok yaygın olarak gözlenmiştir; ancak, düşük IgG veya IgM oluşumunun ardından ciddi enfeksiyonriskinde bir artış olduğuna dair kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:[email protected]: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz rituximab formülasyonunun onaylanmış dozundan daha yüksek dozlarla ilgili olarak insanlarda yapılan klinik çalışmalarda deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda test edilen

28

en yüksek intravenöz rutiximab dozu kronik lenfositik lösemi (KLL) hastaları ile yürütülen doz artırma çalışmasında test edilen 5.000 mg'dır (2.250 mg/m²). Hiçbir ek güvenlilik sinyali tespitedilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g'lık rituximab dozuyla raporlanangrip benzeri semptomlar ve 2 g'lık rituximab dozuyla raporlanan ölümcül solunumyetmezliğidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01

Bu ürün bir biyobenzer ilaçtır.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir non-glikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95'inde bu antijeneksprese edilir.

CD20 hem normal hem de malignan B hücrelerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz.Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreyeyayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmakiçin yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı B hücresinin lizisine yol açan bağışıklığı etkileyen işlevleri başlatır. Etki-aracılı hücre yıkımındaki olasımekanizmalar C1q bağlanması sonucunda oluşan komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC),granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerinin yüzeyindeki Fcy reseptörlerinin bir veya dahafazlası aracılığıyla oluşan antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)'dir. B lenfositleriüzerindeki CD20 antijenine rituximab bağlanmasının apoptoz yoluyla hücre ölümünüindüklediği ortaya konmuştur.

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. Ayıiçinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisinden sonra medyan düzelme süresi 23aya kadar uzayabilir). Romatoid artrit hastalarında, periferik kandaki B hücreleri sayısının hızlaazalması 14 günlük arayla verilen 1.000 mg'lık iki rituximab infüzyonundan sonragözlenmiştir. Rituximab monoterapi veya metotreksat ile beraber kombine olarakuygulandığında periferik kan B hücrelerinin sayısı 24. Haftadan sonra artmaya başlar vehastaların büyük çoğunluğunda 40. Haftada eski sayıya döndüğünü gösteren işaretlergözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında son rituximab dozundan sonraki 2 yıla kadar veyadaha uzun süre devam eden periferik B hücre sayısı azalması olmuştur.

29

Granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis hastalarında, iki haftalık 375 mg/m² rituximab infüzyonu sonrasında periferik kan B hücreleri 10 hücre/^L'nin altına düşmüştür ve6 ay boyunca hastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır. Hastaların büyük çoğunluğu (%81)12. Ayda B hücrelerinin 10 hücre/^L seviyesinin üzerinde sayılarla tekrar artmaya başladığınadair işaretler göstermiştir, bu oran 18. Ay itibariyle hastaların %87'sine yükselmiştir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfosittik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Pivotal çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m²rituximab verilmiştir. Tedavi meyilli (ITT) popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48(GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarakgerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP)13 ay'dır. Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF Aalt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda,>7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ilekarşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) dahayüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu(OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı yada yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığınınrituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer'in exact testi)taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır. Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistikselolarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıtverirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojiktip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve büyük hacimli hastalıkfaktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bubulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (GA%95 %41- %73; TY%14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (5,3 ila 38,9 ay aralığında) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, büyük hacimli hastalık (tek lezyon > 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler Bhücreli NHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m² rituximab, i.v.infüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt verenhastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (4,5 ila 26,8 ay aralığında).

30

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58 hasta toplamdört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² rituximab ile yeniden tedaviedilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisigördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kezyeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar içinGYO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilenortalama TTP, 17,8 ay (5,4 ila 26,6 ay aralığında) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximabküründe elde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Başlangıç tedavisi, kemoterapi ile kombinasyon halinde

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1. Günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. Gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m² (R-CVP) alacak şekilderandomize edilmiştir. Rituximab her tedavi siklusunun ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analiz edilmiştir.Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavibaşarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 ayakarşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo,KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda daha yüksek olmuştur(p< 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadargeçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve l4,7 ay) (p < 0,0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubunda bu süre 13,5 ay olarakbulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi).

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, katmanlı log-sıra testi): 53. Aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9 iken,CVP grubunda %71,1 'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-a) yapılan diğer 3 randomize çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerdeolduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan eldeedilen anahtar sonuçlar aşağıda Tablo 6'da özetlenmektedir.

31

Tablo 6: Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilen anahtarsonuçların özeti

Çalışma Tedavi, N Medyan Takip Süresi, ay GYO, % TY, % Medyan TTF/PFS/ EFS ay OS oranları, % Medyan TTP: 53 ay CVP, 159 57 10 14,7 71,1 M39021 R-CVP, 162 53 81 41 33,6 80,9 p<0,0001 p=0,029 Medyan TTF: 18 ay GLSG'00 CHOP, 205 18 90 17 2,6 yıl 90 R-CHOP, 223 96 20 Ulaşılamamıştır 95 p< 0,001 p = 0,016 Medyan PFS: 48 ay MCP, 96 75 25 28,8 74 OSHO-39 R-MCP, 105 47 92 50 Ulaşılamamıştır 87 p< 0,0001 p = 0,0096 CHVP-IFN, Medyan EFS: 42 ay 183 85 49 36 84 FL2000 R-CHVP-IFN, 42 94 76 Ulaşılamamıştır 91 175 p<0,0001 p=0,029

GYO: Genel yanıt oranı TY: Tam yanıtEFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analizler zamanında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış ileri seviye foliküler lenfoması olan 1.193 hastaya, araştırmacının tercihine göreR-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi uygulanmıştır.Toplam 1.078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, bu hastalardan 1.018'i rituximab idametedavisine (n=505) veya gözlem grubuna (n=513) randomize edilmiştir. İki tedavi grubu,başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Rituximab idametedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca 2 ayda bir 375 mg/m²vücut yüzey alanı dozunda tek rituximab infüzyonundan oluşmuştur.

Randomizasyondan itibaren 25 aylık medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında rituximab idame tedavisi, önceden tedavi edilmemiş folikülerlenfoma hastalarında gözlem grubuna kıyasla, araştırmacı tarafından değerlendirilenprogresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak tedaviyle alakalı veistatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır (Tablo 7).

Primer analizde rituximab ile idame tedaviden elde edilen anlamlı yarar ayrıca sekonder

32

sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), bir sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranında(GYO) da görülmüştür (Tablo 7).

Çalışmadaki hastaların uzun süreli takibinden (medyan takip 9 yıl) elde edilen veriler rituximabın idame tedavisinin PFS, EFS, TNLT ve TNCT açısından uzun süreli yararını teyitetmiştir (Tablo 7).

Tablo7:Protokolde tanımlanmış primer analizlerde ve 9 yıllık medyan takip (sonuç analizi) sonrasında rituximabın idame tedavisinin etkililik sonuçlarının gözlem grubu ilekarşılaştırılmasının genel özeti

Primer analiz (medyan takip: 25 ay) Son analiz (medyan takip: 9 yıl) Gözlem Rituximab Gözlem Rituximab N=513 N=505 N=513 N=505 Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım NR NR 4,06 yıl 10,49 yıl (medyan) log-sıra p değeri <0,0001 <0,0001 risk oranı (GA%95) 0,50 (0,39, 0,64) 0,61 (0,52, 0,73) risk azalması %50 %39 Sekonder etkililik Genel sağkalım NR NR NR NR (medyan) log-sıra p değeri 0,7246 0,7948 risk oranı (GA%95) 0,89 (0,45, 1,74) 1,04 (0,77, 1,40) risk azalması %11 %-6 Olaysız sağkalım 38 ay NR 4,04 yıl 9,25 yıl (medyan) log-sıra p değeri <0,0001 <0,0001 risk oranı (GA%95) 0,54 (0,43, 0,69) 0,64 (0,54, 0,76) risk azalması %46 %36 TNLT (medyan) NR NR 6,11 yıl NR log-sıra p değeri 0,0003 <0,0001 risk oranı (GA%95) 0,61 (0,46, 0,80) 0,66 (0,55, 0,78) risk azalması %39 %34 TNCT (medyan) NR NR 9,32 yıl NR log-sıra p değeri 0,0011 0,0004 risk oranı (GA%95) 0,60 (0,44, 0,82) 0,71 (0,59, 0,86) risk azalması %40 %39 Genel Yanıt Oranı* %55 %74 %61 %79 Ki-kare testi p değeri <0,0001 <0,0001 Olasılık oranı (GA%95) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22) Tam yanıt (TY/TYo) %48 %67 %53 %67 oranı* Ki-kare testi p değeri <0,0001 <0,0001 Olasılık oranı (GA%95) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03)

*İdame/gözlem sonunda; son analiz sonuçları 73 aylık medyan takip süresine dayanmaktadır. GA: güven aralığı; NR: klinik kesme tarihinde elde edilmemiş; TNCT: sonraki kemoterapiyekadar geçen süre; TNLT: sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre.

33

Rituximab idame tedavisi, önceden tanımlanmış tüm test edilen alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60, >60), FLIPI skoru (<1, 2 veya >3), indüksiyontedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden(TY/TYo veya KY) bağımsızdır. İdame tedavinin yararına ilişkin eksplatuar analizler, yaşlıhastalarda (>70 yaş) etkinin daha az belirgin olduğunu göstermiştir ancak örneklem sayısı azdır.

Relaps/refrakter foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler lenfoma hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231)veya rituximab + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamaktarandomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göreiyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam334 hasta, ikinci aşamada rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna (n= 167)randomize edilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalıkilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tek rituximabuygulamasından ibarettir.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'un, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler lenfoma hastalarının kliniksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 8).

^ Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

²⁾

Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için yapılan “primer” istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bireğilim testidir (p < 0,0001)

Kısaltmalar: GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlem kolunakıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundan nükse, hastalıkilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgindüzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,000l, log-sıra testi). Medyan PFS, rituximab idame kolunda42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalıkilerlemesi ya da ölüm riski, rituximab idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır(GA; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar,rituximab idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir. Genel sağkalım analizi,rituximab idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır (p=0,0039 log-sıratesti). Rituximab idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA; %22-%75).

34

Tablo 9: İdame fazı: Rituximab ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier Yöntemiyle Hesaplanması Risk Gözlem (N = 167) Rituximab (N=167) Log-sıra p değeri Azaltımı Progresyonsuz sağkalım (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 %61 Genel sağkalım (OS) NR NR 0,0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine 20,1 38,8 <0,0001 %50 kadar geçen süre Hastalıksız sağkalıma 16,5 53,7 0,0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 %71 R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 %46 TY 14,3 52,8 0,0008 %64 KY 14,3 37,8 <0,0001 %54 OS CHOP NR NR 0,0348 %55 R-CHOP NR NR 0,0482 %56

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 9). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisineyanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) olduğu kadar R-CHOPindüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51,9 aya karşılık 22,1 ay,p=0,0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Alt gruplar küçük olsa da, rituximab idametedavisi genel sağkalım açısından hem CHOP'a yanıt veren hastalarda hem de R-CHOP'a yanıtveren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır, bu gözlemi doğrulamak için daha uzunsüreli takip gereklidir.

Yetişkinlerde diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, diffüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 yaşlı hastaya, sekiz siklus boyunca her üç haftadabir standart CHOP kemoterapisi (1. Günde siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin 50 mg/m²,1. Gün maksimum 2 mg'a kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. Günlerde prednizolon 40mg/m²/gün) veya 375 mg/m² rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavisiklusunun birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkililik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri vehastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızgeçen sağkalım süresini (primer etkililik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfoma

35

ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0,0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerinegöre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41azaldığını göstermektedir. 24. Ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki%57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarak bulunmuştur. Medyan 60 aylık izlemesüresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisininCHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0,0071) ve riskin %32 azaldığınıgöstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoğrulamıştır. 8. Siklustan sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda%62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranındaazaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, P2 Mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, büyük hacimli hastalık, ekstranodal bölgeler,kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP'akarşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'den daha az bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI'yegöre R-CHOP hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşmedüzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. İlaca karşı antikor (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4hasta) pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 siklus için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25mg/m², siklofosfamid 250 mg/m², 1-3. Günler) veya FC ile kombinasyon halinde rituximab (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk siklus sırasında kemoterapiden bir günönce 375 mg/m² dozunda ve sonraki her tedavi siklusunun 1. Gününde 500 mg/m² dozundauygulanmıştır. Relaps/refrakter KLL'de önceden monoklonal antikorlar ile tedavi edilmiş veyafludarabin ya da herhangi bir nükleozid analoğuna refrakter olan hastalar (en az 6 ay için kısmiremisyon gösterememe başarısızlığı olarak tanımlanmıştır) çalışmaya dahil edilmemiştir.Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 10a) ve (Tablo 10b) toplam 810 hasta (403R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmasında da (Tablo 11) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC)analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS, R- FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalımanalizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir faydagöstermiştir (p=0,0319, log-sıra testi) (Tablo 10a). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalıkriskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 10b) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundatutarlı olarak gözlenmiştir.

36

Tablo 10a: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Tek başına FC'ye kıyasla rituximab+FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 aylık medyan gözlem süresi

Etkililik parametresi	Olaya kadar geçen medyan süre için Kaplan-Meier tahmini (Ay)			Risk azaltımı
	FC (N = 409)	R-FC (N=408)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	%45
Genel sağkalım	NR	NR	0,0319	%27
Olaysız sağkalım	31,3	51,8	<0,0001	%44
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) TY oranları	%72,6 %16,9	%85,8 %36	<0,0001 <0,0001	n.a. n.a.
Yanıt süresi*	36,2	57,3	<0,0001	%44
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	%31
Yeni tedaviye kadar geçen süre	47,2	69,7	<0,0001	%42
Yanıt oranı ve TY oranları Ki-	kare Testi kullanılarak ana		liz edilmiştir.	NR: ulaşılmadı

geçerli değildir.

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 10b: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Binet evresine göre (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi, ayarlanmamış ) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39(0,15; 0,98) 0,0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmasında, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p=0,0002, log-sıra testi). PFS açısındanfayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının neredeyse hepsindegözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat anlamlıolmayan bir artış bildirilmiştir.

37

Tablo 11: Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla rituximab-FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25,3

^ay)

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk azaltımı FC (N = 276) R-FC (N=276) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım 20,6 30,6 0,0002 %35 (PFS) Genel sağkalım 51,9 ulaşılamadı 0,2874 %17 Olaysız sağkalım 19,3 28,7 0,0002 %36 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) %58,0 %69,9 0,0034 uygulanabilir değil TY oranları %13,0 %24,3 0,0007 uygulanabilir değil Yanıt süresi* 27,6 39,6 0,0252 %31 Hastalıksız sağkalım (DFS)** Yeni KLL tedavisine kadar 42,2 39,6 0,8842 %-6 geçen süre 34,2 ulaşılamadı 0,0024 %35

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. *: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Önceden tedavi edilmemiş ve/veya relaps/refrakter KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil)kombinasyon halinde rituximab kullanılan diğer destekleyici çalışmalardan elde edilensonuçlar, hafif yükselmiş toksisiteye (özellikle miyelotoksisite) rağmen, PFS oranları açısındanfaydalı yüksek genel yanıt oranları ortaya koymuştur. Bu çalışmalar rituximabın herhangi birkemoterapi ile kullanımını desteklemektedir.

Daha önce rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik faydayı ortaya koymuştur (TY dahil) ve bu veriler rituximab ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DLBCL/BL/BAL/BLL'si olan pediyatrik hastalarda rituximab ile beraber veya rutiximab olmaksızın Lenfoma Malign B (LMB)kemoterapi (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek-doz metotreksat, sitarabin,doksorubisin, etoposid ve üçlü ilaç [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekal terapi) içinçok merkezli, açık-etiketli, randomize bir çalışma yapılmıştır. İleri evre, yükselmiş LDHseviyesi (“B-yüksek”) [LDH > yetişkin normal değerlerinin geleneksel üst sınırının iki katı (>Nx2)] ile beraber Evre III ya da herhangi bir Evre IV veya BAL olarak tanımlanmıştır. HastalarLMB kemoterapi veya LMB şemasına göre LMB kemoterapisi ile kombine altı i.v. rituximabinfüzyonunu (iki indüksiyon kürünün her birinde iki tane ve iki konsolidasyon kürünün her

38

birinde bir tane) 375 mg/m² BSA dozunda almak üzere randomize edilmiştir. Toplamda randomize edilmiş 328 hasta etkililik analizlerine dahil edilmiştir, bu hastalar içinde LMBkemoterapi ile kombine rituximab alan bir hasta 3 yaşın altındaydı.

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapi) ve R-LMB (rituximab ile LMB kemoterapi), başlangıç karakteristikleri açısından iyi dengelenmişti. Hastaların medyan yaşı LMB kolunda ve R-LMBkolunda sırasıyla 7 ve 8 yıldı. Hastaların yaklaşık yarısı (LMB kolunda %50,6 ve R-LMBkolunda %49,4) Grup B'deydi, her iki kolda %39,6'sı Grup C1'deydi ve LMB ve R-LMBkolları için sırasıyla %9,8'i ve %11'i Grup C3'deydi. Murphy evrelemesine göre, hastalarınçoğu ya BL evre III (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda %43,3) ya da BAL, SSS negatif(LMB kolunda %21,3 ve R-LMB kolunda %24,4)'ti. Hastaların yarısından azında (her iki koldada %45,1) kemik iliği tutulumu vardı ve hastaların çoğunda (LMB kolunda %72,6 ve R-LMBkolunda %73,2) SSS tutulumu yoktu. Primer etkililik sonlanım noktası Olaysız Sağkalım'dı(EFS), burada olay, hangisi önce meydana gelirse gelsin, hastalık ilerlemesi, relaps, ikincimalignite, herhangi bir sebepten ölüm veya ikinci CYVE küründen sonra canlı hücre kaldığınınsaptanması ile doğrulanan tedaviye yanıt-olmaması durumlarının meydana gelmesi olaraktanımlanmıştı. Sekonder etkililik sonlanım noktaları ise Genel Sağkalım ve Tam Remisyonolmuştur.

Yaklaşık 1 yıllık medyan takip süresinde, önceden tanımlanmış ara analizlerde, EFS primer sonlanım noktasında klinik olarak alakalı düzelmeler görülmüştür; 1 -yıllık oran tahminleri R-LMB kolunda %94,2 (%95 GA, %88,5 - %97,2) olurken LMB kolunda %81,5 (%95 GA, %73,0- %87,8) ve ayarlanmış Cox Risk Regresyonu (HR) 0,33 (%95GA, 0,14 - 0,79) olmuştur.Bağımsız Veri İzleme Komisyonu'nun bu sonuca dayanan tavsiyesi üzerine, randomizasyondurdurulmuş ve LMB kolundaki hastaların rituximab almak üzere geçiş yapmalarına izinverilmiştir.

Randomize edilmiş 328 hastada primer etkililik analizleri yapılmıştır, medyan takip süresi 3,1 yıldır. Sonuçlar Tablo 12'de açıklanmaktadır.

Tablo 12: Primer Etkililik Sonuçlarına Genel Bakış (ITT Popülasyonu)

Analiz LMB R-LMB (N = 164) (N = 164) Olaysız Sağkalım (EFS) 28 olay 10 olay Tek-yönlü log-sıra test p-değeri 0,0006 Ayarlanmış Cox HR 0,32 (%90 GA: 0,17; 0,58) 3-yıl EFS oranları %82,3 %93,9 (%95 GA: %75,7; %87,5) (%95 GA: %89,1; %96,7) Genel Sağkalım (OS) 20 ölüm 8 ölüm Tek-yönlü log-sıra test p-değeri 0,0061 Ayarlanmış Cox HR 0,36 (%95 GA: 0,16; 0,81) 3-yıl OS oranları %87,3 %95,1 (%95 GA: %81,2; %91,6) (%95 GA: %90,5; %97,5) Tam Remisyon %93,6 (%95 GA: %88,2; %97,0) %94,0 (%95 GA: %88,8; %97,2)

39

Primer etkililik analizi, rituximab ilave edilmiş LMB kemoterapinin tek başına LMB kemoterapiye göre EFS avantajını göstermiştir; ulusal grup, histoloji ve terapötik grup içinayarlanmış Cox regresyon analizinden elde edilen EFS HR 0,32 (%90 GA: 0,17 - 0,58)olmuştur. İki tedavi grubunda Tam Remisyon elde eden hastaların sayısında büyük bir farkolmasada, LMB kemoterapiye rituximab ilavesinin sekonder sonlanım noktası olan GenelSağkalım üzerine faydası da gösterilmiştir; OS HR 0,36 (%95 GA: 0,16 - 0,81) olmuştur.

Pediyatrik kullanım bilgisi için Bkz. Bölüm 4.2.

Granülamatöz polianjiitis (Wegener's) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)'de klinik deneyim

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (çalışma 1), ciddi aktif GPA (%75) ve MPA'sı (%24) olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çok merkezli,non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) veya 4 hafta boyunca haftada bir rituximab (375 mg/m²) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdi. Siklofosfamidkolundaki tüm hastalar takip süresince azatioprin idame tedavisi almıştı. Her iki koldakihastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1.000 mg pulse intravenöz (i.v.) metilprednizolon (veyaeşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) ve ardından oral prednizon (l mg/kg/gün, en fazla 80mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımı çalışma tedavisinin başlamasından itibaren 6 aydatamamlanmalıydı.

Primer sonuç ölçütü 6. Ayda tam remisyon sağlanmasıydı ve bu da Wegener Granülomatozisi için Birmingham Vaskülit Aktivite Skoru'nun (BVAS/WG) “0” olması ve glukokortikoidkullanımının bırakılması olarak tanımlanmaktaydı. Tedavi farkı için önceden belirlenen non-inferiorite marjini % 20'ydi. Bu çalışma, 6. Ayda tam remisyon (CR) açısından siklofosfamidekarşı rituximabın non-interferiotesini göstermişti (Tablo 13).

Etkililik hem GPA ve MPA teşhisi yeni konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir (Tablo 14).

o 13: 6. Ayda t am remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon*) Rituximab (n = 99) Siklofosfamid (n = 98) Tedavi farkı (Rituximab - Siklofosfamid) Oran %63,6 %53,1 %10,6 %95,1b GA(%-3,2, % 24,3)a

GA = güven aralığı. * En kötü durum modeli a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (%-3,2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (%-20) nazaran daha yüksektir. b %95,1 güven seviyesi ara etkililik analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayı yansıtmaktadır.

40

Tablo 14: Hastalık durumuna göre 6 aydaki tam remisyon

Rituximab Siklofosfamid Fark (%95 GA) Tüm hastalar n=99 n=98 Yeni teşhis koyulmuş hastalar n=48 n=48 Relaps görülen hastalar n=51 n=50 Tam remisyon Tüm hastalar %63,6 %53,1 %10,6 (-3,2, 24,3) Yeni teşhis koyulmuş %60,4 %64,6 %-4,2 (-23,6, 15,3) Relaps görülen hastalar %66,7 %42,0 %24,7 _(5,8, 43,6)_

Verileri eksik olan hastalar için en kötü durum modeli geçerlidir.

12 ve 18. Aylarda tam remisyon (CR)

Rituximab grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda CR'ye ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedavi edilenhastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda CR'ye ulaşmıştır. 12. Aydan 18. Ayakadar rituximab grubunda 8 relaps görülürken siklofosfamid grubunda dört relaps görülmüştür.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Remisyon tedavisinin indüksiyonu çalışmasında rituximab ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. Rituximab ile tedavi edilen 99hastanın hiçbiri çalışma başlangıcındaki taramada ADA açısından pozitif değildir. Remisyontedavisinin indüksiyonu çalışmasında ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerindebelirgin bir eğilimi veya olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Pemfigus vulgaris'te klinik deneyim PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196)

Rituximabın kısa-süreli, düşük-dozlu glukokortikoid (prednizon) tedavisi ile kombine kullanımının etkililik ve güvenliliği, yeni tanı konmuş, orta ila şiddetli pemfigusu (74 pemfigusvulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaseus [PF]) olan hastalarda yapılan bu randomize, açık-etiketli, kontrollü, çok-merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 19 ve 79 yaşaralığındaydı ve daha önce pemfigus için tedavi görmemişlerdi. PV popülasyonunda, Harmankriterleri tarafından tanımlanmış hastalık şiddetine göre rituximab grubunda 5 hastanın (%13)ve standart prednizon grubunda 3 hastanın (%8) orta şiddette hastalığı ve 33 hastanın (%87) vestandart prednizon grubunda 33 hastanın (%92) şiddetli hastalığı vardı.

Hastalar başlangıçta hastalık şiddetine (orta ila şiddetli) gruplandırılmışlardı ve rituximab ve düşük-doz prednizon ya da standart doz prednizon alacak şekilde 1:1 oranında randomizeedilmişlerdi. Rituximab grubuna randomize edilen hastalar Çalışmanın 1. Günü 1.000 mg'lıkilk rituximab intravenöz infüzyonu ile birlikte orta şiddette hastalığı olanlar 3 ay içerisindeazaltılarak kesilecek olan 0,5 mg/kg/gün oral prednizon, ya da hastalığı şiddetli olanlar 6 ayiçerisinde azaltılarak kesilecek olan 1 mg/kg/gün oral prednizon almışlardır. Çalışmanın 15.

41

Günü ikinci bir 1.000 mg'lık intravenöz infüzyon uygulanmıştır. Rituximabın idame dozları 12. ve 18. Aylarda 500 mg dozunda uygulanmıştır. Standart-doz prednizon grubuna randomizeedilen orta şiddette hastalığı olan hastalar başlangıçta 1 mg/kg/gün oral prednizonu 12 ayiçerisinde azaltılarak kesilmek üzere ya da şiddetli hastalığı olan hastalar 1,5 mg/kg/gün oralprednizonu 18 ay içerisinde azaltılarak kesilmek üzere almışlardır. Rituximab grubunda relapsyaşayan hastalar ilave bir 1.000 mg rituximab infüzyonu ile beraber yeniden prednizolonalmaya başlayabilmişlerdir ya da birlikte kullanılan prednizon dozu arttırılabilmiştir. İdame yada relaps infüzyonları bir önceki infüzyonun ardından en az 16 hafta sonra uygulanmıştır.

Çalışmanın primer objektifi en az iki ay süresince prednizon tedavisi kullanmadan (CRoff >2 ay) 24. Ayda tam remisyondu (tam epitelizasyon ve yeni ve/veya önceden mevcut lezyonlarınolmaması).

PV Çalışma 1 sonuçları

Çalışma rituximab ve düşük-doz prednizonun standart doz prednizona göre, PV hastalarında 24. Ayda CRoff >2 ay hedefinin başarılmasında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlargöstermiştir (Bkz. Tablo 14).

Tablo 14 24. Ayda kortikoid tedavisi olmadan en az 2 ay süresince tam remisyonu başarmış PV hastalarının yüzdesi (Tedavi Meyilli Popülasyon - PV)

Rituximab + Prednizon N = 38 Prednizon N = 36 p-değeria %95 GAb Yanıt verenlerin 34 (%89,5) sayısı (yanıt oranı [%]) 10 (%27,8) <0,0001 %61,7 (38,4, 76,5) a p-değeri orta-p düzeltmesi ile Fisher'in tam olasılık testi ile hesaplanır b %95 güven aralığı düzeltilmiş Newcombe aralığıdır

24 ay süren tedavi periyodu boyunca, rituximab artı düşük-doz prednizon hastalarında prednizon tedavisini bırakmış olan ya da minimal tedavi alan (günlük prednizon dozu 10 mgveya daha az) hastaların sayısının standart doz prednizon hastalarının sayısı ile kıyaslanmasırituximabın steroid-azaltımı etkisini göstermiştir (Şekil 1).

Şekil 1: Zaman içerisinde kortikosteroidi bırakan ya da minimal kullanan (<10 mg/gün) hastaların sayısı

42

Post-hoc geriye dönük laboratuvar değerlendirmesi

Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarının toplam 19/37'si (%56) 18. aya kadar ADA antikorları açısından pozitif sonuç vermişlerdir. Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarındaADA oluşumunun klinik ilişkisi net değildir.

PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)

Randomize, çift-kör, çift-sağır maskelenmiş, aktif- kontrollü, çok-merkezli bir çalışmada, orta ila şiddetli PV hastalığı olan ve çalışmaya katılırken 60-120 mg/gün dozunda oral prednizonveya eşdeğerini (1,0 - 1,5 mg/kg/gün) kullanan ve zaman içerisinde azaltılarak 1. Günde 60veya 80 mg/gün dozuna ulaşan hastalarda, rituximabın etkililik ve güvenliliği mikofenolatmofetil (MMF) ile kıyaslanmıştır. Hastaların geçmiş 24 ay içerisinde PV teşhisi aldığı vehastalıklarının orta ila şiddetli olduğuna dair kanıtlar (Pemfigus Hastalığı Alan indeksi, PDAI,aktivite skoru > 15) teyit edilmiştir.

135 hasta 24. Haftada prednizon dozunun 0 mg/güne doğru azaltılarak kesilmesi amacıyla, 60 veya 80 mg oral prednison ile kombine olarak 1. Gün, 15. Gün, 24. Hafta ve 26. Hafta'dauygulanacak 1.000 mg rituximab ile tedaviye ya da 52 hafta boyunca 2 g/gün dozunda oralMMF ile tedaviye randomize edilmiştir.

Bu çalışmanın primer etkililik amacı 52. Haftada 0 mg/gün dozunda prednizon veya eşdeğerini kullanırken hiç yeni aktif lezyon olmadan lezyonların iyileşmesinin sağlanması (örn. PDAIaktivite skoru 0) ve 52 haftalık tedavi periyodunda, bu yanıtın ardarda en az 16 hafta boyuncadevam ettirilmesi olarak tarif edilen devamlı tam remisyonun elde edilmesinde rituximabınetkililiğinin MMF ile karşılaştırmasını değerlendirmekti.

PV Çalışması 2 sonuçları

Bu çalışma PV hastalarında 52. Haftada CRoff kortikosteroid >16 hafta hedefine ulaşılmasında kademeli olarak azaltılarak bırakılan oral kortikosteroid kürü ile beraber kullanılan rituximabınMMF'ye üstünlüğünü göstermiştir (Tablo 15). miTT popülasyonundaki hastaların çoğunluğuyeni teşhis konmuş hastalardı (%74) ve hastaların %26'sının hastalığı önceden mevcuttu(hastalığın süresi >6 ay ve PV için daha önce tedavi almışlardı).

Tablo 15 52. Haftada 16 Hafta veya Daha Uzun Süre Boyunca Kortikosteroid Tedavisi Almadan Devamlı Tam Remisyonda Kalan PV Hastalarının Yüzdesi

Rituximab MMF Fark (%95 GA) p-değeri (N=62) (N=63) Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı [%]) 25 (%40,3) 6 (%9,5) %30,80 (%14,70, %45,15) <0,0001 Yeni teşhis konmuş hastalar 19 (%39,6) 4 (%9,1) Hastalığı önceden mevcut hastalar 6 (%42,9) 2 (%10,5) MMF = Mikofenolat mofetil GA = Güven aralığı Yeni teşhis konmuş hastalar = hastalık süresi <6 ay veya PV için daha önce tedavi görmemiş olmak Hastalığı önceden mevcut hastalar = hastalık süresi >6 ay ve PV için daha önce tedavi görmüş olmakp-değeri için Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılmıştır.

43

Sekonder parametrelerin (kümülatif oral kortikosteroid dozu, hastalık alevlenmelerinin toplam sayısı ve sağlıkla alakalı olarak Dermatoloji Hayat Kalite İndeksi ile ölçülen hayat kalitesindedeğişim dahil) analizi rituximabın MMF'ye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar ortayakoyduğunu doğrulamıştır.

Glukokortikoide maruziyet

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda kümülatif oral kortikosteroid dozu anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur. 52. Haftada medyan (min, maks) kümülatif prednizon dozu, rituximabgrubunda 2.775 mg (450, 22.180) olurken MMF grubunda 4.005 mg (900, 19.920) olmuştur(p=0,0005).

Hastalık alevlenmeleri

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda hastalık alevlenmelerinin toplam sayısı MMF ile tedavi edilen hastalardakine göre anlamlı ölçüde düşük olmuştur (6'ya karşılık 44, p<0,0001) ve enaz bir hastalık alevlenmesi yaşayan hasta sayısı daha az olmuştur (%8,1'e karşılık %41,3).

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. Haftaya kadar, rituximab ile tedavi edilen PV hastalarından toplamda 20/63'ü (%31,7) (19'u tedavi sebebiyle başlayan ve 1'i tedavi sebebiyle artan) ADA pozitif olarak test edilmiştir. ADAvarlığının PV Çalışması 2'deki güvenlilik veya etkililik üzerine belirgin bir negatif etkisiolmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Hodgkin-dışı lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ile 500 mg/m² arasında değişmiştir) 298Hodgkin-dışı lenfoma hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizi temelinde,spesifik olmayan klerens (CL1), B hücreleri veya tümör yükünün katkıda bulunması olasıspesifik klerens (CL2) ve santral kompartıman dağılım hacmi (V1) için tipik popülasyontahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. Rituximabın hesaplanan medyanterminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (6,1 ila 52 gün aralığında). 4 haftalık dozboyunca intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161 hastadan elde edilen verilerdebaşlangıç CD19-pozitif hücre sayımları ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu, rituximabınCL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına katkıda bulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücresayımlarına veya tümör lezyonlarına sahip hastalar daha yüksek CL2'ye sahiptir. Bununlabirlikte, CD19-pozitif hücre sayımları ve tümör lezyon boyutu için düzeltme sonrası CL2 içinbireyler arası değişkenliğin büyük kısmı devam etmiştir. V1 vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOPtedavisine göre değişmiştir. Sırasıyla BSA'daki aralık (1,52 ila 2,32 m²) ve eşzamanlı CHOPtedavisinin katkıda bulunduğu Vfdeki bu değişkenlik (%27,1 ve %19,0) nispeten küçüktür.Yaş, cinsiyet ve Dünya Sağlık Örgütü performans durumu rituximabın farmakokinetiğiüzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilen kovaryatlardan herhangi biri ilerituximab dozunun ayarlanmasının farmakokinetik değişkenliğinde anlamlı bir azalma ilesonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

Daha önce rituximab kullanmamış Hodgkin-dışı lenfomalı 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan rituximab, dördüncüinfüzyonu takiben 486 mikrogram/mL'lik (77,5 ila 996,6 mikrogram/mL aralığında) ortalama

44

bir Cmaks vermiştir. Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumunda tespit edilebilmiştir.

Rituximabın Hodgkin-dışı lenfomalı 37 hastaya 8 doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra ortalama Cmaks her bir ardışıkinfüzyon ile artmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mikrogram/mL (16-582mikrogram/mL aralığında) ve sekizinci infüzyondan sonra 550 mikrogram/mL (171-1.177mikrogram/mL aralığında) arasında değişmiştir.

6 siklus CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında rituximabın farmakokinetik profili, tek başına rituximab ile görülene benzerdir.

Kronik lenfositik lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk siklusta 375 mg/m², sonraki 5 siklusun her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15) 408mikrogram/mL (97-764 mikrogram/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32gündür (14 ila 62 gün aralığında).

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kez 375 mg/m² rituximab almış granülomatöz polianjiitis ve mikroskobik polianjiitis görülen 97 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi temelindehesaplanmış ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 23 gündür (9 ila 49 gün aralığında).Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/günaralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyunca maksimumkonsantrasyon (Cmaks), 180. Günde minimum konsantrasyon (C180) ve 180 gün boyuncaeğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) sırasıyla 372,6 (252,3-533,5)mikrogram/mL, 2,1 (0-29,3) mikrogram/mL ve 10.302 (3.653-21.874) mikrogram/mL/gün'dür.Bu hastalarda rituximabın farmakokinetik parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenenebenzer görünmektedir.

Pemfigus vulgaris

1. Gün, 15. Gün, 168. Gün ve 182. Günde 1.000 mg dozda rituximab alan yetişkin PV hastalarındaki farmakokinetik parametreler Tablo 16'da özetlenmiştir.

Tablo 16 PV Çalışması 2'den Elde Edilen, Yetişkin PV Hastalarındaki Popülasyon Farmakokinetiği

Parametre	İnfüzyon Siklusu
	1.000 mg'lık 1. Siklus	1.000 mg'lık 2. Siklus
	1. Gün ve 15. Gün	168. Gün ve 182. Gün
	N=67	N=67
Terminal yarılanma ömrü
(gün)	21,0	26,5
Medyan	(9,3-36,2)	(16,4-42,8)
(Aralık)
Klerens (L/gün)
Ortalama	391	247
(Range)	(159-1.510)	(128-454)
Dağılımın Santral Hacmi (L)

45

Ortalama	3,52	3,52
(Aralık)	(2,48-5,22)	(2,48-5,22)

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. Siklusa denk gelen 1. Günde ve 15. Günde) PV'li hastalarda rituximabm farmakokinetik parametrelerin GPA/MPA ve romatoid artritli hastalardagörülenlere benzer olmuştur. Son iki uygulamanın ardından (2. Siklusa denk gelen 168. Gündeve 182. Günde), rituximab klerensi azalırken, dağılımın santral hacmi değişmeden kalmıştır.

Biyotransformasyon

Hodgkin-dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

Kronik lenfositik lösemi Veri bulunmamaktadır.

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemfigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım

Hodgkin-dışı lenfoma

Tek ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ila 500 mg/m² arasında değişmiştir) 298Hodgkin-dışı lenfoma hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokineği analizine dayanarak,spesifik olmayan klerens (CL1), muhtemelen B hücreleri veya tümör yükünün katkıdabulunduğu spesifik klerens (CL2) ve santral kompartman dağılım hacmi (V1) için tipikpopülasyon tahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/ gün ve 2,7 L'dir.

Kronik lenfositik lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Granülomatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (aralık, 0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L'dir (aralık, 2,25 ila 7,39 L).

Pemfigus vulgaris

Dağılımın santral hacmi ortalama 3,52 L (2,48-5,22)'dir. İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. Siklusa denk gelen 1. Günde ve 15. Günde) ve son iki uygulamanın ardından (2. Siklusadenk gelen 168. Günde ve 182. Günde), rituximab dağılımının santral hacmi değişmedenkalmıştır.

46

Eliminasyon Hodgkin-dışı lenfoma

Rituximabm tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (6,1 ila 52 gün aralığında). Rituximabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarak verildiği161 hastadan elde edilen verilerde CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına başlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıda bulunmuştur. Dahayüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olan hastaların daha yüksek CL2'siolmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısı ve tümör lezyonu boyutu için düzeltmeyapıldıktan sonra, CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı aynen kalmıştır. V1, vücutyüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla, BSA'daki aralık (1,53 ila 2,32m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu V1'deki (%27,1 ve %19,0) budeğişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

Kronik lenfositik lösemi

KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde verilen beşinci 500 mg/m²'lik i.v. infüzyondan sonra ortalama terminal yarılanma ömrü 32 gündür (14 ila 62 gün).

Granülamatöz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (9 ila 49 gün aralığında). Rituximab ortalama klerensi 0,313L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün aralığında) olarak bulunmuştur.

Pemfigus vulgaris

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. Siklusa denk gelen 1. Günde ve 15. Günde) medyan terminal yarılanma ömrü 21.0 (9,3-36,2) gündür. Son iki uygulamanın ardından (2. Siklusadenk gelen 168. Günde ve 182. Günde) medyan terminal yarılanma ömrü 26,5 (16,4-42,8)gündür. 1. Siklusun ardından ortalama klerens 391 L/gün (159-1.510) olurken, 2. Siklusardından ortalama klerens azalarak 247 L/gün (128-454) olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1.000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

DLBCL/BL/BAL/BLL

Emilim

Pediyatrik DLBCL/BL/BAL/BLL'nin çalışıldığı klinik çalışmada, farmakokinetik, 3 yaşından büyük 35 hastalık bir alt grupta çalışılmıştır. İki yaş grubu (> 3 ila < 12 yaş ve > 12 yaş ila < 18yaş) arasında PK karşılaştırılabilir olmuştur. Her iki indüksiyon siklusunda (siklus 1 ve 2) 375mg/m² dozunda uygulanan iki rituximab infüzyonunu takip eden konsolidayon sikluslarının(siklus 3 ve 4) herbirinde 375 mg/m² dozunda uygulanan bir rituximab infüzyonu sonrasındamaksimum konsantrasyon dördüncü infüzyondan (siklus 2) sonra en yüksek olmuştur;geometrik ortalama 347 mikrogram/mL olmuştur, bunu maksimum konsantrasyonun dahadüşük geometrik ortalamaları takip etmiştir (siklus 4: 247 mikrogram/mL). Bu doz rejimi ile,

47

vadi düzeyleri sürdürülmüştür (geometrik ortalama 41,8 mikrogram/mL (predoz Siklus 2; 1 siklusun arkasından), 67,7 mikrogram/mL (predoz Siklus 3, 2 siklusun ardından) ve 58,5mikrogram/mL (predoz Siklus 4, 3 siklusun ardından).

Rituximabın DLBCL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalardaki PK karateristikleri yetişkin NHL hastalarında gözlenene benzerdir.

> 6 ay'dan < 3 yaşına kadar olan grup için PK verisi mevcut değildir ancak, popülasyon PK tahminleri > 3 yaş grubu ile kıyaslandığında bu yaş grubunda karşılaştırılabilir sistemikmaruziyeti (EAA, Cvadi) destekler (Tablo 17). Başlangıçtaki daha küçük tümör büyüklüğü,daha düşük zamana bağımlı klerens sebebiyle daha yüksek maruziyet ile ilişkilidir ancak farklıtümör büyüklüklerinden etkilenen sistemik maruziyet, etkili ve güvenlilik profili açısındankabul edilebilir maruziyet aralığı içerisinde kalmıştır.

Tablo 17: Pediyatrik DLBCL/BL/BAL/BLL'de Rituximab Doz Rejiminin Ardından Tahmini PK Parametreleri

Yaş Grubu > 6 ay ila < 3 yaş > 3 yaş ila < 12 yaş > 12 yaş ila < 18 yaş Cvadi (mikrogram/mL) 47,5 (0,01 - 179) 51,4 (0,00 - 182) 44,1 (0,00 - 149) EAA1 - 4 siklus (mikrogram*gün/mL) 13.501 (278 - 31.070) 11.609 (135 - 31.157) 11.467 (110 - 27.066)

Sonuçlar medyan olarak sunulmuştur (min - maks); Cvadi predoz Siklus 4'tür.

Atılım

3 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 26 gün olmuştur. Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve Dünya Sağlık Örgütü performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangibiriyle rituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmaylasonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda ve lenfoid dokuda Bhücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etki göstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoidorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdansonra da devam etmiş ve buna etkilenen yeni doğan hayvanlarda IgG düzeylerinde bir azalmada eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisinde normaledönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

48

Mutajeniteyi araştıran standart testler bu molekül için uygun olmadığından yapılmamıştır. Rituximabm karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun dönem hayvan çalışmalarıyapılmamıştır.

Rituximabın fertilite üzerine etkilerini tespit etmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunlarındaki genel toksisite çalışmalarında, erkek ya da dişilerin üremeorganları üzerine zararlı hiçbir etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

• Tri-sodyum sitrat dihidrat

• Sodyum klorür

• Polisorbat 80

• Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Rituximab ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakonlar:

36 ay.

Seyreltilmiş ürünler:

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

Ayrıca PE/PVC infüzyon torbasında seyreltilen ürün (%0,9 sodyum klorür veya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisi içerisinde) fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2°C-8°C'deve sonra da 12 saat süresince 30°C altındaki oda sıcaklığında stabildir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Dondurulmamalıdır.

Flakonları doğrudan güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız.

Ürünün seyretmeden sonraki saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL'de 100 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, klorobutil kauçuk tıpalı şeffaf Tip 1 cam flakon.

2 flakon içeren ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TRUXIMA infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog/hematoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

49

TRUXIMA steril, koruyucu maddeler içermeyen, tek dozluk flakonlarda sunulur.

TRUXIMA'yı hazırlamak için steril iğne ve şırınga kullanın. Gerekli miktarda TRUXIMA'yı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0,9'luk sodyum klorürünveya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyon torbasında (PE/PVC torba),hesaplanmış olan 1 - 4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncaya dek seyreltiniz.Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpük oluşumunu önleyecek şekilde nazikçe ters çeviriniz.Hazırlanan çözeltinin steril olduğundan emin olunmalıdır. Bu ilaç herhangi bir antimikrobiyalkoruyucu veya bakteriyostatik ajan içermediği için aseptik teknikler uygulanmalıdır.

Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

Ayrıca PE/PVC infüzyon torbasında seyreltilen ürün (%0,9 sodyum klorür veya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisi içerisinde) fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2°C-8°C'deve sonra da 12 saat süresince 30°C altındaki oda sıcaklığında stabildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

CELLTRION HEALTHCARE İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ

Eski Büyükdere Caddesi No:14 Park Plaza Kat:7 Bağımsız Bölüm 19-D Maslak,

Sarıyer/İstanbul

Tel: 0212 347 70 59

Faks: 0212 347 37 17

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2022/106

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

50
¹

²

³

⁴