Zeldox 40 mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » İndol Türevleri » Ziprasidon

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZELDOX 40 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:

Ziprasidon hidroklorür monohidrat 45.30 mg
(40 mg Ziprasidona eşdeğer^

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 87.83 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTtK FORMU

Kapsül.
No. 4 mavi/mavi kilitli tip sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endika^yoalar

ZELDOX şizofreni ve ilişkili psikozların tedavisinde endikedir.
Hekim ziprasidonun QT aralığını uzatma potansiyelini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar, bölüm 4,4 Özel kullanıra uyarıları ve önlemleri)
Ziprasidon psikotik özellikleri oİan ya da olmayan bİpolar bozukluklarda görülen akut manik veya mikst epizodlann tedavisinde endikedir. Ziprasidonun manide profılaktik veya uzun dönemli kullanımının etkinliği kontrollü klinik çalışmalarla sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu sebeple hekim uzamış periyotların tedavisinde ziprasidonu tercih ediyorsa ilacın uzun dönemdeki risklerini ve faydalarını düzenli olarak tekrar değerlendirmelidir (bkz. bölüm 4,2 Pozoloji ve uygulama şekli).

4.2. Pozoloji ve uygulama şeldi Pozoloji/ uygulama sildiği ve sOresi:

Şizofreni ve bipolar maninin akut tedavisinde yetişkinler için tavsiye edilen doz yemeklerle birlikte günde İki defa 40 mg'dır (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Günlük doz, bireysel klinik duruma göre maksimum günde iki defa 80 mg'a kadar artırılabilir. Gerekliyse tavsiye edilen maksimum günlük doza en erken tedavinin 3.gününde ulaşılabilir.
Şizofreni idame tedavisinde,ziprasİdon en düşük etkin dozda kullanılmalıdır.
Bipolar bozuklukta görülen akut manik veya mikst epizodlann tedavisinde tavsiye edilen başlangıç dozu yemeklerie birlikte günde iki defa 40 mg'dır. İkinci gün, günde İki kez olmak kaydı ile doz 60 veya 80 mg'a çıkarılmalı, takip eden günlerde etkinlik ve toleransa bağlı olarak günde iki defa 40-80 mg arasında kullanılır. Esnek dozlu klinik çalışmalarda ortalama günlük doz yaklaşık 120 mg'dır.
Bipolar mani için kullanımda başlangıç tedavisiyle alman yanıtın idamesine veya yeni manik nöbetlerin önlenmesine yönelik ziprasidonun uzun dönemli (3 haftadan uzun dönem gibi) kullanımını destekleyen sistematik veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
Yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Özel popüIasyoDlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği;

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 5.2 Farmakokinetik özellikler).Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu grupta ziprasidon dikkatle kullanılmalıdır. • '

Pediyatrik popOlasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda rutin olarak düşük bir başlangıç dozu gerekli değildir, ama klinik duruma göre karar verilmelidir.

Sigara içenlerde kullanım:

Sigara içen hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Ziprasidon veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
QT aralığında uzama olduğu bilinen hastalarda, konjenital uzun QT sendromu, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, dekompanse kalp yetmezliği, sınıf lA ve smıf

III

antiaritmik ilaçlarla tedavi edilen aritmilerde kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Ziprasidon tedavisinin önerilmediği hastalan tanımlayabilmek için, hastanın aile öyküsünün de dahil olduğu öyküsü alınmalı, fizik muayenesinin ardından hastanın tıbbi değerlendirmesi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

QT aralığı uzaması ve Ani Ölüm Riski

Ziprasidon QT aralığında doza bağlı hafıf-orta dereceli bir uzamaya neden olur (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Dolayısıyla ziprasidon QT aralığını uzaltığı bilinen ilaçlarla beraber kullanılmamalıdır: sınıf lA ve sınıf ll[ antiaritmikler, arsenik trioksit, halofantrin, levometadil asetat, mezoridazin, tiyoridazin, pimozid, sparfloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, dotasetron mesilat, meflokin, sertindol, dofetilid, sotalol, kinidin, klorpromazin, droperidol, pentamidin, probukol, takrolimus veya sisaprid. (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Belirgin bradikardisi olan hastalarda ve konjenital QT aralığı uzaması görülen durumlarda dikkat edilmesi önerilir. Ilipokalemi ve hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları malign aritmi riskini artırır ve ziprasidon tedavisine başlanmadan önce düzeltilmelidir. Stabil kardiyak rahatsızlığı olan hastalar tedavi edilecekse, tedaviye başlamadan önce bir EKG incelemesi düşünülmelidir.
Yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda; plasebo kullanan hastalarm % 0.23'ünün, oral ziprasidon kullanan hastaların ise sadece % 0.06'sının EKG ölçümlerinde, klinik olarak anlamlı sının geçen QTc aralığında uzama saptanmıştır.
Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 500 milisaniye'nin üzerinde QTc görülme sıklığı ziprasidon ile. tedavi edilen 3.266 hastada 3 (%0.1) ve plasebo ile tedavi edilen 538 hastada 1 (%0.2) bulunmuştur.
Sınıf lA ve 111 antiaritmikler dahil QT aralığmt 500 milisaniye'den daha fazla uzatan bazı İlaçların kullanılması ile seyrek de olsa torsade de poİntes ve yaşamı tehdit eden aritmi oluşumu arasında bir ilişki bulunmuştur, (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Pazarlama sonrası toplanan verilerde, ziprasidon kullanan birden fazla risk faktörü olan hastalarda seyrek olarak torsade de pointes bildirilmiştir. Bunun ziprasidon ile nedensellik ilişkisi kanıtlanmamıştır.
Palpitasyon, baş dönmesi, senkop ve nöbet gibi kardiyak semptomlar gelişirse, malign kardiyak aritmi olasılığı düşünülmelidir ve EKG'yi de içeren bir kardiyak değerlendirme yapılmalıdır. QTc aralığı 500 milisaniye'den büyük ise tedavinin durdurulması önerilir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Diğer antipsikotik ilaçlar ve plaseboyla olduğu gibi, önerilen dozlarda ziprasidon alan hastalarda açıklanamayan, ani ölümler rapor edilmiştir. Ziprasidon için pazarlama öncesi deneyim, diğer antipsikotik ilaçlar veya plaseboya kıyasla ziprasidon için aşırı düzeyde bir mortalite riskİ ortaya koymamıştır; fakat maruziyet derecesi, özellikle aktif kontroller ve plasebo olarak kullanılan ilaçlar için sınırlıdır. Bununla birlikte, diğer antipsikotik ilaçlarla karşılaştırıldığında ziprasidonda QTc uzamasmın daha fazla olması, şizofreniyi tedavi etmeye yönelik mevcut diğer ilaçlara kıyasla ani ölüm riskinin ziprasidon için daha yüksek olma olasılığını artırmaktadır. Bu olasılık, alternatif müstahzarlar arasında karar verme sırasında dikkate alınmalıdır.

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik İlaçlar seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir.

Çocuklar ve adolesanlar

Şizofreni tedavisinde ziprasidonıın etkililik ve güvenliliği çocuklarda ve adolesanlarda değerlendirilmemiştir.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Nadir fakat potansiyel olarak fatal bir durum olan NMS, ziprasidon da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçların kullanımı sırasında bildirilmiştir. Hastada NMS düşündüren belirti ve semptomlar gelişirse veya ek klinik NMS belirtileri olmaksızın açıklanamayan ateş ortaya çıkarsa, NMS'un tedavisi tüm antipsikotik ilaçlarm derhal kesilmesini içermelidir.

Tardif diskinezi

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ziprasidon için de uzun süreli kullanımlarda tardif diskinezi ve diğer tardif ekstrapiramidal sendromlara yol açma potansiyeli vardır. Bipolar bozukluğu olan hastaların özellikle bu kategorideki semptomlara eğilimli olduğu bilinmektedir. Bu durum tedavi süresi uzadıkça ve yaş arttıkça daha sık görülür. Tardif diskinezi belirti ve semptomları görülür ise doz azaltılması veya ilacın bırakılması düşünülmelidir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Atipik antipsikotiklere başlayan, diabetes mellitus tanısı konmuş hastalar, glukoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan ve diabetes mellitusa yönelik risk faktörleri (örn. obezite, diyabete ilişkin aile öyküsü) bulunan hastalar, tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Atipik antipsikotiklerle tedavi edilen tüm hastalar polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük dahil, hiperglisemi semptomları açısından izlenmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları geliştiren hastalar, açlık kan şekeri testine tabi tutulmalıdır. Bazı durumlarda, atİpİk antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; ancak, şüpheli ilacın kesilmesine rağmen, bazı hastalarda antidiyabetik tedavinin devam etmesi gerekmiştir.
DökOnta
Ziprasidonla yapılan pazarlama Öncesi araştırmalarda, hastalarm yaklaşık %5'inde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir; bu vakaların yaklaşık altıda birinde tedavi kesilmiştir. Döküntü oluşumu ziprasidon dozuyla ilgilidir; öte yandan, bulgu, daha uzun maruziyet süresiyle de açıklanabilir. Döküntüsü olan birkaç hastada, beyaz kan hücrelerinde artış gibi ilişkili sistemik hastalığa ait belirti ve semptomlar bulunmuştur. Hastaların çoğu, ziprasidonun kesilmesinden sonra ve/veya antihistaminik ya da steroidlerle ek tedaviyle birlikte hemen iyileşmiştir ve bu olayları yaşayan tüm hastalarm tamamen iyileştiği rapor edilmiştir. Alternatif etiyolojinin tanımlanamadığı döküntünün görülmesinden sonra ziprasidon kesilmelidir.

Ortostatik hipotansiyoii

Ziprasidon, muhtemelen aı -adrenerjik antagonist özelliklerine bağlı olarak; baş dönmesi, taşikardi ve bazı hastalarda (özellikle başlangıç doz titrasyonu sırasında) senkopla İlişkilendirilen ortostatik hipotansiyonu indükleyelebilir. Senkop, ziprasidonla tedavi edilen hastaların %0.6'sında rapor edilmiştir.
Ziprasidon, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard enfarktüsü veya İskeınik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya iletim anormallikleri hikayesi), serebrovasküler hastalığı veya hastaları hipotansiyona yatkın hale getirecek rahatsızlıkları (dehidrasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) olan hastalarda özellikle dikkatli biçimde kullanılmalıdır.

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, antipsikotik ilaç kullanımına bağlı olarak geçici lökopeni/nötropeni ve agranülositoz (ölümcül vakalar da dahil olmak üzere) vakaları bildirilmiştir.
Nötropeni veya lökopeni için olası risk faktörleri; önceden var olan düşük beyaz kan hücresi (akyuvar) sayısı ve ilaca bağh nötropeni veya lökopeni hikayesidir. Bu tür hastaların tam kan sayımları tedavinin ilk birkaç ayı boyunca sık sık izlenmeli ve herhangi bir başka nedensel faktör olmadan akyuvar sayısında düşüş meydana gelirse ziprasidon kullanımı bırakılmalıdır. Nötropeni hastaları ise ateş, diğer semptomlar veya enfeksiyon belirtileri açısından dikkatli izlenmelidir ve eğer bu belirtiler meydana gelmişse derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenili hastalar (mutlak nötrofil sayısı<1000/mm3 ) ziprasidon tedavisini bırakmalıdır ve akyuvar değerleri düzelene kadar takip edilmelidir.

Nöbet (KonvOkiyoD)

Nöbet hikayesi olan hastalarm tedavisinde dikkatli olunması önerilir.
Klinik araştırmalar sırasında, ziprasidon ile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde nöbetler oluşmuştur. Bu vakaların çoğunda, nöbet oluşumuna katkıda bulunabilen, karışıklığa neden olan faktörler bulunmuştur. Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi ziprasidon, nöbet hikayesi ya da Alzheiraer tipi demans gibi nöbet eşiğini potansiyel olarak azaltan rahatsızlıkları olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır. Nöbet eşiğini potansiyel olarak azaltan rahatsızlıklar, 65 yaş veya üzeri popülasyonda daha yaygın olabilir,

Disfaji

Özofageal dismotilite ve aspirasyon, antipsikotik ilaç kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi, özellikle ilerlemiş Alzheimer tipi demansı olan yaşlı hastalarda, morbidite ve mortalitenin yaygın bir nedenidir. Ziprasidon ve diğer antipsikotik ilaçlar, aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır.

Hiperprolaktinemi

Dopamin D: reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi ziprasidon, insanlarda prolaktin düzeylerini yükseltir, Prolaktin düzeylerindeki artış, bu bileşikle hayvanlarda yapılan çalışmalarda da gözlenmiş ve farelerde meme bezİ neoplazİsindeki artışla ilişkilendirilmiştir; sıçanlarda benzer etki gözlenmemiştir. Doku kültürü deneyleri, insan meme kanserinin yaklaşık üçte birinin,

in vitro

olarak prolaktine bağlı olduğunu gÖstermektedir;bu ilaçların reçetelendirilmesi önceden meme kanseri saptanmış bir hasta İçin düşünülüyorsa bu durum potansiyel önemi olan bir faktördür. Prolaktin seviyesinin (düzeyinin) yükselmesine neden olan ilaçlar, galaktore, amenore, jinekomasti ve empotans gibi rahatsızlıklara yol açabilirler. Öte yandan, serum prolaktin düzeylerindeki artışın klinik anlamlılığı çoğu hasta için bilinmemektedir. Bugüne kadar yürütülen klinik veya epidemiyolojik çalışmalar, insanlarda tümörgenez İle bu ilaç sınıfının kronik uygulaması arasında bir ilişki ortaya koymamıştır. Mevcut kanıtın şu anda kesin olamayacak kadar sınırlı olduğu düşünülmektedir. Uzun süre devam eden hiperprolaktinemi, hipogonadizm ile birlikte ilişkilİyse kemik yoğunluğunda azalmaya yol açabilir.

Priapizm:

Ziprasidonun da dahil olduğu antipsikotik ilaçların kullanımı esnasında priapizm vakaları bildirilmiştir. Bu advers reaksiyon, diğer psikotrop ilaçlar ile olduğu gibi, doza bağlı olarak ortaya çıkmamış ve tedavinin süresi ile ilişkilendirilememiştir.

Kognitif ve motor bozukluk potansiyeli

Somnolans, ziprasidonla tedavi edilen hastalarda yaygın olarak rapor edilen bir istenmeyen etkidir. 4 ve 6 haftalık plasebo kontrollü araştırmalarda, somnolans, plasebo hastalarının %7'sine karşı ziprasidon alan hastaların %14'ünde rapor edilmiştir. Kısa süreli klinik araştırmalarda, somnolans, yetişkin hastaların %0,3'ünde çalışmayı bırakmaya neden olmuştur. Ziprasidonun karar yetisi, düşünme veya motor becerilerini bozma potansiyeli olduğundan, ziprasidon tedavisinin kendilerini olumsuz yönde etkilemeyeceğinden makul düzeyde emin olana dek hastalar, motorlu araç (otomobil dahil) veya tehlikeli makine kullanma gibi zihinsel uyanıklık gerektiren aktiviteleri gerçekleştirme konusunda uyarılmalıdır.

VOcut sıcaklığını düzenleme

Pazarlama öncesi araştırmalarda ziprasidon ile rapor edilmemesine rağmen, vücudun merkezi vücut sıcaklığını düşürme yetisinin bozulması, antipsikotik ajanlarla ilişkilendirilmiştir. Zorlu egzersiz yapma, aşın sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan eşzamanlı ilaç alma veya dehidrasyona maruz kalma gibi merkezi vücut sıcaklığında artışa katkıda bulunabilecek rahatsızlıklar yaşayacak hastalar için ziprasidon reçete edilirken uygun düzeyde dikkat önerilmektedir.

İntihar

İntihar girişimi olasılığı, psikotik hastalık veya bipoİar bozukluğun doğasında mevcuttur; yüksek risk taşıyan hastalarda ilaç tedavisi yakından takip edilmelidir. Doz aşımı riskini azaltmak için hastanın tedavisini en iyİ şekilde sürdürebildiği, en düşük ziprasidon miktarını içeren kapsül formu reçetelendirilmelidir,

SSS İlaçlan/Alkol

Ziprasidonun primer SSS etkileri göz önüne alındığında, dopaminerjik ve serotonerjik sistemler üzerinde etkisi olan ilaçlar da dahil olmak üzere başka santral etkili ilaçlar ya da alkol ile birlikte alındığında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır ve bu grupta ziprasidon dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Demanslı popOlasyonda serebrovaskUler olay için yfiksek risk

Bazı atipik antipsikotik ilaçları kullanan yaşlı demanslı hasta popülasyonu üzerinde yapılan randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda serebrovasküler yan etkilerin yaklaşık üç kat arttığı görülmüştür. Bu yüksek risk için mekanizma bilinmemektedir. Risk artması, diğer antipsikotikler veya diğer hasta popülasyonları için gözardı edilemez. Ziprasidon felç için risk faktörü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda yfiksek mortalite

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların, bazı antipsikotik ilaçlarla tedavi edildiklerinde plaseboya kıyasla ölüm riskinde artış olduğu gösterilmiştir. Ziprasidon, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisi için onaylanmamıştır.
Riskin büyüklüğünü kesin olarak tahmin edebilmek için yeterli veri yoktur ve artmış riskin nedeni bilinmemektedir.

Laboratuvar Testleri:

Ziprasidon tedavisi düşünülen hastalarda, belirgin elektrolit dengesizliği riski varsa başlangıç serum potasyum ve magnezyum değerleri ölçülmelidir.
Tedaviye başlamadan önce düşük serum potasyum ve magnezyum yerine konmalıdır. Ziprasidon tedavisi sırasında diüretik kullanımına başlayan hastalarda periyodik olarak serum potasyum ve magnezyum ölçümlerine ihtiyaç vardır.
Sürekli QTc ölçümleri >500 milisaniye olan hastalarda ziprasidon bırakılmalıdır.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği yada glukoz- galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:

Ziprasidon ve QT aralığmı uzatan diğer ilaçlar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Ziprasidon ve bu ilaçların aditif etkileri göz ardı edilemez. Dolayısıyla ziprasidon: sınıf lA ve sınıf III antiaritmikler, arsenik trioksit, halofantrin, levometadil asetat, mezoridazin, tiyoridazin, pimozid, sparfloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, dolasetron mesilat, meflokin, klorpromazin; takrolimus, sertindol, dofetilid, sotalol, kinidin, droperidol, pentamidİn, probukol veya sisaprid gibi.QT aralığını uzatan ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Ziprasidonun diğer tıbbi ürünlerle etkileşimi üzerine çalışmalar yetişkinler için yapılmıştır. Santral Sinir Sistemi (SSS) ilaçları / Alkol
Ziprasidonun primer etkileri göz önüne alındığında diğer santral etkili ajanlar ve alkol ile beraber kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Ziprasidonun diğer Uaçlar üzerine etkisi

Dekstrometorfan:
Dekstrometorfan ile yapılan bir

inin vitro

veriler ziprasidonun CYP2D6 ve CYP3A4'Un orta dereceli bir inhibitörü olabileceğini göstermiştir, fakat ziprasidonun bu sitokrom P450 izoformları ile metabolize edilen -ilaçların farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı bir şekilde etkilemesi beklenmez.
İnsan karaciğer mikrozomlan kullanılarak, ziprasidonun CYP1A2, CYP2C9 ve CYP2C19 üzerinde inhibitör etkisi gösterilmemiştir. CYP2D6 ve CYP3A4'ün

in vitroinin vilro

çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu olarak, sağlıklı gönüllülerde yapılan bİr çalışmada da ziprasidonun dekstrometorfanın CYP2D6 bağımlı metabolizmasını ana metaboliti olan dekstrorfana değiştirmediği görülmüştür. Üriner dekstrometorfan/ dekstrorfan oranında istatistiksel olarak belirgin değişiklik yoktur.
Oral kontraseptifler:

In vivo

çalışmalarda ziprasidonun uygulaması östrojen (CYP3A4 substratı olan etinil östradiol) veya progesteron bileşenlerinin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır. 20
mg BID dozunda ziprasidonla eşzamanlı olarak uygulanan oral kontraseptifler, etinil östradiol (0.03 mg) ve levonorgestrelin (0,15 mg) farmakokinctigini etkilememiştir.
Lityum:
Ziprasidonun beraber uygulanmasınm lityum fannakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır.
7 gün boyunca, günde 2 kez 40 mg ziprasidon ile birlikte kullanılan günde 2 kez 450 mg lityum, lityumun kararlı durumunu ve böbrek klerensini etkilememiştir.
Ziprasidon ve lityum kardiyak iletimde değişimler yapabildiklerinden, birlikte uygulanmaları, aritmiler dahil farmakodinamik etkileşimler bakımından bir risk oluşturabilir.
Duygudunım stabilize edici ilaçlar olan karbamazepin ve valproat ile birlikte uygulama üzerine sınırlı veriler vardır.
Hipotansiyonu tetikleme olasılığı nedeniyle ziprasidon belirli antihipertansif ajanların etkisini arttırabilir. Ziprasidon levpdopa ve dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir
Proteine bağlanma:
Ziprasidon geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır, Ziprasidonun

in vitro

plazma proteinlerine bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlar olan varfarin ve propranolol tarafından değiştirilmemiş, ziprasidon da bu ilaçların insan plazmasında bağlanmalannı değiştirmemiştir. Dolayısıyla yer değiştirmeye bağlı olarak ziprasidon ile ilaç etkileşimi potansiyeli bulunmamaktadır.

Diğer ilaçlan» ziprasidon üzerine etkisi

CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg/gün), ziprasidonun serum konsantrasyonlarını <%40 artırmıştır. Beklenen ziprasidon Tmaks değerinde, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksidin serum konsantrasyonları, , sırasıyla %55 ve %8 artmıştır. Herhangi bir QTc uzaması gözlenmemiştir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanmasına bağlı olarak meydana gelen farmakokinetik değişikliklerin klinik olarak önemli olması beklenmez, dolayısıyla doz ayarlaması gerekli değildir.
CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (400 mg/gün) ile 5 gün süren tedavi, ziprasidonun eğri altı alan (EAA) ve Cmaks değerlerini yaklaşık %35-40 artırmıştır. Diğer CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkileri olabilir.
21 gün boyunca günde İki kez 200 mg karbamazepin (CYP3A4 indükleyicisi) tedavisi EAA yaklaşık %35'lik bir düşüşe yol açmıştır. Karbamazepin in daha yüksek dozlarıyla bu etki artabilir.
Valproat ile birlikte kullanımına İlişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Antiasit:
Tok kamına uygulanan alüminyum ve magnezyum içeren antasidlerİn çoklu dozlarının ziprasidon fannakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur,
Nonspesifİk bir CYP enzim inhibitörü olan simetidin, ziprasidonun farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemez.
Serotonerjik tıbbi ürünler:
İzole vakalarda, ziprasidon ile SSRI'lar gibi diğer serotonerjik tıbbi ürünlerin kombine terapötik kullanımı ile ilgili gcçici scrotonin sendromu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Scrotonin sendroraunun belirtileri konfüzyon, ajitasyon, ateş, terleme, ataksi, hiperretleksi, miyoklonus ve diyareyi içerir.

Yemeklerle etkileşim

Tok kamına alınan 20 mg dozun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60'tır. Ziprasidon absorpsiyonu, gıdaların varlığmda iki katına kadar artar.

Özel popOlasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çahşması tespit edilmemiştir,

Pediyatrik popUlasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum koatrolQ (Kontrasepsiyon)

Gebe kadmlarda yapılmış çalışma yoktur, dolayısıyla ziprasidon alan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara uygun bir kontraseptif yöntem uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlar üzerinde çalışma yapılmamıştır. Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yenİ doğanlar, doğumu takiben ekstrapiramidal semptomlar ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Yeni doğanda bildirilen semptomlar arasında ajitasyon, hipertonİ, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozuklukları bulunmaktadır. Gebelikte ziprasidon yalnızca, anne için beklenen muhtemel yararın fetus için muhtemel riskten fazla olması halinde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ziprasidonun anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Ziprasidon kullanıyorlarsa hastalara emzirmemeleri önerilmelidir. Eğer tedavi gerekliyse enftzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Üreme üzerine toksisite çalışmaları matemal toksisite ve/veya sedasyona yol açan dozlarda üreme üzerine istenmeyen etkiler göstermiştir. Terotojeniteye dair bir kanıt bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği Özerindeki etkiler

Ziprasidon soınnolansa neden olabilir ve araç ve makine kullanma kabiliyetini etkileyebilir, Araç veya makine kullanacak kişilerde dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ZELDOX kapsül, klinik araştırmalar (bkz, bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler) sırasında yaklaşık 6500 hastaya uygulanmıştır. Şizofreni klinik çalışmalarında en sık gözlenen yan etkiler sedasyon ve akatizi olmuştur. Bipolar bozukluk klinik çalışmalarında en sık gözlenen yan etkiler sedasyon, akatizi, ekstrapramidal bozukluklar ve baş dönmesi olmuştur.
Aşağıda kombine kısa dönem (4-6 hafta) sabit dozlu şizofreni çalışmaları ve kısa dönem (3 hafta), esnek dozlu bipolar mani çahşmaları sırasında plaseboya oranla daha yüksek insidansta gözlenen, ziprasidon ile ilişkisi olası yan etkiler yer almaktadır.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıda listelenmiş olan yan etkiler altta yatan hastalıklar ve/veya birlikte kullanılan ilaçlar ile ilgili de olabilir.

Tüm vücut

Yaygın : Karın ağrısı, grip benzeri sendrom, ateş, kazayla düşme, yUzde ödem,
titreme, fotosensitİvite reaksiyonu, yan ağrısı, hipotermi, araç ve makine kullanırken kaza yapma

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek : Rinit

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygm olmayan ; Anemi, ekimoz, lökositoz, lökopenİ, eozinofıli, lenfadenopati
Seyrek : Lenfopeni, trombositopeni, hipokromik anemi, lenfositoz,
monositoz, bazofili, lenfödem, polisitemi, trombositemi

Endokrin bozukluklar

Seyrek : Hipotiroidizm, hipertiroidizm, tiroidit

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan : İştah artması, susama hissi, transam i nazlarda artış, periferik ödem,
hİperglisemi, kreatin fosfokinazda artış, alkalin fosfatazda artış, hiperkolesterolemi, dehidrasyon, laktat dehidrogenazda artış, albüminüri, hİpokalemi
Seyrek : BUN artışı, kreatinin artışı, hiperlipidemi, hipokolesterolemi,
hiperkalemi, hipokloremi, hipoglisemi, hiponatremi, hipoproteinemi, glukoz toleransında artış, gut, hiperkloremi, hiperürİsemi, hipokalemi, hipoglisemik reaksiyon, hipomagnezemi, ketoz, respiratuvar alkaloz
Huzursuzluk


Ajitasyon, kaygı/endişe, boğazda daralma hissi, kabus görıne Panik atak, depresif semptomlar, bradifreni, tekdüze duygulanım, anorgazmi

Sinir sistemi bozuklukları

: Distoni, huzursuzluk, hipertoni, diskinczi, hostilite, tik, parestezi, konfüzyon,vertigo, akatizi , ekstrapiramidal bozukluk, parkinsonizm, tremor (kas gerginliği, bradikinezi ve hipokinezi dahil), hiperkinezi, anormal yürüme şekli, okülojirik kriz, ataksi,hipoestezi, unutkanlık, dalgınlık hali, hipotoni, akinezi, konuşma bozukluğu (dizartri), geri çekilme sendromu, bukkoglossal sendrom, koreoatetoz, diplopi, koordinasyon bozukluğu, nöropati, baş dönmesi, sedasyon, somnolans, baş ağrısı

; Jeneralize tonik klonik nöbetler, tardif diskinezi, siyalore, davranış bozuklukları, aşın uyku, letarji, paraliz

: Tortikolis, parezi, akinezi, huzursuz bacak sendromu, miyoklonus, nistagmus, perioral parestezi, opistotonus, reflekslerde artma, trismus
: Bulanık görme
: Fotofobi, konjonktivit, göz kuruluğu, blefarit, katarakt : Amblİyopİ, görme bozukluğu, gözde kaşınma ve kanama, görme alanı bozukluğu, keratit, keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması
Seyrek ; Kulak ağnsı

Kardiyak bozukluklar

Taşikardi, hipertansiyon, postural hipotansiyon Palpitasyon, bradikardi, anjina pektoris, atrial fibrilasyon ,

Birinci derece AV blok, dal bloğu, flebit, pulmoner embolüs, kardiyomegali, serebral enfarictüs, serebrovasküler olay, derin tromboflebit, miyokardit ve tromboflebit

Sindirim sistemi bozuklukları

Anoreksi, kusma

Rektal kanama, disfaji, dilde ödem Dişeti kanaması, sarılık, fekal impaksiyon, gama glutamil transpeptidazda artış, hematemez, kolestatik sarılık, hepatit,
hepatomegali, ağızda lökoplaki, karaciğerde yağ birikmesi, melena

Vaskttler bozukluklar

Yaygm olmayan : Hipertansif kriz, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon
Seyrek : Sistolik hipertansiyon, diastolik hipertansiyon, değişken kan basıncı

Solunum, göğüs bozuUuklan ve mediastinal bozukluklar

Yaygın : Dispne, boğaz ağrısı
Yaygın olmayan : Pnömoni, cpistaksis
Seyrek ; Hıçkırık, hemoptizi, laringismus

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Bulantı, kusma, kabızlık, dispepsi, ağız kuruluğu, salivasyonda artış
Yaygın olmayan ; Diyare , disfaji, gastrit, gastrointestinal rahatsızlık, dilde şişme, dilde
kalınlaşma, gaz Seyrek : Gastro-özofajal reflü, sulu dışkı

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Yaygın olmayan : Ürtiker, döküntü, makülopapüler döküntü,akne, alopesi,,
ekzema,eksfolyatif dermatit, kontakt dermatit, veziküllobüllöz döküntü, fungal dermatit
Seyrek : Psöriasis, alerjik dermatit, yüzde terleme, eritem, papüier döküntü,
ciltte yanma hissi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Yaygın : Kas rijiditesi, kas ağrısı
Yaygın olmayan : Kas- iskelet rahatsızlıkları, kas krampları, kol ve bacaklarda ağrı,
eklemlerde sertlik, tenosİnovit Seyrek ; Trismus, mİyopati

Böbrek ve idrar bozukluklan

Seyrek ; Üriner inkontinans, dizüri

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan : İmpotans, anormal ejakülasyon, amenore, hematüri, menoraji, kadın
laktasyonu, poliüri, üriner retansİyon, metroraji, erkekte cinsel disfonksiyon, anorgazmi, glikoztiri Seyrek : Ereksiyon bozukluklan, ereksiyonda artma, galaktore,
jinekomasti,vajinal kanama, noktüri, olİgüri, kadında cinsel
disfonksiyon, uterin kanama

Genel bozukluklar ve uygulama bökesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Asteni, yorgunluk
Yaygın olmayan : Göğtiste rahatsızlık, yürüyüş bozukluğu, ağn, susama hissi
Seyrek : Pireksi, sıcak basması

Laboratuvar bulgulan

Yaygın olmayan ; Karaciğer enzimlerinde artış
Seyrek ;Elektrokardiyogramda düzeltilmiş QT aralığında uzama, anormal
karaciğer fonksiyon testleri, kanda laktat dehidrogenazda artma, eozinofil sayısında artma
Kısa ve uzun dönemde ziprasidon ile şizofreni ve bipolar bozuklukta yapılan klinik araştırmalarda, tonik klonik nöbet ve hipotansiyon insidansı yaygın değildir ve ziprasidon İle tedavi edilen hastaların %1'inden azında meydana gelmiştir.
Ziprasidon QT aralığında doza bağımlı hafif-orta dereceli bir uzama meydana getirir. Ziprasidon ile tedavi edilen hastaların %12.3'ünün (976/7941), plasebo alan hastaların ise % 7.5'unun (73/975) EKG'lerinde 30 - 60 milisaniyeük bir artış gözlenmiştir. 60 milisaniyeden daha fazla bir uzama ziprasidon ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %l.6 (128/7941) ve %1,2'sinde (12/975) gözlenmiştir. QTc aralığının 500 milisaniyeden daha fazla olmasının insidansı ziprasidon ile tedavi edilen toplam 3266 hastada 3 (% 0.1), plasebo ile tedavi edilen toplam 538 hastada 1 (% 0.2)'dir. Bipolar mani alanında yapılan klinik çalışmalarda da benzer bulgular gözlenmiştir.
Metabolik Etkiler - Bipolar bozukluğu olan yetişkin hastalarda, ziprasidon ile yapılan 6 aylık, plasebo kontrollü, ek idame çalışması sırasında, çift kör dönemde klinik açıdan anlamlı kilo alımımn (vücut ağırlığının >%7'si) insidansı, hem ziprasidon hem de plasebo tedavi gruplarında %5.6'dır. Bu çalışmada, açlık glukozu için 24. haftada başlangıca göre ortalama değişiklik, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda (N=^65) +0.3 ± 22.9 mg/dl, plasebo ile tedavi edilen hastalarda (N=37) ise +2.6

±

22.9 mg/dl'dir. Total kolesterolün (+0.7i 22.1 mg/dl'ye karşı +5.0 ± 30.0; N=64'e karşı N=37), LDL'nin (-0.1 ± I9.0mg/dPye karşı +3.7 i 23.2;
• N=63'e karşı N=36), HDL'nin (-0.7 ± 7.6 mg/dl'ye karşı -0.8 ± 9.5; N=65'e karşı N=37) ve
trigliseridlerin (+5.2 ± 61.0mg/dl'ye karşı -0.8

±

82.8; N=64'e karşı N=37) açlık düzeylerinde başlangıca göre ortalama değişiklikler, ziprasidon ve plasebo hastalarında benzerdir.
Şizofreni klinik araştırmalarında uzun dönemli idame tedavisinde ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda prolaktin seviyeleri bazen yükselmiştir, fakat çoğu hastada tedavi kesilmeksizin normal değerlere dönmüştür. Ayrıca potansiyel klİnİk belirtiler (örn; jinekomasti, göğüslerde büyüme) nadiren olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilen yan etkiler aşağıdadır:

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Anafılaktik reaksiyonlar

Psikiyatrik bozukluklar

Uykusuzluk, maniThipomani

Sinir sistemi bozuklukları

Distoni, yüzde sarkma, nöroleptik malignant sendrom, serotonin sendromu (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), tardif diskinezi

Kardiyak bozukluklar

Taşikardi, torsade de pointes (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Vaskfller bozukluklar

Senkop, postural hipotansiyon

GastroİDtestinal bozukluklar

Disfaji, dilde şişme

Deri ve derialtı dokusu bozuklukları

Aşırı duyarlılık, anjiyoödem, ciltte döküntü

Böbrek ve idrar bozuklukları

Enürezis, üriner inkontinans

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Galaktore, priapizm

Pediyatrikve adolesan popülasyon:

Bir plasebo kontrollü bipolar bozukluk çalışmasında ( 10 - 17 yaşlar), en sık görülen istenmeyen etkiler ( sıklığı >%10 olarak bildirilmiştir) sedasyon, somnolans, baş ağrısı, yorgunluk, bulantı ve baş dönmesidir. Bir plasebo kontrollü şizofreni çalışmasında (13 - 17 yaşlar) en sık görülen istenmeyen etkiler (sıklığı >%10 olarak bildirilmiştir) somnolans ve ekstrapiramidal bozukluktur. Bu kişilerde istenmeyen etkilerin sıklık, çeşit ve ciddiyeti genellikle ziprasidon ile tedavi gören bipolar bozukluk veya şizofreni hastası yetişkinler ile benzer olmuştur.
Pediyatrik hastalarda bipolar ve şizofreni klinik çalışmalarında ziprasidon, yetişkin polülasyonu ile benzer şekilde, hafiften ortaya doza bağlı QT aralığı uzaması ile ilişkilendirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ziprasidon ile doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Doğrulanan en yüksek tüketim 12.800 mg'dır. Bu olguda, ekstrapiramidal semptomlar ve 446 milisaniye'lik QTc aralığı (kardiyak sekel olmaksızın) bildirilmiştir. Genel olarak doz aşımı olgularında en sık bildirilen semptomlar ekstrapiramidal semptomlar, somnolans, tremor ve anksiyetedir.
Ziprasidon için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Akut doz aşımı olgularında havayolu açılmalı ve sürdürülmeli, yeterli ventilasyon ve oksijenlenme sağlanmalıdır. Gastrik lavaj (entübasyondan sonra, eğer hastanın bilinci yerinde değilse) ve bir laksatif ile birlikte aktif karbon uygulaması düşünülmelidir. Doz aşımını takiben obtundasyon, nöbet veya baş ve boyunda meydana gelen distonik reaksiyon olasılığı kusmanın tetiklediği aspirasyon riskini yaratabilir. Kardiyovasküler monİtorizasyon derhal başlamalıdır ve olası aritmiyi teşhis etmek için sürekli elektrokardiyografik monitorizasyonu da içermelidir. Ziprasidonun proteine bağlanma oranının yüksek olması göz önüne alındığında, doz aşımı tedavisinde hemodiyalizin faydalı olması muhtemel değildir. Hasta İyileşinceye kadar yakın tıbbi izlem ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtİk grup; Antipsikotik ATC kodu: N05A E04

Etki mekanizması:

Ziprasidonun; dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine karşı yüksek, ve serotonin tip 2A (5-HT2A) reseptörlerine karşı ise daha yüksek bir afınitesi vardır. Tek bir doz 40 mg uygulamasını takiben 12 saat sonra reseptör blokajı, pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak ölçtildüğünde serotonin tip 2A reseptörleri için %80'den fazla ve D2 reseptörleri için ise %50'den fazla olmuştur. Ziprasidon ayrıca serotonin 5-HT2C, 5-HTlDve 5-HTlA reseptörleri
ile de etkileşir ki bu reseptörlere afınitesi D2 reseptörlerine olan afinitcsinc eşit veya daha fazladır. Ziprasidonun nöronal serotonin ve noradrenalin taşıyıcıları için orta dereceli bir afınitesi vardır. Ziprasidoıı histamin H(l)ve alfal (al) reseptörlerine orta dercceü bir afınite gösterir. Ziprasidonun muskarinik M(l) reseptörleri için afınitesi ihmal edilebilir derecededir.
Ziprasidonun hem serotonin tip 2A (5-HT2A) hem de dopamin tip 2 (D2) reseptörler için antagonist olduğu gösterilmiştir. Antipsikotik etkinin kısmen bu antagonist aktivitelerin kombinasyonu yolu ile olduğu ileri sürülmektedir, Ziprasidon ayrıca 5-HT2C ve 5-HTlD reseptörleri için güçlü bir antagonist, 5-HTlA reseptörleri için güçlü bir agonisttir ve norepinefrin ve serotoninin nöronal geri alınımım inhibe eder.

Klinik çalışmalar:

Şizofreni

52 haftalık bir çalışmada ziprasidon, başlangıç tedavisine yanıt gösteren hastalarda devam tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkili olmuştur; ziprasidon gruplan arasında doz yanıt ilişkisi açısından, belirgin bir kanıt bulunmamaktadır. Hem pozitif hem de negatif semptomları olan hastaları içeren bu çalışmada, ziprasidonun hem pozitif hem de negatif semptomlar üzerinde etkinliği gösterilmiştir.
Kısa dönemli çalışmalarda (4-6 hafta) yan etki olarak bildirilen vücut ağırlığında artış insidansı düşüktür ve ziprasidon ile tedavi edilen hastalar ile plasebo ile tedavi edilen hastalarda aynıdır (her ikisinde de %0.4). Bir senelik plasebo kontrollü bir çalışmada plasebo kullanan hasta grubunda ortalama 3 kg kilo kaybı gözlenirken, ziprasidon ile tedavi edilen hastalarda ortalama 1-3 kg'lık kilo kaybı gözlenmiştir.
Çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada, vücut ağırlığı, insülin, total kolesterol ve trigliserid gibi metabolik parametrelerin açlık değerleri ve insülin direnci indeksi ölçülmüştür. Ziprasidon alan hastalarda bu metabolik parametrelerden hiçbirinde başlangıç değerlerine kıyasla belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir.

Bipolar Mani

Manili yetişkinlerde ziprasidonun etkinliği, ziprasidonun plasebo ile karşılaştırıldığı plasebo kontrollü, çift kör, 3 haftalık 2 çalışmayla ve ziprasidonun haloperidol ve plasebo ile karşılaştırıldığı çift kör, 12 haftalık bir çalışmayla belirienmiştir. Bu çalışmalar, psikotik özellikleri olan veya olmayan, akut manik veya karma epizodlu bipolar I bozuklukla ilgili

m

DSM-IV kriterlerini karşılayan yaklaşık 850 hastayı içermiştir. Çalışmalarda başlangıçta
psikotik özelliklerin varlığı

%49.1,(MRS)MRS

hem de CGl-S skoriarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı oranda daha büyük iyileşmeyle sonuçlanmıştır. 12 haftalık çalışmada, haloperidol tedavisi (ortalama günlük doz 16 mg), ziprasidona (ortalama günlük doz 121 mg) göre MRS skorlarında anlamlı oranda fazla düşüşler sağlamıştır. Ziprasidon, tedaviye yanıtı 3. haftadan 12. haftaya kadar devam ettiren hastaların oranı bakımından, haloperidol ile benzer etkililik göstermiştir.
Ziprasidonun manik/depresif semptomların tekrarlamasını önlemedeki etkinliğini araştıracak uzun süreli klinik çalışmalar yapılmamıştır.

Geniş çaplı pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasının sonuçlan

18.239 şizofreni hastasında, ziprasidonun QT aralığı üzerindeki etkisinin intihar dışı mortalite riskinin artmasıyla ilişkili olup olmadığını belirlemek amacıyla, 1 yıla kadar gözlemsel takip yapılan, onay sonrası bir randomize çalışma yürütülmüştür. Natüralistik klinik uygulama ortamında yürütülen bu çalışma, genel intihar dışı mortalite oranında ziprasidon ile olanzapin tedavileri arasında herhangi bir fark olmadığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:
Ora! uygulamayı takiben ziprasidonun terminal yanlanma ömrü 6.6 saattir. Kararlı durum konsantrasyonuna 1-3 günde erişilir. Ziprasidonun oral alınan çoklu dozlarının, yiyeceklerle birlikte uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonları tipik olarak doz alımından 6-8 saat sonra meydana gelir. Tok kamına uygulanan 20 mg dozun mutlak biyoyararlanımı %60'dır. Farmakokinetik çalışmalar ziprasidon biyoyararlanımmın yiyecek varlığında %100'e kadar arttığını göstermiştir. Dolayısıyla ziprasidonun yemeklerle birlikte alınması tavsiye edilir. Aç kamına alındığında ziprasidonun emilimi %50 azalır. Yemeklerle birlikte alındığında ziprasidonun emilimi iki katına kadar artar.
Dağılım:
Dağılım hacmi yaklaşık 1.5 L/ kg'dır. Ziprasidon %99'dan fazla oranda proteinlere bağlanır. Esas olarak albüm in ve a ı-asit glikoproteine bağlanan ziprasidonun

in vitro

plazma proteine bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı iki İlaç olan varfarin veya propranolol tarafından değiştirilmemiştir; ziprasidon da insan plazmasında bu iki ilacın bağlanmasını değiştirmemiştir. Dolayısıyla, yer değiştirme nedeniyle ziprasidonla İlaç etkileşimi potansiyeli minimum düzeydedir.
Biyotransformasyon:
Ziprasidon primer olarak, ileri sürülen 3 yol ile temizlenir ve sirküle eden dört majör metabolit oluşturur: benzisotiyazol piperazİn (BITP) sülfoksİt, BITP sulfon, ziprasidon sülfoksit ve S-metil-dihidroziprasidon. Değişmemiş ziprasidon serumdaki total ilaç ile ilgili maddelerin yaklaşık % 44'ünü temsil eder.
Ziprasidon primer olarak ikİ metabolik yol ile meta bol ize olur. S-metiidİhidroziprasidon üretmek için redüksiyonu ve metilasyon metabolizmanın üçte ikisini oluşturur. Kalan üçte biri ise oksidatif metabolizmadır. İnsan karaciğer subselüler kısımdan yapılan

in vitroİn vitro

çalışmalar CYP3A4'ün, ziprasidonun oksidatif metabolizmasını katalize eden ana sitokrom P450 olduğunu göstermiştir.
Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksit,

in vitro

olarak test edildiğinde QTc uzaması oluşturabilecek özellikleri paylaşırlar. S-metil-dihidroziprasidon tahminen safra atılımı ile başlıca feçes yoluyla ve bir miktar da CYP3A4 ile katalizlenen metabolizma ile elimine olur. Ziprasidoa sülfoksit renal atılım ile ve CYP3A4 ile katalizlenen sekondcr metabolizma ile elimine edilir.
Bir faz I çalışmada, CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg/gün) serum ziprasidon konsantrasyonunu <%40 artırmıştır. Beklenen ziprasidon Tmaks'mda serum S-metil-dihidroziprasidon konsantrasyonu ketokonazol tedavisi sırasında %55 artmıştır. Herhangi bir QTc uzaması gözlenmemiştir.
Eliminasyon:
Ziprasidon terapötik doz aralığı olan günde 2 defa 40 mg - 80 mg tok kamına uygulamada lineer farmakokinetik sergiler,
Ziprasidon oral uygulamayı takiben büyük oranda metabolize edilir, sadece az bir bölümü idrarla (< %l) ve feçes (<%4) ile değişmeden atılır,
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Renal atılımın toplam klerense katkısının çok az olması nedeni ile, ziprasidon farklı derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalara uygulandığında, ziprasidon düzeylerinde artış gözlenmemiştir. Günde 2 defa 20 mg olarak 7 gün uygulamayı takiben, hafif (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak), orta (kreatinin klerensi 10-29 ml/dak) ve ciddi (diyaliz gerektiren) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaca maruz kalma sağlıklı kişilerin (kreatinin klerensi >70 ml/dak) %146, %87 ve % 75'i kadardır. Bu hastalarda metabolitlerin serum konsantrasyonlarının artıp artmadığı bilinmemektedir.
Karaciğer yetmezliği;
Sirozdan kaynaklanan hafif ve orta dereceli karaciğer fonksiyon bozukluğunda (Child Pugh A veya B), oral uygulamayı takiben serum konsantrasyonları % 30 daha fazla ve terminal yarılanma ömrü normal hastalardakinden yaklaşık 2 saat daha uzun olmuştur. Metabolitlerin serum konsantrasyonu üzerine karaciğer bozukluğunun etkisi bilinmemektedir.
Pediyatrik popülasyon:
10 ila 17 yaşlarında pediyatrik hastalarda ziprasidonun farmakokinetigi vücut ağırlıklarındaki faklılıklara göre düzeltmeler yapıldıktan sonra, yetişkinlerdekine benzerdir.
Sigara içenlerde:
Farmakokinetik taramada, sigara içenler ve içmeyenler arasında anlamlı bir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.
Yaş ve cinsiyet:
32 hastanın katıldığı çoklu dozlu (8 günlük tedavi) bir çalışmada kadın ile erkek ya da yaşlı (>65 yaş) ile gençler (18-45 yaş) arasında ziprasidonun farmakokinetiginde fark görülmemiştir. Kontrollü çalışmalarda hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik değerlendirmelerinde yaş veya cinsiyete bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle yaş veya cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.
İrk:
ilk. etkilerini araştırmak üzert: özel bir farmakokinetik çalınma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde ziprasidonun farmakokineliğinde ırksal özelliklere bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle ırksal özelliklere bağlı doz ayarlaması gerekmez.
Farmakokinetik etkileşim çalışmaları:
Kontrollü klinik araştırmalara kaydedilen şizofrenik hastaların popülasyon farmakokinctiğine ilişkin analiz benztropin, propranolol veya lorazepam ile klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt ortaya koymamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksisitcsinin bulunduğunu göstermiştir.
Oral uygulanan ziprasidon için klinik öncesi emniyet verileri, konvansiyonel çalışmalar olan emniyet farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan klinik öncesi emniyet verileri, insanlar üzerine özel bir zarar göstermemektedir. Tavsiye edilen maksimum insan dozunun 12 katı olan, 40 mg/kg/gün dozda köpeklerde yapılan 6 aylık çalışmada karaciğer enzim aktivitesindc artış ve İntrahcpatik kolestaz gözlenirken, bu bulgular 20 mg/kg/gün dozda (maksimum insan dozunun 6 katı) yapılan 1 senelik çalışmada gözlenmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında ziprasidonun teratojenitesine dair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Fcrtilite ve doğan yavruların ağırlığında azalma gibi istenmeyen etkiler kilo alımında azalma gibi maternal toksisitcyc yol açan dozlarda gözlenmiştir. Terapötik doz verilen insanlardaki maksimum konsantrasyonlara benzer olduğu düşünülen maternal plazma konsantrasyonlarında, artmış pcrinatal mortalitc ve yavrunun fonksiyonel gelişmesinde gecikme görülmüştür.

6. FARMASÖ rİK ÖZPILLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

l.aktoz monohidrat Prejelalinize mısır nişastası Magnezyum stearat Titanyum dioksit (El71)
İndigotin (El32) (mavi kapsül kullanıldığı zaman)
Sodyum dodesilsülfat
Jelatin

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız..

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister ambaiaj ile ambalajlanmıştır.
Blister folyosu: Cold form aluminyum folyo. PA/Al/PVC, 25/45/60 mikron.
Sırt folyosu: 20 mikron seri, ürünle direkt temas eden tarafı PVC (ısı ile yapışan lak) ile kaplı aluminyum folyo.
Her ambalaj 56 adet kapsül içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özci Önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları I,td. Şti.
34.347 Ortaköy-İSTANBUL Tel: 0212 310 70 00 Faks: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

204/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YKNİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.10.2004 Ruhsat yenileme tarihi: 25.04.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ