Tecentriq 1200 Mg/20 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

"V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TECENTRIQ 1200 mg/20 ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

20 mL konsantre bir flakon içinde 1200 mg atezolizumab içerir.

Dilüsyondan sonra 1 mL solüsyon yaklaşık olarak 4,4 mg atezolizumab içerir (bkz. Bölüm 6.6).

Atezolizumab, rekombinant DNA teknolojisiyle Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinde üretilen, bir Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize IgG1 anti-programlı ölüm-ligandı 1 (PD-L1) monoklonalantikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için steril konsantre Berrak, renksiz ila hafif sarımsı sıvı

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Erken Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (EE-KHDAK)

TECENTRIQ, PD-L1 ekspresyonu tümör hücrelerinde (TC) > %50 olan, yetişkin Evre II-IIIA küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, rezeksiyonu ve platin bazlı kemoterapiyitakiben, adjuvan tedavide monoterapi olarak endikedir. Non-skuamöz küçük hücreli dışıakciğer kanserlerinde EGFR ve ALK mutasyonlarının negatif olması gereklidir. Hastalık nüksüveya kabul edilemez toksisite olmadıkça maksimum 1 yıl süreyle kullanımı uygundur.

Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

TECENTRIQ'in, performans durumu ECOG 0-1 olan, EGFR, ALK, ROS negatif, semptomatik beyin metastazı olmayan, lokal ileri ve/veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri(KHDAK) nedeniyle daha önce 1-2 basamak kemoterapi almış ve progresyon gelişmiş

1

hastaların tedavisinde tekrar progresyona kadar kullanımı endikedir.

TECENTRIQ, EGFR mutant ya da ALK pozitif olmayan ve PD-L1 ekspresyonu tümör hücrelerinde (TC) > %50 ya da tümör infiltre edici immün hücrelerde > %10 olan, aktif beyinmetastazı olmayan, ECOG 0 veya 1 metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri yetişkinhastaların birinci basamak tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Yassı hücreli KHDAKhastalarında EGFR ve/veya ALK durumunun belirlenmiş olması aranmaz.

TECENTRIQ, ECOG performans skoru 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, EGFR ya da ALK mutasyonlarıbulunmayan ve eş zamanlı immünsüpresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatikyassı hücreli olmayan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde, nab-paklitaksel vekarboplatinli kemoterapi rejimi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1 ve PD-L1 inhibitörleri kullanılamaz.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK)

TECENTRIQ'in, karboplatin ve etoposidle kombine olarak yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri olan yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde kullanımı endikedir.

Hepatoselüler Kanser

TECENTRIQ'in bevacizumab ile kombine olarak, daha önce sistemik tedavi görmemiş, ECOG performans durumu 0 ve 1 olan, Child-Pugh skoru A olan, metastatik veya lokorejyoneltedaviye uygun olmayan rezeke edilemeyen hepatoselüler karsinomlu yetişkin hastalarıntedavisinde kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TECENTRIQ, kanser tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. KHDAK hastalarında PD-L1 testi:

TECENTRIQ monoterapisi

Erken evre KHDAK ve birinci basamak metastatik KHDAK hastalarının tedaviye uygunluğu, valide edilmiş bir test ile teyid edilmiş PD-L1 tümör ekspresyonuna göre yapılmalıdır (bkz.Bölüm 5.1).

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

TECENTRIQ monoterapisi

Önerilen TECENTRIQ dozu, üç haftada bir intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg'dır.

TECENTRIQ kombinasyon tedavisi

Non-skuamoz KHDAK - TECENTRIQ ile nab-paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu

İndüksiyon fazında, 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200

2

mg ve takiben sırasıyla nab-paklitaksel ve karboplatindir. Nab-paklitaksel 8. ve 15. günlerde intravenöz yoldan uygulanır. Bu rejim 4 veya 6 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır.

İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, yalnızca 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ uygulanan idame fazı takip eder.

KHAK - TECENTRIQ ile karboplatin ve etoposid kombinasyonu

İndüksiyon fazında, 1. günde önerilen TECENTRIQ dozu intravenöz yoldan uygulanan 1200 mg ve takiben sırasıyla karboplatin ve etoposiddir. Etoposid 2. ve 3. günlerde intravenöz yoldanuygulanır. Bu rejim 4 siklus boyunca her 3 haftada bir uygulanır.

İndüksiyon fazını, kemoterapi olmadan, yalnızca 3 haftada bir 1200 mg intravenöz yoldan TECENTRIQ uygulanan idame fazı takip eder.

Hepatoselüler Kanser (HSK)

TECENTRIQ ile bevacizumab kombinasyonu

Önerilen TECENTRIQ dozu 1200 mg'dır ve bunu takiben 15 mg/kg bevacizumab ile üç haftada bir intravenöz yoldan uygulanır.

Tedavi süresi:

2. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) ve Hepatoselüler Kanser (HSK)

Klinik faydanın kaybedilmesine (bkz. Bölüm 5.1) veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Erken Evre Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite olmadıkça hastaların 1 yıl boyunca TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir. 1 yıldan uzun süren tedavi süresi çalışılmamıştır.

1. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TECENTRIQ monoterapi

Hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

1. Basamak non-skuamoz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TECENTRIQ ile nab-paklitaksel ve karboplatin kombinasyonu)

Hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisiteye kadar hastaların TECENTRIQ ile tedavi edilmeleri önerilmektedir.

Hastalık progresyonundan sonra devam eden TECENTRIQ tedavisiyle atipik yanıtlar (yani ilk olarak hastalık progresyonu ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştir. Hekimin takdirinebağlı olarak hastalık progresyonundan sonra tedavi uygulanması düşünülebilir.

Geciken veya atlanan dozlar:

Planlanmış bir TECENTRIQ dozu atlanırsa mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Uygulama planı, dozlar arasında 3 haftalık bir aralık korunacak şekilde ayarlanmalıdır.

3

Tedavi sırasında doz modifikasyonları:

TECENTRIQ için doz azaltımı önerilmez.

Doz gecikmesi veya kesilmesi (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):

Tablo 1: TECENTRIQ için doz modifikasyon tavsiyesi

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon Şiddet Tedavi modifikasyonu Pnömonit 2. derece TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğindeve kortikosteroidler günde<10 mg prednizoneşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Hepatoselüler kanseri olmayan hastalarda hepatit 2. derece: (ALT veya AST >3-5 x normalin üst sınırı [NÜS]veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS) TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğindeve kortikosteroidler günde<10 mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece: (ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS) TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Hepatoselüler kanserli hastalarda hepatit Eğer AST veya ALT başlangıçta normalseviyelerde olup >3 x ila <10x NÜS'e yükselirse veya Eğer AST veya ALT başlangıçta >1 x ila <3 xNÜS olup >5 x ila <10 xNÜS'e yükselirse veya TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğindeve kortikosteroidler günde<10 mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir.

4

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon Şiddet Tedavi modifikasyonu Eğer AST veya ALT başlangıçta >3 x ila <5 xNÜS olup >8 x ila <10 xNÜS'e yükselirse Eğer AST veya ALT >10 x NÜS'e yükselirse veya total bilirubin >3 x NÜS'e yükselirse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Kolit 2. veya 3. derece diyare (başlangıca göre >4dışkı/gün) veya Semptomatik kolit TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğindeve kortikosteroidler günde<10 mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir. 4. derece diyare veya kolit (yaşamı tehdit edici; acilmüdahale endike) TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Hipotiroidizm veya hipertiroidizm Semptomatik TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Hipotiroidizm: Semptomlar tiroid replasman tedavisi ile kontrol altınaalındığında ve TSH düzeyleridüşmeye başladığındatedaviye devam edilebilir. Hipertiroidizm: Semptomlar anti-tiroid bir tıbbi ürün ile kontrol altınaalındığında ve tiroidfonksiyonu iyileşmeyebaşladığında tedaviye devamedilebilir. Adrenal yetmezlik Semptomatik TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceyeiyileştiğinde vekortikosteroidler günde <10

5

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon Şiddet Tedavi modifikasyonu mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğündeve hastanın durumureplasman tedavisinde stabilhale geldiğinde tedaviyedevam edilebilir. Hipofizit 2. veya 3. derece TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceyeiyileştiğinde vekortikosteroidler günde <10mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündeve hastanın durumureplasman tedavisinde stabilhale geldiğinde tedaviyedevam edilebilir. 4. derece TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Tip 1 diabetes mellitus 3. veya 4. derece hiperglisemi (açlık glukozu>250 mg/dL veya 13,9mmol/L) TECENTRIQ tedavisine ara verilir. İnsülin replasman tedavisinde metabolikkontrol elde edildiğindetedaviye devam edilebilir. Döküntü/Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar 3. derece veya şüpheli Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermalnekroliz (TEN) TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Semptomlar 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceyeiyileştiğinde vekortikosteroidler günde <10mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir. 4. derece veya doğrulanmış Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermalnekroliz (TEN)1 TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Miyastenik sendrom/ miyastenia gravis,Guillain-Barre sendromuve meningoensefalit Tüm dereceler TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

6

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon Şiddet Tedavi modifikasyonu Pankreatit Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde 3. veya 4.derece yükselme (> 2 NÜS)veya 2. veya 3. derecepankreatit TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Serum amilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde 0.derece veya 1. dereceyeiyileştiğinde veya pankreatitsemptomları düzeldiğinde vekortikosteroidler günde <10mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündeTECENTRIQ ile tedaviyedevam edilebilir. 4. derece veya herhangi bir derecede nüksedenpankreatit TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Miyokardit 2. derece veya üzeri TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Nefrit 2. derece (kreatinin düzeyi > başlangıca göre 1,5-3 xveya >1,5 - 3 x NÜS) TECENTRIQ tedavisine ara verilir. Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileştiğindeve kortikosteroidler günde<10 mg prednizon veyaeşdeğerine düşürüldüğündetedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece (kreatinin düzeyindebaşlangıca göre 3 kat artışveya NÜS'e göre 3 kat artış) TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Miyozit 2. veya 3. derece TECENTRIQ tedavisine ara verilir 4. derece veya 3. derecede nükseden miyozit TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. Perikardiyal bozukluklar 1. derece perikardit TECENTRIQ tedavisine ara verilir2 2. derece veya üzeri TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir Hemofagositik lenfohistiyositoz Şüpheli hemofagositik lenfohistiyositoz TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir İmmünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar 2. veya 3. derece Olay 12 hafta içinde 0. derece veya 1. dereceye iyileşene vekortikosteroidler günde <10mg prednizon veya

7

İmmünite ile ilişkili advers reaksiyon	Şiddet	Tedavi modifikasyonu
		eşdeğerine düşürülene kadar TECENTRIQ tedavisine araverilir.
	4. derece veya 3. derece nükseden advers olaylar	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir. (replasman hormonlarıyla kontrol altına alınanendokrinopatiler hariç)
Diğer Advers reaksiyonlar	Şiddet	Tedavi Modifikasyonu
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	1. veya 2. derece	İnfüzyon hızı azaltılır veya kesilir. Olay düzeldikten sonra tedavi sürdürülebilir.
	3. veya 4. derece	TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilir.

Not: Toksisite dereceleri, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, Versiyon 4.0'a (NCI-CTCAE v.4) uygundur.

¹ Şiddetten bağımsız olarak

² Etiyoloji tespiti için detaylı kardiyak değerlendirme gerçekleştirilir ve uygun şekilde yönetilir

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren Hasta Uyarı Kartları verilmelidir.

Uygulama şekli:

TECENTRIQ intravenöz kullanıma yöneliktir. TECENTRIQ infüzyonları intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

İlk TECENTRIQ dozu 60 dakika uygulanmalıdır. İlk infüzyon tolere edilirse, sonraki tüm infüzyonlar 30 dakikada uygulanabilir.

Tıbbi ürünün uygulanmadan önceden seyreltilmesi ve kullanımına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif veya orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalara ilişkinveri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre hafif ve orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olanlaraait bilgi, bu popülasyonda bir sonuca varmak için çok azdır.

8Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ'in çocuklarda ve 18 yaş altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Mevcut olan veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır ancak pozoloji ileilgili herhangi bir tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre 65 yaş ve üstündeki hastalarda TECENTRIQ doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans statüsü >2

ECOG performans statüsü >2 olan hastalar Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK), Erken Evre Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (EE-KHAK), 2. Basamak Ürotelyal Kanser veHepatoselüler Kanser klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

TECENTRIQ'in etkin maddesi atezolizumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriImmünite ile ilişkili advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi sırasında oluşan immünite ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu ilacın kesilmesi ve kortikosteroidlerin veya destekleyici tedavinin başlatılmasıyla geri döndürülebilirolmuştur. Birden fazla vücut sistemini etkileyen immünite ile ilişkili advers reaksiyonlargörülmüştür ve bu reaksiyonlar TECENTRIQ'in son dozundan sonra da oluşabilir.

İmmünite ile ilişkili şüpheli advers reaksiyonlar için etyoloj iyi doğrulamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers etkilerin şiddetine bağlı olarak,TECENTRIQ tedavisine ara verilir ve kortikosteroid uygulanır. Olay < 1. dereceye iyileştiğindekortikosteroid kullanımı >1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. İmmünite ile ilişkiliistenmeyen reaksiyonların kortikosteroid kullanımı ile kontrol edilemediği hastalarda, klinikçalışmalardan elde edilen sınırlı verilere dayanarak, diğer sistemik immunosupresan ajanlarınkullanımı düşünülebilir.

Herhangi bir 3. derece immünite ile ilişkili advers reaksiyon ikinci defa ortaya çıkarsa ve replasman hormonlar ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç herhangi bir 4. derece immüniteile ilişkili advers reaksiyon görülürse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8).

Immünite ile ilişkili pnömonit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pnömonit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pnömonit belirtileri ve semptomları içinizlenmeli ve immünite ile ilişkili pnömonit dışındaki sebepler dışlanmalıdır.

2. derece pnömonit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg

9

vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar <1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler >1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde <1.dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürseTECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece pnömonit durumundaTECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Immünite ile ilişkili hepatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda bazıları ölümcül sonuçlara yol açan hepatit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hepatit belirtileri ve semptomları içinizlenmelidir.

Aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve bilirubin, TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik çalışmalarda belirtildiği gibiizlenmelidir.

Hepatoselüler kanseri olmayan hastalarda 2. derece olay (ALT veya AST >3-5 x NÜS veya kan bilirubin >1,5-3 x NÜS) 5-7 günden uzun süre devam ederse TECENTRIQ ile tedaviye araverilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır.Olaylar <1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler >1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir.

Olay 12 hafta içinde <1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece olaylarda(ALT veya AST >5 x NÜS veya kan bilirubin >3 x NÜS) TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarakbırakılmalıdır.

Hepatoselüler kanseri olan hastalarda, ALT veya AST başlangıçtaki normal sınırlardan >3 ila <10 x NÜS'e; veya başlangıçtan >1 ila <3 x NÜS'ten >5 ila <10 x NÜS'e; veya başlangıçtan>3 ila <5 x NÜS'ten >8 ila <10 x NÜS'e yükselir ve 5-7 günden uzun süre devam ederseTECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veyaeşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Olaylar <1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler >1 ayboyunca azaltılarak kesilmelidir.

12 hafta içinde olaylar <1. dereceye iyileşirse ve kortikosteroidler günde <10 mg veya eşdeğerine azaltılırsa TECENTRIQ tedavisine devam edilebilir. ALT veya AST >10 x NÜSveya total bilirubin >3 x NÜS'e yükselirse TECENTRIQ tedavisi tamamen kesilmelidir.

Immünite ile ilişkili kolit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda diyare veya kolit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar kolit belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

2. veya 3. derece diyare (başlangıca göre >4 dışkı/gün artış) veya kolit (semptomatik) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. 2. derece diyare veya kolit durumundasemptomlar >5 gün devam ederse veya nüksederse, günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizonveya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. 3. derece diyare veya kolit durumunda IVkortikosteroidlerle (1-2 mg/kg vücut ağırlığı/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) tedavibaşlatılmalı ve semptomlar iyileşmeye başladığında günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizonveya eşdeğerine geçilmelidir. Semptomlar <1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler >1 ayboyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde <1. dereceye iyileşirse vekortikosteroidler günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse TECENTRIQ ile

10

tedaviye devam edilebilir. 4. derece (yaşamı tehdit edici; acil müdahale endike) diyare veya kolit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Kolit ile ilişkili potansiyelgastrointestinal perforasyon komplikasyonu dikkate alınmalıdır.

Immünite ile ilişkili endokrinopatiler:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, hipofizit ve diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus vakalarıgözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar endokrinopatilerin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir. Tiroid fonksiyonu TECENTRIQ ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir.Başlangıçta anormal tiroid fonksiyon testleri olan hastaların uygun şekilde tedavi edilmesidüşünülmelidir.

Tiroid fonksiyonu testleri anormal olan asemptomatik hastalar TECENTRIQ alabilir. Semptomatik hipotiroidizm durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve tiroidhormonu replasmanı gerektiğinde başlatılmalıdır. İzole hipotiroidizm kortikosteroidlerkullanılmadan replasman tedavisi ile yönetilebilir. Semptomatik hipertiroidizm durumundaTECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve bir anti-tiroid tıbbi ürün gerektiği gibi başlatılmalıdır.Semptomlar kontrol altına alındığında ve tiroid fonksiyonu iyileştiğinde TECENTRIQ iletedaviye devam edilebilir.

Semptomatik adrenal yetmezlik durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve intravenöz kortikosteroid (günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı metilprednizolon veya eşdeğeri) iletedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğinde günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veyaeşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar <1. dereceye iyileşirse kortikosteroidler >1 ayboyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay 12 hafta içinde <1. dereceye iyileşirse vekortikosteroidler günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülürse ve hastanın durumureplasman tedavisinde stabilse (gerekli ise) tedaviye devam edilebilir.

2. veya 3. derece hipofizit için TECENTRIQ kesilmeli ve intravenöz kortikosteroidler (1 ila 2 mg/kg vücut ağırlığı/gün metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve ihtiyacagöre hormon replasman tedavisi başlatılmalıdır. Belirtiler düzeldiğinde 1 ila 2 mg/kg vücutağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar < 1. dereceyeiyileşirse, kortikosteroidler > 1 ay boyunca azaltılarak kesilmelidir. Olay, 12 hafta içinde < 1.dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde < 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürülürseve hasta replasman tedavisinde (eğer gerekli ise) stabil kalırsa, tedaviye devam edilebilir. 4.derece hipofizit için TECENTRIQ tedavisi kesilmelidir.

Tip 1 diabetes mellitus için insülin tedavisi başlatılmalıdır. >3. derece hiperglisemi (açlık glukozu >250 mg/dL veya 13,9 mmol/L) durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir.İnsülin replasman tedavisinde metabolik kontrol elde edilirse TECENTRIQ ile tedaviye devamedilebilir.

Immünite ile ilişkili meningoensefalit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda meningoensefalit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar menenjit veya ensefalitin klinik belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece menenjit veya ensefalit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak

11

bırakılmalıdır. İntravenöz kortikosteroidler (günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı metilprednizolon veya eşdeğeri) ile tedavi başlatılmalı ve hastanın durumu iyileştiğinde 1-2 mg/kg vücut ağırlığıprednizon veya eşdeğerine geçilmelidir.

Immünite ile ilişkili nöropatiler:

TECENTRIQ alan hastalarda yaşamı tehdit edici olabilen miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barre sendromu gözlenmiştir. Hastalar motor ve duyusal nöropatisemptomları için izlenmelidir.

Herhangi bir derece miyastenik sendrom/miyastenia gravis veya Guillain-Barre sendromu durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Günde 1-2 mg/kg dozdaprednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidlerin başlatılması düşünülmelidir.

Immünite ile ilişkili pankreatit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artışlar dahil olmak üzere pankreatit gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar akut pankreatiti düşündürenbelirtiler ve semptomlar için yakından izlenmelidir.

Serum amilaz veya lipaz düzeylerinde >3. derece artış (> 2 NÜS) veya 2. veya 3. derece pankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücutağırlığı IV metilprednizolon veya eşdeğeri ile tedavi başlatılmalıdır. Semptomlar iyileştiğindegünde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile tedavi uygulanmalıdır. Serumamilaz ve lipaz düzeyleri 12 hafta içinde <1. dereceye iyileştiğinde veya pankreatit semptomlarıdüzeldiğinde ve kortikosteroidler günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğündeTECENTRIQ ile tedaviye devam edilebilir. 4. derece veya herhangi bir derecede nüksedenpankreatit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Immünite ile ilişkili miyokardit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyokardit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyokarditi düşündüren belirtiler vesemptomlar açısından izlenmelidir. Miyokardit, miyozitin klinik bir belirtisi de olabilir veuygun bir şekilde tedavi edilmelidir.

Kardiyak veya kardiyopulmoner semptomları olan hastalar, uygun önlemlerin erken evrede başlatılmasını sağlamak için potansiyel miyokardit açısından değerlendirilmelidir. Miyokarditşüphesi varsa, TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığıprednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalı ve güncel klinik kılavuzlaragöre tanısal incelemeler ile birlikte hızlı kardiyoloji konsültasyonu yapılmalıdır. Miyokardittanısı konulduğunda, >2. derece miyokardit durumunda TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarakbırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Immünite ile ilişkili nefrit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda nefrit gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar renal fonksiyonda değişiklikler açısından yakından izlenmelidir.

2. derece nefrit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta

12

içinde <1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde < 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 3. veya 4. derece nefrit durumunda TECENTRIQile tedavi kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Immünite ile ilişkili miyozit:

TECENTRIQ ile yürütülen klinik çalışmalarda ölümcül vakalar da dahil olmak üzere miyozit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar miyozit belirtileri ve semptomları açısındanizlenmelidir. Olası miyoziti olan hastalar miyokardit belirtileri açısından izlenmelidir.

Bir hastada miyozit belirti ve semptomları gelişirse, yakın takibe alınmalı ve hasta vakit kaybetmeden değerlendirme ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir. 2. veya 3. derecemiyozit durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığıprednizon veya eşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Semptomlar < 1.dereceye iyileşirse, klinik olarak belirtildiği gibi kortikosteroidler azaltılarak kesilebilir. Olay,12 hafta içinde <1. dereceye iyileşir ve kortikosteroidler günde < 10 mg prednizona veyaeşdeğerine düşürüldüğünde tedaviye devam edilebilir. 4. derece. veya 3. derece tekrarlayanmiyozit durumunda ya da kortikosteroid dozu başlangıçtan sonraki 12 hafta içinde günde < 10mg prednizon eşdeğerine düşürülemediğinde TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarakbırakılmalıdır.

Immünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere immünite ile ilişkili şiddetli kutanöz adversreaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar şüpheli şiddetli cilt reaksiyonları açısından izlenmeli vediğer sebepler dışlanmalıdır. Şüpheli şiddetli kutanöz advers reaksiyonları varlığında hastalardaha ileri teşhis ve takip için bir uzmana yönlendirilmelidir.

Advers reaksiyonların şiddetine bağlı olarak, 3. derece cilt reaksiyonu durumunda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmeli ve günde 1-2 mg/kg vücut ağırlığı prednizon veyaeşdeğeri ile sistemik kortikosteroidler başlatılmalıdır. Olay, 12 hafta içinde <1. dereceye iyileşirve kortikosteroidler günde < 10 mg prednizona veya eşdeğerine düşürüldüğünde TECENTRIQtedavisine devam edilebilir. 4. derece cilt reaksiyonları durumunda TECENTRIQ ile tedavikalıcı olarak bırakılmalı ve kortikosteroid uygulanmalıdır.

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) şüphesi olan hastalarda TECENTRIQ ile tedaviye ara verilmelidir. Doğrulanmış Stevens-Johnson sendromu (SJS) vetoksik epidermal nekroliz (TEN) vakalarında TECENTRIQ ile tedavi kalıcı olarakbırakılmalıdır.

Daha önce diğer immün sistemi stimüle edici ajanlarla tedavi sırasında şiddetli veya hayatı tehdit eden cilt advers reaksiyonlar yaşayan hastaların TECENTRIQ tedavisine başlanmasıdikkatli olarak değerlendirilmelidir.

Immünite ile ilişkili perikardiyal bozukluklar

TECENTRIQ ile perikardit, perikardiyal efüzyon ve kardiyak tamponad gibi bazıları ölümcül sonuçlara yol açan perikardiyal bozukluklar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar,perikardiyal bozuklukların klinik belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

13

1. derece perikardit şüphesi durumunda TECENTRIQ tedavisi durdurulmalı ve mevcut klinik kılavuzlara göre tanısal çalışmalarla derhal kardiyoloji konsültasyonu başlatılmalıdır. > 2.derece perikardiyal bozukluklardan şüphelenildiğinde, TECENTRIQ tedavisi kesilmeli, 1 ila 2mg/kg vücut ağırlığı/gün prednizon veya eşdeğeri dozunda sistemik kortikosteroidlerle aciltedaviye başlanmalı ve mevcut klinik kılavuzlar doğrultusunda tanısal tetkik ile derhalkardiyoloji konsültasyonu başlatılmalıdır. Bir perikardiyal bozukluk olayı tanısı konulduktansonra, > 2. derece perikardiyal bozukluklar için TECENTRIQ tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir(bkz. Bölüm 4.2).

Hemofagositik lenfohistiyositoz

TECENTRIQ alan hastalarda ölümcül vakalar dahil olmak üzere hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Atipik veya uzamış sitokin salınımsendromu varlığı durumunda HLH değerlendirilmelidir. Hastalar HLH'nin klinik belirtileri vesemptomları açısından izlenmelidir. Şüpheli HLH durumunda TECENTRIQ kalıcı olarakkesilmeli ve hastalar ileri tanı ve tedavi için bir uzmana yönlendirilmelidir.

immünite ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ'in etki mekanizması göz önünde bulundurulduğunda, enfektif olmayan sistitin de dahil olduğu immünite ile ilişkili diğer potansiyel advers reaksiyonlar görülebilir.

Diğer sebepleri dışlamak için tüm şüpheli immünite ile ilişkili advers reaksiyonları değerlendiriniz. Hastalar immünite ile ilişkili advers reaksiyonlarına ait işaretler ve semptomlaraçısından gözlenmeli ve reaksiyonun şiddetine göre, klinik gerekliliğe göre tedavimodifikasyonu ve kortikosteroidler ile yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar:

TECENTRIQ ile infüzyon ile ilgili reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görüldüğünde infüzyon hızı düşürülmeli veya tedavi kesilmelidir. 3. veya 4. derece infüzyon ile ilgili reaksiyon görüldüğünde TECENTRIQtedavisi tamamen sonlandırılmalıdır. 1. veya 2. derece infüzyon ile ilişkili reaksiyon görülenhastalar yakından izlenerek TECENTRIQ almaya devam edebilir; bu hastalarda antipiretik veantihistaminiklerle premedikasyon değerlendirilebilir.

Hastalığa spesifik önlemler

TECENTRIQ'in, daha önce tedavi almamış sisplatine uygun olmayan ürotelyal kanseri olan hastalarda kullanılması

Imvigor210 Kohort 1 çalışma popülasyonunun başlangıç ve prognostik hastalık karakterizasyonu, klinikteki sisplatine uygun olmayan ama karboplatin bazlı kombinasyonkemoterapi kullanımına uygun olan hastalar ile genel olarak karşılaştırabilir olmuştur. Herhangibir kemoterapi için uygun olmayan hastalara ait alt grup için veriler yetersizdir, bu nedenleTECENTRIQ bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve bireysel olarak potansiyel risk ve yarardengesi dikkatli olarak değerlendirilmelidir.

Hepatoselüler kanseri olan hastalarda TECENTRIQ 'in bevacizumab ile birlikte kullanılması

Child-Pugh B karaciğer hastalığı olan, TECENTRIQ ile bevacizumab kombinasyon tedavisi

14

alan HSK hastalarına ait veriler çok sınırlıdır ve mevcut durumda Child-Pugh C karaciğer hastalığı olan HSK hastalarına ait veri bulunmamaktadır.

Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hemoraji riski yüksektir ve TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab kullanan hepatoselüler kanserli hastalarda ölümcül olayları da kapsayan şiddetligastrointestinal hemoraji vakaları bildirilmiştir. Hepatoselüler kanseri olan hastalardaTECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisine başlamadan önce klinik pratik olaraközofageal varislerin taranması ve tedavisi yapılmalıdır. Kombinasyon tedavisi ile 3. veya 4.derece kanama geçiren hastalarda bevacizumab tedavisi tamamen kesilmelidir. Konu ile ilgilibevacizumab Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisi sırasında diyabetes mellitus ortaya çıkabilir. Hekimler TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab tedavisi öncesinde ve periyodik olarak tedaviboyunca klinik olarak gerekliliklere göre kan glukoz seviyelerini takip etmelidir.

1. Basamak Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri tedavisinde monoterapi olarak TECENTRIQ kullanımı

Hekimler Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) olan hastalarda monoterapi olarak 1. Basamak tedavisine başlamadan önce TECENTRIQ'in gecikmeli etkisini değerlendirmelidir.TECENTRIQ ile kemoterapi karşılaştırmasında randomizasyondan sonraki 2,5 ay boyuncagörülen daha yüksek ölüm vaka sayısını uzun süreli sağkalım faydası takip etmiştir. Erken ölümvakaları ile ilgili spesifik faktör(ler) tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Klinik çalışmalardan dışlanan hastalar:

Aşağıdaki koşullara sahip hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: Otoimmün hastalık geçmişi, pnömonit geçmişi, aktif beyin metastazı, HIV, hepatit B ya da hepatit C enfeksiyonu(Hepatoselüler kanseri olmayan hastalar için), önemli kardiyovasküler hastalığı ve yetersizhematolojik ve hedef organ fonksiyonu. Kayıttan 28 gün önce canlı, zayıflatılmış bir aşıuygulanan hastalar, çalışmaya başlamadan önceki 4 hafta içerisinde sistemik immün sistemiuyarıcı ajanlar veya 2 hafta içerisinde sistemik immunosupresif ajanlar kullanan hastalar veçalışmaya başlamadan 2 hafta önce terapötik oral veya IV antibiyotik kullanan hastalar klinikçalışmalara alınmamıştır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği:

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Hasta Uyarı Kartı:

TECENTRIQ reçete eden hekimler, TECENTRIQ tedavisinin risklerini hastalarına açıklamalıdır. TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalara ilacın riskleri hakkında bilgi veren HastaUyarı Kartları verilmeli ve kartı her zaman yanlarında taşımaları söylenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

TECENTRIQ ile herhangi bir resmi farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. TECENTRIQ dolaşımdan katabolizma ile temizlendiğinden metabolik ilaç-ilaç etkileşimleribeklenmemektedir.

15

TECENTRIQ ile tedaviye başlamadan önce, TECENTRIQ'in farmakodinamik aktivitesine ve etkililiğine yapabilecekleri potansiyel etkiler nedeniyle sistemik kortikosteroidlerin veyaimmunosupresanların kullanılmasından kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, sistemikkortikosteroidler veya diğer immunosupresif maddeler, TECENTRIQ tedavisine başladıktansonra immünite ile ilişkili advers reaksiyonların tedavisinde kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

TECENTRIQ ile herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TECENTRIQ ile pediyatrik popülasyonda herhangi bir farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğıım kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar TECENTRIQ ile tedavi sırasında ve tedaviden 5 ay sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

TECENTRIQ'in hamile kadınlar üzerinde etkisine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ ile gelişimsel çalışmalar ve üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hayvançalışmalarıyla, PD-L1/PD-1 yolak inhibisyonunun fare gebelik modellerinde immünite ileilişkili, fetüs ölümüyle sonuçlanan fetüs gelişiminin reddine sebep olduğu gösterilmiştir (bkz.Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak potansiyel bir risk oluşturmakta olup,gebelik döneminde TECENTRIQ uygulamasının artmış düşük veya ölü doğum oranları dahilolmak üzere fetal zarara sebep olabileceğini göstermektedir.

TECENTRIQ bir insan G1 immunoglobulinidir (IgG1) ve IgG1'in plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir. Bu nedenle, TECENTRIQ'in anneden gelişmekte olan fetüse geçme potansiyelibulunmaktadır.

Gebe kadınların klinik durumu TECENTRIQ ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında TECENTRIQ kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TECENTRIQ'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TECENTRIQ bir monoklonal antikordur ve ilk gelen sütte bulunması ve daha sonra da az miktarda sütte bulunmasıbeklenmektedir. Yeni doğanlar ve infantlar üzerindeki risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk içinfaydaları ve tedavinin anne için faydaları dikkate alınarak emzirmenin durdurulması veyaTECENTRIQ tedavisinin durdurulması kararlaştırılmalıdır.

16Üreme yeteneği/fertilite:

TECENTRIQ'in fertilite üzerindeki olası etkilerine ilişkin veri bulunmamaktadır. TECENTRIQ'in doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirme amaçlı reprodüktif vegelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, 26 haftalık yinelenen doztoksisitesi çalışmasında, önerilen dozda TECENTRIQ kullanan hastalarda menstrüel siklustaeğri altında kalan alanı yaklaşık 6 katına çıkardığı ve geri dönüşümlü olduğu görülmüştür (bkz.Bölüm 5.3). Erkek reprodüktif organları üzerinde etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TECENTRIQ'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etki göstermesi söz konusudur. Yorgunluk hisseden hastalara semptomlar hafifleyene kadar araç ve makinekullanmamaları tavsiyesinde bulunulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti:

TECENTRIQ monoterapisinin güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 4349 hastadaki havuzlanmış verilere dayandırılmıştır. En yaygın advers reaksiyonlar (>%10); yorgunluk (%30,1), iştahkaybı (%21,3), bulantı (%20), döküntü (%19,3), pireksi (%19), öksürük (%18,6), diyare (%18),dispne (%17,2), artralji (%16,7), asteni (%13,2), pirürit (%13,2), sırt ağrısı (%12,8), kusma(%12,5), idrar yolu enfeksiyonu (%11,5) ve baş ağrısı (%10,3) olmuştur.

TECENTRIQ'in diğer tıbbi ürünlerle kombinasyonunda kullanımının güvenliliği, çoklu tümör tiplerinde 4535 hastada değerlendirilmiştir. En yaygın advers reaksiyonlar (>%20); anemi(%36,8), nötropeni (36,6), bulantı (%35,5), yorgunluk (%33,1), trombositopeni (%27,1), diyare(%27,6), döküntü (%27,8), alopesi (%28,1), konstipasyon (%25,8), iştah azalması (%24,7),periferal nöropati (%24,4) olmuştur.

Adjuvan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri koşulunda TECENTRIQ kullanımı

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hasta popülasyonunda adjuvan ortamda TECENTRIQ'in güvenlilik profili (IMpower010), genel olarak ileri evre ortamında genelhavuzlanmış monoterapi güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur. Bununla birlikte, ileri evrehastalığı olan havuzlanmış monoterapi popülasyonunda immün sistemle ilişkili adversreaksiyonlarının insidansı %38,4 iken, IMpower010 çalışmasında atezolizumabın immünsistemle ilişkili advers reaksiyonlarının insidansı %51,7 olmuştur. Adjuvan ortamda immünsistemle ilgili yeni advers reaksiyonlar saptanmamıştır.

Ciddi advers reaksiyonlara dair detaylı bilgiler Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri bölümünde verilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers İlaç Reaksiyonları (ADR), MedDRA sistem organ sınıfına (SOC) ve sıklık kategorilerine göre Tablo 2'de TECENTRIQ monoterapi veya kombinasyon tedavisi içinlistelenmiştir. Kombinasyon tedavisi kullanılan klinik çalışmalarda raporlanmasa bile, tekbaşına TECENTRIQ ile veya kemoterapiler ile ortaya çıkabileceği bilinen advers reaksiyonlar,kombinasyon tedavisi sırasında ortaya çıkabilir.

17

Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göreyazılmıştır.

Tablo 2: TECENTRIQ ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen advers reaksiyonların özeti

TECENTRIQ monoterapi TECENTRIQ kombinasyon tedavisi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın İdrar yolları enfeksiyonua Akciğer enfeksiyonub Yaygın Sepsisaj Kan ve lenf listemi ıastalıkları Çok yaygın Anemi, trombositopenid, nötropenie, lökopenif Yaygın Trombositopenid Lenfopenig Seyrek Hemofagositik lenfohistiyositoz Hemofagositik lenfohistiyositoz Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın İnfüzyonla ilgili reaksiyonh İnfüzyonla ilgili reaksiyonh Endokrin hastalıklar Çok yaygın Hipotiroidizmi Yaygın Hipotiroidizmi , Hipertiroidizmj Hipertiroidizmj Yaygın olmayan Diabetes mellitusk, Adrenal yetmezlikl Seyrek Hipofizitm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah kaybı İştah kaybı Yaygın Hipokalemiae, Hiponatremiaf, Hiperglisemi Hipokalemiae, Hiponatremiaf, Hipomagnezemin Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Baş ağrısı Periferal nöropatio, Baş ağrısı Yaygın Senkop, Baş dönmesi Yaygın olmayan Guillain-Barre sendromup, Meningoensefalitq Seyrek Miyastenik sendromr Göz Hastalıkları Seyrek Üveit Kardiyak hastalıklar Yaygın Perikardiyal bozukluklarao Yaygın olmayan Perikardiyal bozukluklarao Seyrek Miyokardits Vasküler hastalıklar Çok yaygın Hipertansiyonai Yaygın Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Çok yaygın Dispne, Öksürük Dispne, Öksürük, nazofarenjitam

18

¹ Anti-tiroid antikor pozitifliği, otoimmün hipotiroidizm, otoimmün tiroidit, kanda tiroid stimüle edici hormon anomalisi, kanda tiroid stimüle edici hormon azalması, kanda tiroid stimüle edicihormon artışı, ötiroid hasta sendromu, guatr, hipotiroidizm, immünite ile ilişkili hipotiroidizm,miksödem, miksödem koması, primer hipotiroidizm, tiroid bozukluğu, tiroid hormonlarındadüşüş, tiroid fonksiyon testi anomalisi, tiroidit, akut tiroidit, tiroksin azalması, serbest tiroksinazalması, serbest tiroksin artışı, tiroksin artışı, triiyodotironin azalması, anormal serbesttriiyodotironin, serbest triiyodotironin azalması, serbest triiyodotironin artışı, sessiz tiroidit,kronik tiroidit raporlarını içerir.
^j Hipertiroidizm, Basedow hastalığı, endokrin oftalmopati, eksoftalmi raporlarını içerir. ^k Diabetes mellitus, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, ketoasidoz raporlarını içerir.^l Adrenal yetmezlik, kan kortikotropin azalması, glukokortikoid yetmezliği ve primer adrenalyetmezlik, sekonder adrenokortikal yetmezlik raporlarını içerir.^m Hipofizit ve sıcaklık düzenleme bozukluğu raporlarını içerir.ⁿ Hipomagnezemi, kanda magnezyum düşüklüğü raporlarını içerir.

^o Periferal nöropati, otoimmün nöropati, periferal duyusal nöropati, polinöropati, herpes zoster, periferal motor nöropati, nevraljik amyotrofi, periferal sensorimotor nöropati, toksik nöropati,aksonal nöropati, lumbosakral pleksopati, nöropatik artropati, periferal sinir enfeksiyonu, nevrit,immünite ile ilişkili nöropati raporlarını içerir.

^p Guillain-Barre sendromu ve demiyalizan polinöropati raporlarını içerir. ^q Ensefalit, otoimmün ensefalit, menenjit, fotofobi raporlarını içerir.^r Myastenia gravis raporlarını içerir.

^s Miyokardit, otoimmün miyokardit, immünite ile ilişkili miyokardit raporlarını içerir.

* Pnömonit, akciğer infiltrasyonu, bronşiolit, immünite ile ilişkili pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, alveolit, akciğer opasitesi, pulmoner toksisite ve radyasyon pnömoniti raporlarınıiçerir.

^u İshal, acil dışkılama, sık bağırsak hareketleri, hemorajik diyare, gastrointestinal hipermotilite raporlarını içerir.

^v Kolit, otoimmün kolit, iskemik kolit, mikroskobik kolit, ülseratif kolit, diversiyon koliti, immünite ile ilişkili enterokolit raporlarını içerir.
^w Orofaringeal ağrı, orofaringeal rahatsızlık, boğaz irritasyonu raporlarını içerir. ^xOtoimmün pankreatit, pankreatit, akut pankreatit, lipaz artışı, amilaz artışı raporlarını içerir.^y Asit, otoimmün hepatit, hepatoselüler hasar, hepatit, akut hepatit, toksik hepatit,hepatotoksisite, karaciğer hastalığı, ilaca bağlı karaciğer hasarı, karaciğer yetmezliği, karaciğeryağlanması, karaciğer lezyonları, özofagus varis kanaması, özofajiyal varis raporlarını içerir.^z Akne, akne sivilcesi, kabarcık, kanlı kabarcık, dermatit, dermatit akneiform, alerjik dermatit,eksfoliyatif dermatit, ilaç döküntüsü, egzama, enfekte egzama, eritem, göz kapağı eritemi, gözkapağı döküntüsü, sabit döküntü, folikülit, fronkül, el dermatiti, dudakta kabarcık, ağızda kanlıkabarcık, palmar-plantar eritrodizestesi sendromu, pemfigoid, döküntü, eritratemöz döküntü,foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü,papüloskuamoz döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, skrotaldermatit, seboreik dermatit, deri soyulması, deri toksisitesi, cilt ülseri raporlarını içerir.^aa Kas-iskelet ağrısı, miyalji, kemik ağrısı raporlarını içerir.

^ab Miyozit, rabdomiyoliz, polimiyalji romatika, dermartomiyozit, kas apsesi, idrarda miyoglobin varlığı raporlarını içerir.

^ac Proteinüri, idrarda protein varlığı, hemoglobinüri, idrar anomaliliği, nefrotik sendrom, albuminüri raporlarını içerir.

^ad Nefrit, otoimmün nefrit, Henoch-Schonlein Purpura nefriti, paraneoplastik glomerulonefrit,

tubülointerstisyel nefrit raporlarını içerir.

^ae Hipokalemi, kanda potasyum azalması raporlarını içerir.

^af Hiponatremi, kanda sodyum azalması raporlarını içerir.

^ag Hipoksi, oksijen satürasyonu azalması, pO2 azalması raporlarını içerir.

20

^ah Alopesi, madarozis, alopesi areata, alopesi totalis, hipotrikoz raporlarını içerir. ^aı Hipertansiyon, kan basıncı artışı, hipertansif krizler, sistolik kan basıncı artışı, diyastolikhipertansiyon, uygun şekilde kontrol edilemeyen kan basıncı, hipertansif retinopati, hipertansifnefropati, esansiyel hipertansiyon, ortostatik hipertansiyon raporlarını içerir.^aj Sepsis, septik şok, ürosepsis, nötropenik sepsis, pulmoner sepsis, bakteriyel sepsis, klebsiellasepsisi, abdominal sepsis, kandida sepsis, echerichia sepsis, psödomonal sepsis, stafilokokalsepsis raporlarını içerir.
^ak Bulöz dermatit, eksfoliyatif döküntü, eritema multiforme, genel eksfoliyatif dermatit, toksik cilt erüpsiyonu, Steven-Johnson sendromu, eosinofili ve sistemik semptomları olan ilaçreaksiyonu, toksik epidermal nekrolizis, kutanöz vaskülit raporlarını içerir.^al Enfektif olmayan ve immün aracılı sistit raporlarını içerir.^am Nazofarenjit, nazal konjesyon ve rinorea raporlarını içerir.

^an Psoriyazis, psoriyaziform dermatit, guttate psoriyazis (sedef hastalığı) raporlarını içerir.^ao Perikardit, perikardiyal efüzyon, kardiyak tamponad ve konstriktif perikardit raporlarını içerir

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması:

Aşağıdaki veriler, klinik çalışmalarda TECENTRIQ monoterapi ile oluşan anlamlı advers reaksiyonlarla ilgili bilgileri yansıtır (bkz. Bölüm 5.1). TECENTRIQ kombinasyonu ile ortayaçıkan advers reaksiyonlara ait detaylı bilgiler, eğer advers reaksiyon TECENTRIQmonoterapiye göre klinik olarak anlamlı bir farklılık gösteriyorsa karşılaştırmalı olarakverilmiştir. Bu advers reaksiyonlar için yönetim kılavuzları Bölüm 4.2 ve 4.4'te açıklanmaktadır.

İmmünite ile ilişkili pnömonit:

Pnömonit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %3 (130/4349) kadarında meydana gelmiştir. 130 hasta içinde iki olay ölümcül olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4ay (aralık: 3 gün - 29,8 ay) olmuştur. Medyan süre 1,6 ay (aralık: 1 (bir) gün - 27,8+ ay; "+"sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pnömonit, 29 hastada (%0,7) TECENTRIQ'inbırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pnömonit, TECENTRIQmonoterapi alan hastaların %1,7'sinde (76/4349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili hepatit:

Hepatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,7'sinde (75/4349) meydana gelmiştir. 75 hasta içinde iki ölümcül olay olmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 1,6 ay (aralık: 7gün - 18,8 ay) olmuştur. Medyan süre 2,1 ay (aralık: 1 (bir) gün - 22+ ay; "+" sansürlenmiş birdeğeri gösterir) olmuştur. Hepatit, 13 hastada (<%0,3) TECENTRIQ'in bırakılmasına yolaçmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren hepatit, TECENTRIQ monoterapi alanhastaların %0,5'inde (22/4349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili kolit:

Kolit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %1,1'inde (50/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,1 ay (aralık: 15 gün - 17,2 ay) olmuştur. Medyan süre1,2 ay (aralık: 1 (bir) gün - 35,9+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Kolit, 17hastada (%0,4) TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımıgerektiren kolit TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6'sında (24/4349) meydanagelmiştir.

21

İmmünite ile ilişkili endokrinopatiler:

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %7,6'sında (331/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,3 ay (aralık: 1 (bir) gün - 34,5 ay) olmuştur.Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında TECENTRIQ monoterapisi alanhastaların %17,4'ünde (86/495) hipotiroidizm meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 4 ay (aralık: 22 gün - 11,8 ay) olmuştur.

Hipertiroidizm, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %2,1'inde (93/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,6 ay (aralık: 1 (bir) gün - 24,3 ay) olmuştur.Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında TECENTRIQ monoterapi alanhastaların %6,5'inde (32/495) hipertiroidizm meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçenmedyan süre 2,8 ay (aralık: 1 (bir) gün - 9,9 ay) olmuştur.

Adrenal yetmezlik

Adrenal yetmezlik, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,5'inde (21/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 6,1 ay (aralık: 2 (iki) gün - 21,4 ay) olmuştur.Adrenal yetmezlik 5 (beş) hastada (%0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur.Kortikosteroid kullanımı gerektiren adrenal yetmezlik TECENTRIQ monoterapi alanhastaların %0,4'ünde (17/4349) meydana gelmiştir.

Hipofizit

Hipofizit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inden azında (4/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 56,1 aydır (aralık: 23 gün - 13,7 ay). Üç hastada(< %0,1) kortikosteroid kullanımı gerekmiştir ve 1 hastada (< %0,1) TECENTRIQ tedavisidurdurulmuştur.

Hipofizit, nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyon halinde atezolizumab almış olan hastaların %0,4'ünde (2/473) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre, 5,2 ay(aralık: 5,1 - 5,3 ay) olmuştur. Her iki hastada kortikosteroid kullanılması gerekmiştir.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların % 0,5'inde (20/4349) meydana gelmiştir. Medyan süre 5,5 ay (aralık: 4 (dört) gün - 29 ay) olmuştur. Diabetes mellitus,hastaların %0,1'inden azında (3/4349) TECENTRIQ'in bırakılmasına yol açmıştır.

Diabetes mellitus, TECENTRIQ ile birlikte bevacizumab alan hepatoselüler kanserli hastaların % 2,0'ında (10/493) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 4,4 ay(aralık: 1,2 ay - 8,3 ay) olmuştur. TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına neden olacak birdiabetes mellitus olayı görülmemiştir.

İmmünite ile ilişkili meningoensefalit:

Meningoensefalit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,4'ünde (18/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 16 gün (aralık: 1 (bir) gün - 12,5 ay) olmuştur.Medyan süre 22 gün (aralık: 6 gün 14,5+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur.

22

Kortikosteroid kullanımını gerektiren meningoensefalit TECENTRIQ tedavisi alan hastaların %0,2'sinde (10/4349) meydana gelmiştir ve sekiz hastada (%0,2) TECENTRIQ'inbırakılmasına yol açmıştır.

İmmünite ile ilişkili nöropatiler:

Guillain-Barre sendromu ve demiyalizan polinöropati, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inde (6/4349) meydana gelmiştir: Bu olay için başlangıca kadar geçen medyansüre 4,1 ay (aralık: 17 gün - 8,1 ay) olmuştur. Medyan süre 8 ay (aralık: 19 gün - 24,5 ay+, "+"sansürlenmiş bir değeri gösterir). 1 (bir) hasta (< %0,1), Guillain-Barre sendromu nedeniyleTECENTRIQ kullanımını bırakmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren Guillain-Barresendromu TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inden azında (3/4349) meydanagelmiştir.

Miyastenik sendrom:

Miyestenia gravis, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inden azında (1 (bir)/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen süre 1,2 aydır.

İmmünite ile ilişkili pankreatit:

Yüksek amilaz ve yüksek lipaz dahil olmak üzere pankreatit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,7'sinde (32/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,5ay (aralık: 1 (bir) gün - 24,8 ay) olmuştur. Medyan süre 24 gün (aralık: 3 gün - 22,4+ ay; "+"sansürlenmiş bir değeri gösterir) olmuştur. Pankreatit, 3 hastada (<%0,1) TECENTRIQ'inbırakılmasına yol açmıştır. Kortikosteroid kullanımı gerektiren pankreatit vakalarıTECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inde (5/4349) meydana gelmiştir.

İmmünite ile ilişkili miyokardit:

Miyokardit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,1'inden azında (3/4349) meydana gelmiştir.Adjuvan küçük hücreli dışı akciğer kanseri ortamında 3 vakadan biri ölümcülolmuştur. Başlangıca kadar geçen medyan süre 2,1 ay (aralık: 1,5 - 4,9 ay) olmuştur. Geçenmedyan süre 14 gün (aralık: 14 gün - 2,8 ay) olmuştur. Miyokartidiki hastada (<%0,1)TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur. İki hastada (< %0,1) kortikosteroidkullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili nefrit:

Nefrit, TECENTRIQ alan hastaların %0,2'sinden az hastada (10/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 5 ay (aralık: 2 gün - 17,5 ay) olmuştur. Nefrit 5 (beş)hastada (< %0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur. Dört hastada (< %0,1)kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili miyozit:

Miyozit, TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,5'inde (20/4349) meydana gelmiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 3,3 aydır (aralık: 12 gün ile 11 ay). Medyan süre 5,7 ay(aralık: 2 (iki) gün ile 36,9 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Miyozit 2 (iki) hastada(< %0,1) TECENTRIQ'in bırakılmasına neden olmuştur. 7 (yedi) hastada (%0,2)

23

kortikosteroid kullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar:

TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,6'sında (28/4349) şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. 28 hastadan birinde ölümcül olay meydana gelmiştir.Başlangıca kadar geçen medyan süre 5,2 aydır (aralık: 4 (dört) gün ile 15,5 ay). Medyan süre

2.4 ay (aralık: 1 (bir) gün ile 37,5 +ay; + sansürlenmiş bir değeri gösterir). Şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar 3 (üç) hastada (< %0,1) TECENTRIQ tedavisinin bırakılmasına nedenolmuştur.TECENTRIQ monoterapi alan hastaların %0,2'sinde (9/4349) kortikosteroidkullanımına gerek duyulmuştur.

İmmünite ile ilişkili perikardiyal bozukluklar:

TECENTRIQ monoterapisi alan hastaların %1,1'inde (47/4349) perikardiyal bozukluklar meydana gelmiştir. Medyan başlangıç süresi 1,4 aydır (aralık: 6 gün ila 17,5 ay). Medyan süre

1.4 aydır (aralık: 0 ila 19,3+ ay; "+" sansürlenmiş bir değeri gösterir). Perikardiyal bozukluklar3 (< %0,1) hastada TECENTRIQ tedavisinin kesilmesine neden olmuştur. Kortikosteroidkullanımını gerektiren perikardiyal bozukluklar hastaların %0,2'sinde (7/4349) meydanagelmiştir.

İmmünojenisite:

Çoklu faz III çalışmaları karşılaştırılmasında, hastaların %13,1 ile %54,1'i tedaviye yeni başlayan anti-ilaç antikorları (ADA) geliştirmiştir. Tedavi sonucu oluşmuş anti-ilaç antikoru(ADA) gelişen hastaların başlangıçta genel olarak sağlık durumu ve hastalık karakteristikleriaçısından daha zayıf olduğu görülmüştür. Başlangıçtaki bu sağlık ve hastalıkkarakteristiklerindeki dengesizlikler, farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik analizlerininyorumlanmasında karışıklık yaratabilmektedir. Anti-ilaç antikorlarının (ADA) etkililiğeetkisini araştırmak için başlangıçtaki sağlık ve hastalık karakteristiklerindeki dengesizlikleriayarlayan keşif analizleri yapılmıştır. Bu analizlerde ADA geliştiren hastaların, ADAgeliştirmeyen hastalara kıyasla etkililik faydasında azalma ihtimali gözardı edilmemiştir. Anti-ilaç antikorlarının başlangıca kadar geçen medyan süresi 3 (üç) ila 5 (beş) hafta olmuştur.

TECENTRIQ monoterapisi (N=3460) ve kombinasyon tedavileri (N=2285) ile tedavi edilen hastalardan elde edilen hasta havuzu verilerinden, ADA-pozitif popülasyonunda ADA-negatifpopülasyonuna kıyasla gözlenen advers olayların sıklığı sırasıyla: Monoterapi için; 3. ve 4.derece advers olaylar %46,2'ye karşı %39,4, ciddi advers olaylar %39,6'ya karşı %33,3,tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar %8,5'e karşı %7,8 iken; Kombinasyon tedavisiiçin 3. ve 4. derece advers olaylar %63,9'a karşı %60,9, ciddi advers olaylar %43,9'a karşı 35,6,tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylar % 22,8'e karşı %18,4 olmuştur (kombinasyontedavisi için). Ancak mevcut verilerden yola çıkarak olası ilaç advers reaksiyonlarının yolağıhakkında kesin sonuçlara varılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

TECENTRIQ'in çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği bilinmemektedir. 69 pediyatrik hastada (<18 yaş) yapılan bir klinik çalışmada yeni bir güvenlilik sinyali oluşmamıştır vegüvenlilik profili erişkinlerinki ile karşılaştırılabilirdir.

24

Geriyatrik popülasyon

TECENTRIQ monoterapi alan 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile daha genç hastalar arasında genel olarak bir güvenlilik farklılığı gözlemlenmemiştir.

Impower150, IMpower133 ve IMpower110 çalışmalarından elde edilen veriler, 75 yaş ve üzeri hasta grubu hakkında değerlendirme yapılması için çok sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TECENTRIQ doz aşımına ilişkin bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyon belirtileri veya semptomları bakımından yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, PD-1/PDL-1 (Programlanmış Hücre Ölüm Proteini 1/ ÖlümLigandı 1) İnhibitörleri

ATC kodu: L01FF05

Etki mekanizması:

PD-L1, tümör hücreleri ve/veya tümör infiltre eden immün hücrelerinde eksprese olabilir ve tümör mikroortamında anti-tümör immün yanıtının inhibisyonuna katkıda bulunabilir. PD-L1'in T hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerde bulunan PD-1 ve B7.1 reseptörlerinebağlanması sitotoksik T hücresi aktivitesini, T hücresi çoğalmasını ve sitokin üretimini baskılar.

Atezolizumab Fc bölgesi değiştirilmiş, hümanize bir immünoglobülin G1 (IgG1) monoklonal bir antikorudur; doğrudan PD-L1'e bağlanır ve PD-1 ve B7.1 reseptörlerinin ikili blokajınısağlayarak, antikor bağımlı sellüler sitotoksisiteyi indüklemeden antitümör immün yanıtınyeniden aktive edilmesi de dahil, immün yanıtın PD-L1/PD-1 aracılı inhibisyonunu serbestbırakır. Atezolizumab, PD-L2/PD-1 etkileşimini koruyarak PD-L2/PD-1 aracılı inhibitörsinyallerin devam etmesine izin verir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

25

Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserinin adjuvan tedavisi

• IMpower010 (GO29527): Rezeke edilmiş KHDAK'lı hastalarla sisplatin bazlı kemoterapiden sonra randomize faz III çalışma

Evre IB (tümörler > 4cm) - IIIA KHDAK'lı hastaların adjuvan tedavisi için atezolizumabın etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere bir faz III, açık etiketli, çok merkezli,randomize çalışma olan GO29527 (IMpower010) yürütülmüştür (Kanser evrelendirmesistemine ilişkin Uluslararası Kanser Kontrolü Birliği/Amerikan Ortak Kanser Komitesi, 7.Baskısına göre).

Aşağıdaki seçim kriterleri, terapötik endikasyona dahil olan ve 7. baskı evreleme sistemine göre evre II - IIIA hasta popülasyonunu yansıtan yüksek nüks riski olan hastaları tanımlar:

Tümör boyutu > 5 cm veya N1 veya N2 durumunun eşlik ettiği herhangi bir boyuttaki tümörler veya torasik yapılara invaze olan tümörler (doğrudan parietal plevra, göğüs duvarı, diyafram,frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea,rekürren laringeal sinir, özofagus, vertebral gövde, karinaya invaze) veya ana bronşu karinanın< 2 cm distalinde tutan ancak karina tutulumu olmayan tümörler veya tüm akciğerin atelektazisiveya obstrüktif pnömonisi ile bağlantılı tümörler veya primer olarak aynı lobda veya farklıipsilateral lobda ayrı nodül(ler)e sahip tümörler.

Çalışma, mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özofagus, vertebral cisim ve karinaya invaze tümörleri olan N2 durumundaki hastaları veya farklı bir ipsilaterallobda ayrı tümör nodülleri olan hastaları içermemiştir.

Toplamda 1280 kaydedilmiş hasta tam tümör rezeksiyonu yaptırmış ve 4 sikluse kadar sisplatin bazlı kemoterapi almaya uygun olmuştur. Sisplatin bazlı kemoterapi rejimleri Tablo 3'te tarifedilmektedir.

Tablo 3: Adjuvan tedavi rejimleri (IMpower010)

1. ve 8. gün intravenöz olarak 30 mg/m² vinorelbin

1. gün intravenöz olarak 75 mg/m²

dosetaksel

_

1. ve 8. gün intravenöz olarak 1250 mg/m² gemsitabin

1. gün intravenöz olarak 500 mg/m²

pemetreksed (non-skuamöz)Sisplatin bazlı adjuvan kemoterapi:

Belirtilen tedavi rejimlerinden biri ile her 21 günlük siklusun 1.gününde IV olarak75 mg/m² sisplatin

Sisplatin bazlı kemoterapinin (dört siklusa kadar) tamamlanmasından sonra toplamda 1005 hasta 1:1 oranında atezolizumab (Kol A) veya en iyi destekleyici bakımı (BSC) (Kol B) almayarandomize edilmiştir. Atezolizumab, hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite görülmediğisürece 16 döngüye kadar her 3 haftada bir IV infüzyonla 1200 mg'lık sabit dozda uygulanmıştır.Randomizasyon cinsiyet, hastalık evresi ve PD-L1 ekspresyonuna göre sınıflandırılmıştır.

Hastalar, otoimmün hastalık öyküsüne sahiplerse; randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı, attenüe aşı uygulaması yapılmışsa; randomizasyondan önceki 4 hafta içinde sistemikimmunostimulatör ajanlar veya 2 hafta içinde immunosupresif ilaçlar uygulanmışsa hariç

26

tutulmuştur. Tümör değerlendirmeleri randomizasyon fazının başlangıcında ve 1. siklus, 1. gününün ardından ilk yıl boyunca her 4 ayda bir ve ardından beş yıla kadar her 6 ayda bir vesonrasında yılda bir yürütülmüştür.

ITT popülasyonunun demografik bilgileri ve başlangıçtaki hastalık özellikleri tedavi kolları arasında iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 62 olup (aralık: 26 ila 84) hastaların %67'si erkektir.Hastaların çoğu Beyaz (%73) ve %24'ü Asyalıdır. Çoğu hasta sigara içicisidir veya geçmişteiçmiştir (%78) ve hastalarda başlangıç ECOG performans durumu 0 (%55) veya 1'dir (%44).Genelde hastaların %12'sinde evre IB, %47'sinde evre II ve %41'inde evre IIIA hastalıkmevcuttur. Tümörleri VENTANA PD-L1 (SP263) Analizi ile ölçüldüğü üzere TC'de PD-L1ekspresyonu > %1 ve > %50 olan tümörleri olan hastaların yüzdesi sırasıyla %55 ve %26olmuştur.

Birincil etkililik sonucu ölçümü araştırmacı tarafından değerlendirilen hastalıksız sağkalımdır (HS). Hastalıksız sağkalım, randomizasyon tarihinden aşağıdakilerden birinin meydana geldiğitarihe kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır: ilk belgelenmiş hastalık nüksü, yeni primerKHDAK veya herhangi bir nedenle ölüm (hangisi daha önce olursa). Birincil etkililik hedefi,PD-L1 > %1 TC evre II IIIA hasta popülasyonunda HS'yi değerlendirmektir. Kritik ikinciletkililik hedefleri, PD-L1 > %50 TC evre II-IIIA hasta popülasyonunda HS'yi ve ITTpopülasyonunda genel sağkalımı (GS) değerlendirmektir.

Ara hastalıksız sağkalım analizi zamanında, çalışma birincil sonlanım noktasını sağlamıştır. Medyan takip süresi yaklaşık 32 aydır. EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleriolmayan PD-L1 > %50 TC evre II- IIIA hastalarının analizinde (n = 209), BSC koluna kıyaslaatezolizumab kolunda HS'de klinik olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (Tablo 4). Genelsağkalım (GS) verileri EGFR mutasyonları ve ALK yeniden düzenlemeleri olmaksızın, PD-L1> %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonunda genel olarak bildirilen yaklaşık %16,3 oranındaölüm ile hastalıksız sağkalımda ara analizi sırasında olgunlaşmamıştır. Genel sağkalımınkeşifsel analizi bu hasta popülasyonunda 0,39'luk sınıflandırılmış bir HR (%95 GA:0,18, 0,82)ile en iyi destekleyici bakıma karşı atezolizumab lehine bir eğilimi düşündürmüştür.

EGFR mutasyonları ve ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 > %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonu için ana etkililik bulguları Tablo 4'te özetlenmektedir. Hastalıksız sağkalımiçin Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de sunulmaktadır.

Tablo 4: EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ekspresyonu > %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonunda etkililik özeti (IMpower010)

Etkililik sonlanım A kolu B kolu noktası (Atezolizumab) (En iyi destekleyici tedavi) Araştırmacı tarafından değerlendirilenhastalıksız sağkalım(HS) n=106 n=103 Olayların sayısı (%) 24 (%22,6) 45 (%437) Hastalıksız sağkalımın (HS) medyan süresi (ay) NE 37,3 %95 GA NE, NE 30,1, NE Sınıflandırılmış risk oranı (%95 GA) 0,49 (0,29,0,81) 3 yıllık hastalıksız 75,1 50,4

27

sağkalım oranı (%)

HS=Hastalıksız sağkalım, GA=Güven Aralığı, NE=öngörülemiyor

Şekil 1: EGFR mutasyonları veya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 ekspresyonu > %50 TC evre II- IIIA hasta popülasyonunda (IMpower010) hastalıksızsağkalım için Kaplan-Meier eğrisi

Tedavi kolu	Medyan HS	HR (%95 GA):
A Kolu: Tecentriq	NE	0,49(0,29, 0,81)
B Kolu: En iyi destek tedavisi	37,3 ay

1.0 -0.9 -0.8-0.7 -0.6-0.5 -0.4 -0.3 -0.2-0.1 -0.0-

En iyi destekleyici tedavi koluna kıyasla atezolizumab kolunda gözlenen hastalıksız sağkalım iyileşmesi, hem non-skuamoz KHDAK hastaları (sınıflandırılmamış risk oranı: 0,35 , %95 GA:0,18, 0,69; medyan hastalıksız sağkalım NE'ye (NE= öngörülemiyor) karşı 35,7 ay) hem deskuamoz KHDAK hastaları (sınıflandırılmamış risk oranı: 0,60 ,%95 GA: 0,29 , 1,26; medyanhastalıksız sağkalım 36,7'ye karşı NE (NE=öngörülemiyor) ay) içeren EGFR mutasyonlarıveya ALK yeniden düzenlemeleri olmayan PD-L1 >%50 TC evre II-IIIA hasta popülasyonundaönceden belirtilmiş alt grupların çoğu arasında tutarlı şekilde gösterilmiştir.

Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri

• IMpower130 (GO29537): Daha önce kemoterapi uygulanmamış metastatik non-skuamoz KHDAK hastalarında nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyona yönelik randomize faz III çalışma.

Daha önce kemoterapi uygulanmamış metastatik non-skuamoz KHDAK hastalarında nab-paklitaksel ve karboplatinle kombinasyon halinde atezolizumabın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere bir faz III, açık etiketli, randomize çalışma (GO29537 (IMpower130))gerçekleştirilmiştir. EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olan hastalarda daha öncetirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi almış olma koşulu aranmıştır.

Hastalar, Amerikan Ortak Kanser Komitesi (AJCC) 7. baskıya göre evrelendirilmiştir. Otoimmün hastalık öyküsü olan, randomizasyondan önceki 28 gün içinde canlı ve zayıflatılmış

28

aşı uygulanmış, randomizasyondan önceki 4 hafta içinde immünostimülatör ajan veya randomizasyondan önceki 2 hafta içinde sistemik immünosüpresif ilaç uygulanmış ve aktifveya tedavi edilmemiş MSS metastazları olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Daha önceCD137 agonistleri veya immün kontrol noktası blokaj tedavileri (anti-PD-1 ve anti-PD-L1terapötik antikorları) almış hastalar çalışmaya uygun değildir. Bununla birlikte, daha önce anti-CTLA-4 tedavisi almış olan hastalar, en son dozun randomizasyondan en az 6 hafta öncealınmış olması ve anti-CTLA-4'ten kaynaklanan şiddetli immün ilişkili advers etki öyküsü(NCI 3 ve 4. Derece) olmaması koşuluyla çalışmaya alınmıştır. Tümör değerlendirmeleri, 1.Siklustan sonra ilk 48 hafta boyunca 6 haftada bir ve daha sonra 9 haftada bir yapılmıştır.Tümör numuneleri, tümör hücreleri (TC) ve tümörü infiltre eden immün hücreler (IC)üzerindeki PD-L1 ekspresyonu bakımından değerlendirilmiştir ve bulgular, aşağıda açıklanananalizler için PD-L1 ekspresyonu alt gruplarının tanımlanmasında kullanılmıştır.

EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olanlar dahil olmak üzere hastalar, Tablo 5'te açıklanan tedavi rejimlerinden biri uygulanmak üzere çalışmaya alınmış ve 2:1 oranındarandomize edilmiştir. Randomizasyon grupları; cinsiyet, karaciğer metastazları varlığı ve TCve IC üzerindeki PD-L1 ekspresyonuna göre oluşturulmuştur. Tedavi rejimi B alan hastalarınhastalık progresyonundan sonra çapraz geçiş yaparak atezolizumab monoterapisi almasına izinverilmiştir.

Tablo 5: İntravenöz tedavi re	imleri (IMpower130)
Tedavi Rejimi	İndüksiyon (Dört veya altı kez 21 günlük sikluslar)	İdame (21 günlük sikluslar)
A	Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100mg/m2)b,c + karboplatin(EAA 6)c	Atezolizumab (1200 mg)a
B	Nab-paklitaksel (100 mg/m2)b,c + karboplatin(EAA 6)c	En iyi destekleyici tedavi veya pemetrexed

^a Atezolizumab, araştırmacı değerlendirmesine göre belirlenen klinik fayda kaybına kadar uygulanır

^b Nab-paklitaksel, her siklusun 1, 8 ve 15. günlerinde uygulanır

^c Nab-paklitaksel ve karboplatin, 4-6. sikluslar tamamlanana kadar veya progresif hastalık veya kabul edilemez toksisiteye kadar (hangisi daha erken gerçekleşirse) uygulanır

ITT-WT olarak tanımlanan çalışma popülasyonunun (n=679) demografik özellikleri ve başlangıçtaki hastalık özelliklerinin tedavi kolları arasında dengeli olduğu görülmüştür.Medyan yaş 64'tür (aralık: 18-86 yaş). Hastaların çoğu erkek (%59) ve beyazdır (%90).Hastaların %14,7'sinde başlangıçta karaciğer metastazı olduğu ve çoğu hastanın (%90) sigarakullanmakta olduğu veya geçmişte kullandığı görülmüştür. Hastaların çoğunun başlangıçECOG performans durumunun 1 olduğu (%59) ve <%1 oranında PD-L1 ekspresyonusergilediği (yaklaşık %52) görülmüştür. İndüksiyon tedavisinin ardından yanıt durumu stabilhastalık, kısmi yanıt veya tam yanıt olan 107 Kol B hastası arasında 40 hasta pemetrexed geçişidame tedavisi almıştır.

Primer analiz, EGFR mutasyonları veya ALK rearanjmanları olanlar hariç olmak üzere, ITT-WT olarak tanımlanan bütün hastalarda (n=679) gerçekleştirilmiştir. Hastalarda medyan sağkalım takip süresi 18,6 ay olup, hastalar kontrole kıyasla atezolizumab, nab-paklitaksel ve

29

karboplatinle OS ve PFS'de iyileşme göstermiştir. Temel bulgular, Tablo 6'da özetlenmiştir ve OS ve PFS'ye ait Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 2 ve 4'te sunulmuştur. PD-L1ekspresyonuna göre OS ve PFS için elde edilen keşifsel bulgular, sırasıyla Şekil 3 ve 5'teözetlenmiştir. Karaciğer metastazları olan hastalar, nab-paklitaksel ve karboplatine kıyaslaatezolizumab, nab-paklitaksel ve karboplatinle PFS veya OS'de iyileşme göstermemiştir(sırasıyla PFS için 0,93 HR, %95 CI: 0,59, 1,47 ve OS için 1,04 HR, %95 CI: 0,63, 1,72).

Atezolizumab, nab-paklitaksel ve karboplatin kolundaki hastaların %7,3'üne karşılık nab-paklitaksel ve karboplatin kolundaki hastaların %59'u hastalık progresyonunun ardından çapraz geçiş tedavisi olarak atezolizumab (bütün hastaların %41'i) dahil olmak üzere herhangi birkanser immünoterapisi almıştır.

Daha uzun takip süresine (medyan: 24,1 ay) sahip bir keşifsel analizde, her iki koldaki medyan OS birincil analize göre değişmemiş olup, HR=0,82'dir (%95 CI: 0,67, 1,01).

Tablo 6: Primer analizde IMpower130'da kanıtlanan etkililiğin özeti (ITT-WT popülasyon)

Etkililik sonlanım noktaları	Kol A Kol B Nab-Atezolizumab + paklitaksel + nab-paklitaksel + karboplatin karboplatin
Ortak-birincil sonlanım noktaları
OS	n=451 n=228
Ölüm sayısı (%)	226 (%50,1) 131 (%57,5)
Olaylara kadar geçen medyan
süre (ay)	18,6 13,9
%95 GA	(16, 21,2) (12, 18,7)
Gruplandırılmış risk oranı* (%95 GA)	0,79 (0,64, 0,98)
p-değeri	0,033
12 aylık OS (%)	63 56
Araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS (RECIST v1.1) n=451 n=228
Olay sayısı (%)	347 (%76,9) 198 (%86,8)
Medyan PFS süresi (ay)	7 5,5
%95 GA	(6,2, 7,3) (4,4, 5,9)
Gruplandırılmış risk oranı* (95% GA)	0,64 (0,54, 0,77)
p-değeri	< 0,0001
12 aylık PFS (%)	%29 %14

30

Diğer sonlanım noktaları
Araştırmacı tarafından değerlendirilen ORR (RECIST v1.1)K n=447		n=226
Doğrulanmış yanıt veren sayısı (%)	220 (%49,2)	72 (%31,9)
%95 GA	(44,5, 54)	(25,8, 38,4)
Tam yanıt sayısı (%)	11 (%2,5)	3 (%1,3)
Kısmi yanıt sayısı (%)	209 (%46,8) 69 (%30,5)
Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış DOR (RECIST 1.1)K	n=220	n=72
Medyan (ay olarak)	8,4	6,1
%95 GA	(6,9, 11,8)	(5,5, 7,9)

t Cinsiyet ve TC ve IC üzerindeki PD-L1 ekspresyonuna göre gruplandınlmıştır ^A Doğrulanmış ORR ve DoR, keşifsel sonlanım noktalarıdır

PFS=progresyonsuz sağkalım; RECIST=Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri v1.1.; GA=güven aralığı; ORR=objektif yanıt oranı; DOR=yanıt süresi; OS=Genel sağkalımŞekil 2: Genel sağkalıma ait Kaplan-Meier eğrileri (IMpower130)

^{Nab-paklitaksel} + 228 21820e 180 178 187 181 1M 147 138 132 124 110 100 88 80 75 85 58 48 38 312417 138831

karboplatin

31Şekil 3: PD-L1 ekspresyonuna göre genel sağkalııııı gösteren meta analiz diyagramı (IMpowerl30)