İmicil 500 Mg/500 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İMİCİL 500 mg/500 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 500 mg imipeneme eşdeğer 530 mg imipenem monohidrat ve 500 mg silastatine eşdeğer 530,6 mg silastatin sodyum içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum bikarbonat.........20 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Beyaz açık sarı homojen toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMİCİL, aşağıdaki mikroorganizmaların duyarlı suşlarının neden olduğu ciddi enfeksiyonların tedavisinde endikedir:

•

Alt solunum yolu enfeksiyonları:Staphylococcus aureusAcinetobacterEnterobacterEscherichia coli, Haemophilus influenzae,Haemophilusparainfluenzae*KlebsiellaSerratia marcescens.

•Üriner sistem enfeksiyonları (komplikasyonlu ve komplikasyonsuz)Enterococcusfaecalis, Staphylococcus aureusEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaMorganella morganiiProteus vulgarisProvidencia rettgeri*, Pseudomonas aeruginosa.

•İntra-abdominal enfeksiyonlar:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis, CitrobacterEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaMorganella morganiiProteusPseudomonasaeruginosaBifidobacteriumClostridiumEubacteriumPeptococcus

1 / 28

türleri,

PeptostreptococcusPropionibacteriumB. fragilisBacteroidesFusobacterium

türleri.

•

Jinekolojik enfeksiyonlarEnterococcus faecalis, Staphylococcus aureus

(penisilinaz

üreten suşlar)*,

Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiaeEnterobacterEscherichia coli, Gardnerella vaginalis, KlebsiellaProteusBifidobacteriumPeptococcus

türleri*,

PeptostreptococcusPropionibacteriumB. fragilisBacteroides

türleri*.

•Bakteriyal septisemiEnterococcus faecalis, Staphylococcus aureusEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaPseudomonasaeruginosaSerratiaB. fragilisBacteroides

türleri*

•Kemik ve eklem enfeksiyonları:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus

(penisilinaz üreten suşlar),

Staphylococcus epidermidis, Enterobacter

türleri,

Pseudomonas aeruginosa.

•

Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureusStaphylococcus epidermidis, AcinetobacterCitrobacterEnterobacterEscherichia coli, KlebsiellaMorganella morganii,Proteus vulgarisProvidencia rettgeri*Pseudomonas aeruginosaSerratiaPeptococcusPeptostreptococcusB. fragilisBacteroidesFusobacterium

türleri*.

•Endokardit:Staphylococcus aureus

(penisilinaz üreten suşlar)

•

Polimikrobik enfeksiyonlar:S. pneumoniaeS. pyogenes

(deri ve yumuşak doku) veya penisilinaz üretmeyen S. aureus dahil polimikrobikenfeksiyonlarda endikedir. Ancak bu organizmaların neden olduğu monobakteriyelenfeksiyonların tedavisinde genellikle penisilin G gibi daha dar spektrumlu antibiyotiklerkullanılmaktadır

• Bu organizmaların bu organ sistemlerindeki etkinliği 10'dan az enfeksiyonda çalışılmıştır.

İMİCİL menenjit tedavisinde endike değildir.

Pediyatrik kullanım

için bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.2

Pozoloji ve uygulama şekli.

2 / 28

İMİCİL gram-pozitif ve gram-negatif aerob ve anaerob bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisit etkisi olduğundan karışık enfeksiyonların tedavisinde ve neden olan organizmalarınbelirlenmesinden önce ampirik tedavide kullanılır.

Pseudomonas aeruginosa

'dan kaynaklanan kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı ve alt solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda klinik iyileşme gözlenmiş olmasına karşın,bakteriyel eradikasyon her zaman sağlanamayabilir.

Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, bazı

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

enfeksiyonlarının tedavisi sırasında, klinik yönden uygun olduğunda periyodik duyarlılıktestleri yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklere (örn., sefalosporinler, penisilin ve aminoglikozidler) dirençli enfeksiyonların imipenem-silastatin tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.

İlaca dirençli bakterilerin gelişimini azaltmak ve İMİCİL ve diğer antibakteriyel ilaçların etkinliğini korumak amacıyla İMİCİL yalnızca duyarlı bakterilerden kaynaklandığıkanıtlanmış veya bu yönde kuvvetli kuşkular olan enfeksiyonları tedavi etmek veya önlemekiçin kullanılmalıdır. Antibakteriyel tedavi seçilirken veya değiştirilirken kültür ve duyarlılıktesti sonuçları dikkate alınmalıdır. Bu tip verilerin yokluğunda, yerel epidemiyoloji veduyarlılık modelleri tedavinin ampirik seçimine yardımcı olabilir

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin

İMİCİL'in dozaj önerileri uygulanacak imipenem miktarını temsil eder. Çözeltide eşdeğer miktarda silastatin de bulunmaktadır. Her 125 mg, 250 mg veya 500 mg doz 20-30 dakikaiçinde intravenöz uygulamayla verilmelidir. Her 750 mg veya 1000 mg doz 40-60 dakikaboyunca infüzyonla verilmelidir. İnfüzyon sırasında bulantısı olan hastalarda infüzyon hızıyavaşlatılabilir.

İMİCİL toplam günlük dozu enfeksiyonun tipine veya şiddetine göre belirlenmeli ve patojen(ler)in duyarlılık derecesi, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı dikkate alınarak eşitbölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkinlerde

3 / 28

(kreatinin klerensi <70 ml/dak/1.73 m²) bu metnin bir sonraki bölümünde tarif edilen dozaj ayarlaması gerekir.

Böbrek fonksiyonu normal ve vücut ağırlıği>70 kg olan erişkinlerde intravenöz dozaj şeması

Tablo I'de gösterilen dozlar böbrek fonksiyonları normal ve vücut ağırlığı 70 kg olan birhastayı esas alır. Bu dozlar kreatinin klerensi >71 ml/dak/1.73 m² ve vücut ağırlığı >70 kgolan hastalarda kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <70 ml/dak/1.73 m² ve/veya vücut ağırlığı70 kg'ın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Tablo II ve III).

Tablo I'in A sütununda yer alan doz rejimleri, patojen türlerin büyük kısmını oluşturan tam duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlar için önerilmektedir. Tablo I'in Bsütununda yer alan doz rejimleri, imipeneme orta düzeyde duyarlı organizmalardankaynaklanan enfeksiyonlar için önerilir (esas olarak bazı

P. aeruginosa

suşları).

TABLO I

BÖBREK FONKSİYONU NORMAL OLAN VE VÜCUT AĞIRLIĞI >70 kg OLAN ERİŞKİNLERDE İNTRAVENÖZ DOZAJ ŞEMASI

Enfeksiyonun tipi veya şiddeti	A Gram-pozitif ve gram-negatif aeroblar ve aneroblar dahil olmaküzere tam duyarlıorganizmalar	B Orta düzeyde duyarlı organizmalar, esas olarakbazı P. aeruginosa suşları
Hafif	6 saatte bir 250 mg (Toplam günlük doz= 1.0 g)	6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 2.0 g)
Orta	8 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 1.5 g)veya 6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 2.0 g)	6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 2.0 g)veya 8 saatte bir 1 g (Toplam günlük doz= 3.0 g )
Şiddetli, sadece yaşamı tehdit eden	6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 2.0 g)	8 saatte bir 1 g (Toplam günlük doz=3.0 g)veya

4 / 28

		6 saatte bir 1 g (Toplam günlük doz= 4.0 g)
Komplikasyonsuz idrar yolu enfeksiyonu	6 saatte bir 250 mg (Toplam günlük doz= 1.0 g)	6 saatte bir 250 mg (Toplam günlük doz = 1.0g)
Komplikasyonlu idrar yolu enfeksiyonu	6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz= 2.0 g)	6 saatte bir 500 mg (Toplam günlük doz = 2.0g)

İMİCİL'in yüksek antimikrobiyal etkinliği nedeniyle, maksimum günlük toplam dozun günde 50 mg/kg veya günde 4.0 g'ı aşmaması (hangisi daha düşükse) önerilir. Daha yüksek dozlarındaha fazla etkinlik sağladığı yönünde bir kanıt yoktur. Ancak böbrek fonksiyonu normal, 12yaş üzeri kistik fibrozlu hastalar bölünmüş dozlar halinde günde 90 mg/kg'a kadar İMİCİLdozlarıyla tedavi edilmiştir ve günde 4.0 g aşılmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve/veya vücut Ağırlığı<70 kg olan erişkinlerde azaltılmış intravenöz dozaj şeması

Aşağıdaki tablolarda gösterildiği gibi, kreatinin klerensi <70 ml/dak/1.73 m² ve/veya vücut

ağırlığı 70 kg'ın altında olan hastalarda İMİCİL dozunun azaltılması gerekir. Kreatinin

klerensi aşağıdaki denklemle serum kreatinin konsantrasyonundan hesaplanabilir.

(kg cinsinden ağırlık) (140-yaş)

Tkk(Erkekler)=-

(72) (mg/dl cinsinden kreatinin)

Tkk(Kadınlar)= 0,85 x üstteki değer

Böbrek fonksiyonu bozulmuş ve/veya vücut ağırlığı düşük erişkinlerde dozu belirlemek için:

1. Enfeksiyon özelliklerine göre Tablo I'den toplam günlük dozu seçin.

2. a) Toplam günlük doz 1.0 g, 1.5 g veya 2.0 g ise, Tablo II'nin uygun alt bölümünü kullanınve 3. basamağa ilerleyin.

b) Toplam günlük doz 3.0 g veya 4.0 g ise, Tablo III'ün uygun alt bölümünü kullanın ve 3. basamağa ilerleyin

3. Tablo II veya III'ten:

a) Vücut ağırlığı kolonundan hastanın ağırlığına (kg) en yakın değeri seçin.

b) Hastanın kreatinin klerens kategorisini seçin.

5 / 28

c) Satır ve sütunun çakıştığı bölüm, azaltılmış dozaj rejimini gösterir.

TABLO II

BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI<70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA İMİCİL'in AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

Vücut ağırlığı (kg) >70 60 50 40 30 Tablo ve kreatinin >71 6 saatte 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte I'deki klerensi bir 250 bir 250 bir 125 bir 125 bir 125 toplam (ml/dak/1.73 mg mg mg mg mg günlük m2) ise: 41-70 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte 8 saatte doz: bir 250 bir 125 bir 125 bir 125 bir 125 1.0 g/gün mg mg mg mg mg ise 21-40 12 saatte 12 saatte 8 saatte 12 saatte 12 saatte bir 250 bir 250 bir 125 bir 125 bir 125 mg mg mg mg mg 6-20 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte bir 250 bir 125 bir 125 bir 125 bir 125 mg mg mg mg mg Tablo ve kreatinin >71 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte 6 saatte I'deki klerensi bir 500 bir 250 bir 250 bir 250 bir 125 toplam (ml/dak/1.73 mg mg mg mg mg günlük m2) ise: 41-70 6 saatte 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte doz: bir 250 bir 250 bir 250 bir 125 bir 125 1.5 g/gün mg mg mg mg mg ise 21-40 8 saatte 8 saatte 12 saatte 8 saatte 8 saatte bir 250 bir 250 bir 250 bir 125 bir 125 mg mg mg mg mg 6-20 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte bir 250 bir 250 bir 250 bir 125 bir 125 mg mg mg mg mg Tablo ve kreatinin >71 6 saatte 8 saatte 6 saatte 6 saatte 8 saatte I'deki klerensi bir 500 bir 500 bir 250 bir 250 bir 250 toplam (ml/dak/1.73 mg mg mg mg mg

6 / 28

günlük	m2) ise:	41-70	8 saatte	6 saatte	6 saatte	8 saatte	6 saatte
doz:			bir 500	bir 250	bir 250	bir 250	bir 125
2.0 g/gün			mg	mg	mg	mg	mg
ise		21-40	6 saatte	8 saatte	8 saatte	12 saatte	8 saatte
			bir 250	bir 250	bir 250	bir 250	bir 125
			mg	mg	mg	mg	mg
		6-20	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte
			bir 250	bir 250	bir 250	bir 250	bir 125
			mg	mg	mg	mg	mg

TABLO III

BÖBREK FONKSİYON BOZUKLUĞU OLAN VE/VEYA VÜCUT AĞIRLIĞI<70 kg OLAN ERİŞKİN HASTALARDA İMİCİL'in AZALTILMIŞ İNTRAVENÖZ DOZAJI

Vücut ağırlığı (kg) >70 60 50 40 30 Tablo ve kreatinin >71 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte 6 saatte I'deki klerensi bir 1000 bir 750 bir 500 bir 500 bir 250 toplam (ml/dak/1.73 mg mg mg mg mg günlük m2) ise: 41-70 6 saatte 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte doz: bir 500 bir 500 bir 500 bir 250 bir 250 3.0 g/gün mg mg mg mg mg ise 21-40 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte 8 saatte bir 500 bir 500 bir 250 bir 250 bir 250 mg mg mg mg mg 6-20 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte 12 saatte bir 500 bir 500 bir 250 bir 250 bir 250 mg mg mg mg mg Tablo ve kreatinin >71 6 saatte 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte I'deki klerensi bir 1000 bir 1000 bir 750 bir 500 Bir 500 toplam (ml/dak/1.73 mg mg mg mg mg günlük m2) ise: 41-70 8 saatte 8 saatte 6 saatte 8 saatte 6 saatte doz: bir 750 bir 750 bir 500 bir 500 bir 250 4 g/gün mg mg mg mg mg

7 / 28

ise		21-40	6 saatte	8 saatte	8 saatte	6 saatte	8 saatte
			bir 500	bir 500	bir 500	bir 250	bir 250
			mg	mg	mg	mg	mg
		6-20	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte	12 saatte
			bir 500	bir 500	bir 500	bir 250	bir 250
			mg	mg	mg	mg	mg

Kreatinin klerensleri 6-20 ml/dak/1.73 m

² olan hastalar çoğu patojenler için 12 saatte bir imipenem/silastatin 125 mg veya 250 mg ile tedavi edilmelidir. Bu hastalara 12 saatte bir 500mg'lık dozlar uygulanırsa nöbet riski artabilir.

Kreatinin klerensi <5 ml/dak/1.73 m² olan hastalar 48 saat içinde hemodiyalize başlanamayacaksa İMİCİL almamalıdır. Periton diyalizine giren hastalarda imipenem-silastatin kullanımının önerilebilmesi için yeterli bilgi yoktur.

Hemodiyaliz

Kreatinin klerensleri<5 ml/dak/1.73 m² olan ve hemodiyalize giren hastaları tedavi ederken kreatinin klerensleri 6-20 ml/dak/1.73 m² olan hastaların dozaj önerileri kullanılabilir (bkz.TABLO III

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve/veya vücut Ağırlığı<70 kg olan erişkinhastalarda İMİCİL azaltılmış intravenöz dozaj).Uygulama şekli:

ÇÖZELTİNİN HAZIRLANMASI

İnfüzyon şişeleri

İMİCİL tozun infüzyon şişelerinin içeriği 100 ml seyreltici içerisinde saklanmalı (seyreltici listesi için bkz. bölüm 6.2. Geçimsizlikler ve 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler) ve berrakbir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır.

8 / 28

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için Tablo II ve Tablo UF te verilen dozaj programı uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İMİCİL I.V. kullanımı ile ilgili bir bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

İmipenem-silastatinin pediyatrik hastalarda (yenidoğandan 16 yaşa kadar) kullanımı erişkinlerde imipenem-silastatin ile yapılan iyi kontrol edilmiş, yeterli çalışmalardan eldeedilen kanıtlar ve pediyatrik hastalarda yapılan aşağıdaki klinik çalışmalar ve yayımlanmışliteratürler ile desteklenmektedir: 3 aylık ve daha büyük yaşta 178** pediyatrik hastada (MSSdışı enfeksiyonları olan) yapılan yayımlanmış çalışmalara dayanarak, İMİCİL'in önerilendozu altı saatte bir 15-25 mg/kg/dozdur. 3 aylıktan 3 yaşa kadar çocuklarda 25 mg/kg/doz ve3-12 yaş arası çocuklarda 15 mg/kg/dozu içeren dozlar 60 dakikadaki çoklu infüzyonlardansonra imipenemin sırasıyla 1.1±0.4 mikrogram/ml ve 0.6±0.2 mikrogram/ml ortalama vadiplazma konsantrasyonlarını sağlamıştır; imipenemin vadi idrar konsantrasyonları her ikidozda 10 mikrogram/ml'nin üzerindeydi. Bu dozlar MSS dışı enfeksiyonların tedavisi içinyeterli plazma ve idrar konsantrasyonlarını sağlamıştır. Erişkinlerde yapılan çalışmalaradayanarak, tam duyarlı organizmalara bağlı enfeksiyonların tedavisi için günlük maksimumdoz günde 2.0 g ve orta derecede duyarlı organizmalardan kaynaklanan enfeksiyonlarıntedavisi için (esas olarak bazı

P. aeruginosa

suşları) günlük doz 4.0 g'dır. (bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli, Tablo I). Kistik fibrozlu hastalarda daha yüksek dozlar (dahabüyük çocuklarda günde 90 mg/kg'a kadar) kullanılmıştır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

3 aylık ve daha küçük 135*** pediyatrik hastada (vücut ağırlığı >1,500 g) yapılan çalışmalara dayanarak MSS dışı enfeksiyonlarda aşağıdaki dozaj takvimi önerilir:

- Yaşı 1 haftadan küçükler: 12 saatte bir 25 mg/kg

- Yaşı 1-4 hafta arası hastalar: 8 saatte bir 25 mg/kg

- Yaşı 4 hafta- 3 ay arası hastalar: 6 saatte bir 25 mg/kg.

Daha küçük (yaşamın ilk haftasında) prematüre bebeklerde (ağırlık: 670-1,890 g) yapılan yayımlanmış bir doz saptama çalışmasında, 15-30 dakikalık infüzyonla 12 saatte bir verilen20 mg/kg dozu çoklu dozlardan sonra sırasıyla 43 mikrogram/ml ve 1.7 mikrogram/mlortalama pik ve vadi plazma imipenem konsantrasyonları sağlamıştır. Ancak İMİCİL'in çoklu

9 / 28

dozlarından sonra yenidoğanlarda silastatin hafif düzeyde birikebilir. Bu birikimin güvenliği bilinmemektedir.

**İki hasta 3 aylıktan küçüktü.

***Bir hasta 3 aylıktan büyüktü.

Nöbet riski nedeniyle MSS enfeksiyonları olan pediyatrik hastalarda İMİCİL önerilmez. Yeterli veri bulunmadığından İMİCİL böbrek fonksiyon bozukluğu olan, 30 kg'ın altındakipediyatrik hastalarda önerilmez

Geriyatrik popülasyon:

İmipenem-silastatin ile yapılan klinik çalışmalarda (pazarlama sonrası çalışmalar dahil) 18 yaş ve üzeri yaklaşık 3600 hastadan yaklaşık 2800'ü imipenem-silastatin almıştır. İmipenem-silastatin alan hastalarda, 65 yaş ve üzeri yaklaşık 800 kişiye ait veriler mevcuttur; bunlara 75yaş ve üzeri yaklaşık 300 hasta dahildir. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilikveya etkililik yönünden genel farklar gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimleryaşlılar ile genç hastalar arasında yanıt yönünden farkları ortaya koymamıştır. Ancak yine debazı yaşlı bireylerde daha fazla duyarlılık olasılığı da dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalardaböbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir veböbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

• Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlarına aşırı duyarlılık

• Diğer beta laktam antibakteriyel ajanlarına (örn. penisinler veya sefalosporinler) şiddetliaşırı duyarlılık (örn. anaflaktik reaksiyon, ciddi deri reaksiyonları)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Belirli bir hastanın tedavisi için imipenem/silastatin seçiminde enfeksiyonun şiddeti, diğer uygun antibakteriyel maddelere karşı direnç prevalansı ve karbapeneme dirençli bakterilerin

10 / 28

seçilmesi risk gibi etmenlere dayanılarak bir karbapenem antibakteriyel maddesini kullanmanın uygunluğu dikkate alınmalıdır.

Aşırı duyarlılık

Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılıköyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir.

İMİCİL ile tedaviye başlanmadan önce karbapenemler, penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatlearaştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.3). İMİCİL'e alerjik reaksiyon meydana gelirse, tedavi derhalbırakılmalıdır.

(Ciddi anafilaktik reaksiyonlar, derhal acil durum tedavisi gerektirir.)

Hepatik

İmipenem/silastatin ile tedavi boyunca hepatik toksisite riski (örneğin transaminaz artışı, hepatik yetmezlik ve fulminant hepatit gibi) nedeniyle karaciğer fonksiyonu yakındanizlenmelidir.

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanımı: önceden karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda karaciğer fonksiyonu imipenem/silastatin ile tedavi boyunca izlenmelidir. Dozayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Hematoloji

İmipenem/silastatin ile tedavi sırasında pozitif bir doğrudan veya dolaylı Coombs testi sonucu ortaya çıkabilir.

Antibakteriyel spektrum

İmipenem/silastatinin antibakteriyel spektrumu özellikle yaşamı tehdit edici hastalıklarda herhangi bir ampirik tedavi uygulamadan önce dikkate alınmalıdır. Ayrıca, örneğin bakteriyelderi ve yumuşak doku enfeksiyonları ile ilişkili özel patojenlerin imipenem/silastatine sınırlıduyarlılığı nedeniyle dikkat gösterilmelidir. Patojenin önceden belgelenmiş olmaması veduyarlılığı bilinmediği veya en olası patojenin/patojenlerin tedavi için uygun olacağına ilişkinçok yüksek şüphenin bulunması halinde imipenem/silastatin bu tür enfeksiyonların tedavisiiçin uygun değildir. MRSA enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlardayer aldıklarının kanıtlanması halinde uygun bir anti-MRSA maddesinin eş zamanlı kullanımı

11 / 28

endike olabilir.

Psödomonas aeruginosa

enfeksiyonlarından şüphelenilmesi veya onaylı endikasyonlarda yer aldıklarının kanıtlanması halinde bir aminoglikozit maddesinin eşzamanlı kullanımı endike olabilir (bkz. bölüm 4.1).

Valproik asit ile etkileşim

İmipenem/silastastin ile valproik asit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5).

Clostridium diffıcile

Antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit, imipenem/silastatin ve neredeyse diğer tüm antibakteriyel maddeler ile rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit ediciarasında değişebilir. Bu nedenle, imipenem/silastatin kullanımı sırasında veya sonrasındaishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir (bkz. bölüm 4.8).İmipenem/silastatin ile tedavinin kesilmesi ve

Clostridium difficile

için belirli bir tedavininuygulanması düşünülmelidir. Peristalsisi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Menenjit

İMİCİL menenjit tedavisi için önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda imipenem/silastatin birikme yapmaktadır. Dozun böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmaması halinde merkezi sinir sistemi (MSS) adversreaksiyonları meydana gelebilir; bu bölümdeki 4.2 ve 4.4 “Merkezi sinir sistemi” maddelerinebakınız.

Merkezi sinir sistemi

Özellikle renal fonksiyonlara ve vücut ağırlığına göre hesaplanan dozlar aşıldığında myoklonik aktivite, konfüzyonel durumlar veya nöbetler gibi MSS advers reaksiyonlarıbildirilmiştir.

Bu deneyimler en yaygın olarak MSS bozuklukları bulunan hastalarda (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) ve/veya verilen maddelerin birikme yapabileceği böbrek fonksiyonubozulmuş hastalarda rapor edilmiştir. Dolayısıyla, özellikle bu hastalarda önerilen dozplanlarına yakından uyulması gereklidir (bkz. bölüm 4.2). Bilinen nöbet bozukluğu olanhastalarda antikonvülsan tedaviye devam edilmelidir.

12 / 28

Bilinen nöbet risk faktörlerine sahip çocuklarda veya nöbet eşiğini düşüren tıbbi ürünlerle birlikte yapılan tedavide nörolojik semptomlara veya konvülsiyonlara özellikle dikkatedilmelidir.

Fokal tremorların, kas seğirmesi veya nöbetlerin meydana gelmesi halinde hastalar nörolojik olarak değerlendirilmeli ve önceden uygulanmamışsa antikonvülsan tedaviye tabitutulmalıdır. MSS semptomlarının devam etmesi halinde İMİCİL dozu azaltılmalı veyasonlandırılmalıdır.

Kreatinin klerensi <5 ml/dak/1.73m² olan hastalar, 48 saat içinde hemodiyalize başlanmadığı sürece İMİCİL almamalıdır. Hemodiyalize giren hastalar için, İMİCİL yalnızca, fayda,potansiyel nöbet riskinden ağır basarsa önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik kullanım

İmipenem-silastatinin 1 yaşının altındaki çocuklarda veya böbrek fonksiyon bozukluğu (serum kreatinini>2 mg/dl) olan pediyatrik hastalarda kullanılmasının önerilmesi için klinikveriler yetersizdir. Ayrıca yukarıdaki Merkezi sinir sistemi bölümüne bakınız.

Diğer antibiyotiklerde olduğu gibi, uzun süreli İMİCİL kullanımı duyarsız organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun tekrarlı olarak değerlendirilmesizorunludur. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

Biyolojik testler

İMİCİL'in beta laktam grubu antibiyotikler gibi düşük toksisite karakteristiği ortaya koysa da, uzatılmış tedavi sırasında, renal hepatik ve hematopoietik organ sistem fonksiyonlarınınperiyodik değerlendirilmesi önerilir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 37,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gansiklovir ve imipenem/silastatini birlikte alan hastalarda yaygın (jeneralize) nöbet (seizure) bildirilmiştir. Bu ilaçlar potansiyel yararları, riskinden fazla olmadıkça birliktekullanılmamalıdır.

13 / 28

Valproik asit, karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında, valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar bildirilmiştir. Düşük düzeylerde valproik asit,nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, imipenem ile valproikasit/sodyum valproatın eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyelveya antikonvülsan tedaviler düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Antibiyotiklerin varfarin ile eş zamanlı verilmesi varfarinin antikoagülan etkilerini artırabilir. Eş zamanlı olarak antibakteriyel maddeler alan hastalarda varfarin dahil oral yoldan verilenantikoagülan maddelerin antikoagülan etkilerinde artma durumu pek çok kez rapor edilmiştir.Altta yatan enfeksiyon, yaş ve hastanın genel durumu gibi antibiyotiğin INR'deki (uluslararasınormalleştirilmiş oran) artışa katkısını değerlendirmenin zor olduğu durumlarda risk farklılıkgösterebilir. Antibiyotiklerin bir oral antikoagülan madde ile birlikte verilmesi sırasında veyakısa süre sonra INR'nin sıkça takip edilmesi önerilmektedir.

İmipenem-silastatin ile probenesitin eş zamanlı verilmesi plazma seviyelerinde ve imipenemin plazma yarı ömründe minimal artışlara yol açmıştır. İmipenem-silastatininprobenesit ile birlikte verilmesi aktif (metabolize olmamış) imipenemin idrarda gerikazanımını dozun %60'ı kadar azaltmıştır. İmipenem-slastatin ile probenesitin eş zamanlıverilmesi plazma seviyesini ve silastatin yarı ömrünü iki kat artırmış, ancak silastatininidrarda geri kazanımına (recovery) etki etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Bu sonuçların pediyatrik hastalar için geçerliliği bilinmemektedir

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

14 / 28

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. İMİCİL'in gebekadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışma mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda imipenem/silastatin kullanımı için yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Gebe maymunlar üzerindeki çalışmalar üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. bölüm 5.3).İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

İMİCİL gebelik sırasında yalnızca olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olursa kullanılmalıdır

Laktasyon dönemi

İmipenem ve silastatin düşük miktarlarda anne sütüne geçer. Ağız yoluyla verilme sonrasında her iki bileşikten de az miktarda emilme meydana gelir. Bu nedenle, emzirilen bebeğinönemli miktarlara maruz kalması olası değildir. İMİCİL kullanımı gerekli görülüyorsa, çocukiçin anne sütü ile beslenmenin faydaları ile çocuk için olası risk değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmipenem/silastatin tedavisinin kadın veya erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileriyle ilgili hiçbir veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İMİCİL'in araç ve makina kullanım etkisiyle ilgili yapılmış bir çalışma yoktur. Bu ilacın kullanımı sırasında, bazı hastaların araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazıistenmeyen reaksiyonlar oluşabildiğinden (örn., halüsinasyon, baş dönmesi, uyuşukluk, uykuhali) dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

İntravenöz imipenem ve silastatin ile tedavi edilen 1723 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda en çok rapor edilen tedavi ile en az ilgili sistemik istenmeyen etkiler bulantı (% 2.0), diyare(%1.8), kusma (%1.5), döküntü (%0.9), ateş (%0.5), hipotansiyon (%0.4), nöbet (%0.4) (bkz.bölüm 4.4), sersemlik (%0.3), kaşıntı (%0.3), ürtiker (%0.2), somnolans (%0.2). Benzerolarak en fazla rapor edilen lokal istenmeyen etkiler flibit/tromboflibit (%3.1), enjeksiyon

15 / 28

bölgesinde ağrı (%0.7) enjeksiyon bölgesinde eritem (%0.4), damar sertleşmesi (%0.2)'dir. Serum transaminazlarda ve alkalin fosfatazda artış yaygın olarak rapor edilmiştir.

Aşağıda gerçekleştirilen klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası kullanımı süresince bildirilen advers etkiler sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Psödomembranöz kolit, kandidiyazis Çok seyrek: Gastroenterit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Eozinofili

Yaygın olmayan: Pansitopeni, nötropeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, trombositoz Seyrek: Agranülositoz

Çok seyrek: Hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Halüsinasyonlar dahil psişik rahatsızlıklar ve zihin karışıklığı durumları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nöbetler, myoklonik aktivite, baş dönmesi, somnolans Seyrek: Ensefalopati, parestezi, fokal titreme, tat almada anormallikÇok seyrek: Miyastenia gravis şiddetlenmesi, baş ağrısıBilinmeyor: Ajitasyon, diskinezi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Duyma kaybı Çok seyrek: Vertigo, tinnitus

16 / 28

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Siyanoz, taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Tromboflebit Yaygın olmayan: HipotansiyonÇok seyrek: Yüz kızarması

Solunum göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Dispne, hipervantilasyon, faringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kusma, bulantı

Tıbbi ürünler ile ilgili bulantı ve/veya kusma İMİCİL ile tedavi edilen granülositopenik olmayan hastalarda, granülositopenik hastalara oranla daha sık meydana gelmektedir.

Seyrek: Diş ve/veya dil lekelenmesi

Çok seyrek: Hemorajik kolit, abdominal acı, mide yanması, glossit, dil papilla hipertrofisi, salivasyon artışı

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit Çok seyrek: Fulminan hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (örn. ekzantem)

Yaygın olmayan: Ürtiker; pruritus

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, Stevens-Johnson Sendromu, eritema

multiforme, eksfoliyatif dermatit

Çok seyrek: Hiperhidroz, deri dokusu değişiklikleri

Kas iskelet bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Poliartralji, torakal omurga ağrısı

17 / 28

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek yetmezliği, oligüri/anüri, poliüri, idrar renk bozukluğu (zararsızdır ve hematüri ile karıştırılmamalıdır) Prerenal azotemiye veya böbrek bozukluğu fonksiyonunayatkınlaştıran faktörlerin var olup olmadığının değerlendirilmesi güç olduğundan İMİCİL'inböbrek fonskiyonu değişmelerindeki rolünün değerlendirilmesi güçtür.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Çok seyrek: Pruritus vulva

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, enjeksiyon bölgesinde yerel ağrı ve sertleşme, enjeksiyon bölgesinde eritem

Çok seyrek: Göğüste rahatsızlık, asteni/kuvvetsizlik Araştırmalar

Yaygın: Serum transminaz artışları, serum alkalin fosfataz artışları

Yaygın olmayan: Bir pozitif direkt Coombs testi, uzayan protrombin süresi, hemoglobin azalması, serum bilirubin artışı, serum kreatinin artışları, kan üre azotu artışları

Pediyatrik (> 3 aylıktan,)

>3 aylık 178 pediyatrik hasta üzerinde gerçekleştirilen araştırmalarda bildirilen advers reaksiyonlar yetişkinler için bildirilenler ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile meydana gelebilecek semptomlar, advers reaksiyon profili ile uyumludur. Nöbet, konfüzyon, titreme, bulantı, kusma, hipotansiyon, bradikardi.

İMİCİL ile doz aşımının tedavisi ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

18 / 28

İmipenem-silastatin sodyum hemodiyalize tabi tutulabilir. Ancak, bunun doz aşımı tedavisindeki değeri bilinmemektedir. Tüm doz aşımı olgularında İMİCİL kesilmeli;semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller ATC kodu: J01DH51

Etki mekanizması

İMİCİL iki bileşenden oluşmaktadır: İmipenem ve silastatin sodyum ağırlıkça 1:1 oranında kullanılmıştır.

Imipenem, N-formimidoyl-tienamisin olarak da adlandırılan bir yarı sentetik tienamisin türevidir ve ana bileşiği filamentöz bakteri

Streptomyces cattleya

tarafından üretilmektedir.İmipenem, bakteri yok edici etkisini, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) gram-pozitif vegram-negatif bakterilerde bakteriyel hücre duvarı sentezini engelleyerek uygular.

Silastatin sodyum, imipenemi metabolize ederek etkisizleştiren renal enzim dehidropeptidaz-I'nin kompetitif, tersinir ve özgül inhibitörüdür. İntrinsik antibakteriyel aktiviteden yoksundur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, imipenem konsantrasyonlarının minimum inhibitör konsantrasyonu M

TK

'i aşma süresinin (T>MIK), etkililikle çok iyikorelasyon gösterdiği gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

İmipeneme direnç şu nedenlerle olabilir:

• Gram-negatif bakterilerin dış membranının geçirgenliğinde azalma (porin üretimininazalması nedeniyle)

• İmipenem, dışarı akış pompasına sahip hücreden aktif olarak çıkarılabilir.

• PBP'lerin imipeneme affinitesi azalmıştır

19 / 28

• İmipenem, görece seyrek görülen karbapenem hidrolize edici beta-laktamazlar haricinde,gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin ürettiği penisilinaz ve sefalosporinaz dahil, çoğubeta-laktamaz tarafından hidroliz edilmeye karşı stabilitesini korur.

Diğer karbapenemlere dirençli türler genellikle imipeneme karşı eş direnç gösterir. İmipenem ile kuinolon, aminoglikozit, makrolit ve tetrasiklin sınıfları arasında hedefe bağlı çaprazdirenç bulunmamaktadır.

Kesme noktaları

İmipenemin duyarlı (S) patojenleri dirençli (R) patojenlerden ayırmak için geçerli EUCAST MIK kesme noktaları aşağıdaki gibidir (v 1,1 2010-04-27):

•

Enterobacteriaceae¹:

S<2mg/l ve R >8 mg/l

•

Pseudomonas

spp²: S<4 mg/l, R >8 mg/l

•

Acinetobacter

spp: S <2mg/l ve R >8 mg/l

•

Staphylococcus

spp³: Sefoksitin duyarlılığından hesaplanmıştır

•

Enterococcus

spp: S<4 mg/l, R >8 mg/l

•

Streptococcusstreptococcus

grupları A, B, C ve G'nin beta-laktam duyarlılığı penisilin duyarlılığından hesaplanmıştır.

•

Streptococcuspneumoniae

⁴: S<2 mg/l, R >2 mg/l

• Diğer streptokoksi⁴: S <2 mg/l, R >2 mg/l

•

Haemophilus influenzae

⁴: S<2 mg/l, R >2 mg/l

•

Moraxalla catarrhalis

⁴: S<2 mg/l, R >2 mg/l

•

Neisseria gonorrhoeae: Neisseria gonorrhoeae'nin

imipenem ile tedavide iyi bir hedefolduğuna ilişkin yeterli kanıt bulunmamaktadır.

• Gram pozitif anaeroblar: S<2mg/l ve R>8 mg/l

• Gram negatif anaeroblar: S<2mg/l ve R >8 mg/l

• Türlerle ilgili olmayan kesme noktaları⁵: S<2mg/l ve R >8 mg/l

¹Proteus ve Morganella türleri imipenem için zayıf hedefler olarak kabul edilmektedir. ²Pseudomonas için kesme noktaları yüksek dozlu sık tedavi (her 6 saatte 1g) ile ilişkilidir.³Staphylococci'nin karbapeneme duyarlılığı, sefoksitin duyarlılığından elde edilir.

⁴Duyarlı kesme noktasının üzerindeki MIK değerlerine sahip suşlar çok nadirdir veya henüz rapor edilmemiştir. Bu tür herhangi bir izolat üzerinde gerçekleştirilen tanımlama veantimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalıdır ve sonuç teyit edildiği takdirde izolat, birreferans laboratuvara gönderilmelidir. Mevcut direnç kesme noktasının üzerindeki MIK ile

20 / 28

onaylanan izolatlar için klinik tepkiye ilişkin delil buluncaya kadar bunlar dirençli olarak rapor edilmelidir.

⁵Başta PK/PD verilerine dayanılarak ve özgül türlerin MIK dağıtımlarından bağımsız olarak türler ile ilgili olmayan kesme noktası tespit edilmiştir. Bunlar sadece türler ile ilgili kesmenoktaları veya dipnotların değerlendirmesinde belirtilmeyen türler için kullanılmayayöneliktir.

Duyarlılık

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir.Gerektiğinde, yerel direnç prevalansı madde kullanımının en azından bazı enfeksiyontürlerinde şüpheye yol açacak kadar yüksek olduğu durumlarda uzman tavsiyesinebaşvurulmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler:

Gram pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

(Metisiline duyarlı)*

Staphylococcus

coagulase negatif (Metilisiline duyarlı)

Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesStreptococcus viridanlarGram negatif aeroblar:

Citrobacter freundii Enterobacter aerogenesEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalisSerratia marcescens

21 / 28

Gram pozitif anaeroblar:

Clostridium perfringens**

PeptostreptococcusGram negatif anaeroblar:

Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis grubuFusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.

Veillonella spp.Direnç geliştirmiş türler problem olabilir:

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa

Doğal olarak dirençli türler:

Gram-pozitif aeroblar:

Enterococcus faeciumGram negatif aeroblar:

Some strains of Burkholderia cepacia formerly Pseudomonas cepacia)

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (formerly Xanthomonas maltophilia, formerly Pseudomonas maltophilia)

Diğerleri:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

*Bütün metilsine dirençli staphylococci imipenem/dilastatine dirençlidir

22 / 28

**EUCAST olamayan türle ilişkili kesim noktası kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İmipenem

Plazma konsantrasyonları

İmipenem-silastatinin 20 dakika üzerinde intravenöz infüzyonu 250 mg/250 mg doz için 12 ile 20 mikrogram/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 58 mikrogram/ml arasında ve1000 mg/1000 mg doz için 41 ile 83 mikrogram/ml arasında değişen pik imipenem plazmaseviyelerine yol açmıştır. 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ve 1000 mg/1000 mg dozlarınıtakiben ortalama pik plazma seviyeleri sırasıyla 17, 39 ve 66 mikrogram/ml olmuştur. Budozlarda imipenem plazma seviyeleri dört-altı saatte 1 mikrogram/ml veya altına düşmüştür.

Dağılım

İmipenemin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %20'dir.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

İmipenem, tek başına verildiğinde böbreklerde dehidropeptidaz-I tarafından metabolize edilir. Birkaç çalışmada tekil (münferit) üriner geri kazanımlar (recovery'ler) %5 ile %40 arasındaolmuş, ortalama geri kazanım da %15-20 olmuştur.

Silastatin, dehidropeptidaz-I enziminin spesifik inhibitörüdür ve imipenem metabolizmasını etkili bir şekilde inhibe eder, böylece imipenem ile silastatin birlikte verildiğinde imipeneminhem idrarda hem de plazmada yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılabilir.

İmipenemin plazma yarı ömrü bir saat olmuştur. Verilen antibiyotiğin yaklaşık %70'i 10 saat içinde idrarda bütün olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin idrarla daha fazla atılımısaptanmamıştır. 500 mg/500 mg imipenem-silastatin dozu sonrasında sekiz saate kadarimipenem idrar konsantrasyonları 10 mikrogram/ml'yi aşmıştır. Verilen dozun kalanı, idrardaantibakteriyal açıdan inaktif metabolitler olarak geri kazanılmıştır ve imipenemin dışkıylaatılımı esasen sıfır olmuştur.

Her altı saate varan sıklıklarla verilen imipenem-silastatin rejimlerinde normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda plazmada veya idrarda imipenem birikmesi gözlenmemiştir.

23 / 28

Silastatin

Plazma konsantrasyonları

İmipenem-silastatin 20 dakikalık bir intravenöz infüzyonunun ardından pik plazma seviyeleri 250 mg/250 mg doz için 21 ile 26 pg/ml arasında, 500 mg/500 mg doz için 21 ile 55 pg/mlarasında ve 1000 mg/1000 mg doz için 56 ile 88 pg/ml arasında yer almıştır. 250 mg/250 mg,500 mg/500 mg ve 1000 mg/1000 mg dozlarını takiben silastatin ortalama pik plazmaseviyeleri sırasıyla 22, 42 ve 72 mikrogram/ml olmuştur.

Dağılım

Silastatinin insan serumu proteinlerine bağlanması yaklaşık %40'tır.

Biyotransformasyon ve eliminasyon

Silastatinin plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Silastatin dozunun yaklaşık %70-80'i, imipenem-silastatin verildikten sonraki 10 saat içinde idrarda değişmemiş olarak gerikazanılmıştır. Sonrasında idrarda hiç silastatin görülmemiştir. Yaklaşık olarak %10'u N-asetilmetaboiliti olarak bulunmuş olup, bunun, silastatinin aktivitesine benzer şekilde,dehidropeptidaza karşı inhibitör aktivitesi vardır. Dehidropeptidaz-I'in böbrekteki aktivitesi,silastatin kan akışından elimine edildikten kısa süre sonra normal seviyelere dönmüştür.

Böbrek yetmezliği

Tek bir 250 mg/250 mg imipenem-silastatin intravenöz dozunu takiben imipenem için eğri altında kalan alan (EAA), hafif (Kreatinin Klerensi (CrCl) 50-80 ml/dak/1,73 m²), orta (CrCL30-<50 ml/dk./1,73 m²) ve ciddi (CrCL<30 ml/dak/1.73 m²) böbrek yetmezliği sırasıyla,normal böbrek fonksiyonuna (CrCL>80 ml/dak/1,73 m²) sahip gönüllülere göre 1,1 kat, 1,9kat ve 2,7 kat artmıştır ve hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğine sahip gönüllülerde, normalböbrek fonksiyonuna sahip gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,6 kat, 2,0 kat ve 6,2kat olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla, hemodiyalizden 24saat sonra verilen tek bir 250 mg/250 mg intravenöz imipenem-silastatin dozundan sonra,imipenemin ve silastatinin AUC'leri sırasıyla 3,7 kat ve 16,4 kat daha yüksek olmuştur.İmipenem ile silastatinin idrarda geri kazanımı, böbrek klerensi ve plazma klerensi,imipenem-silastatin intravenöz verilmesini takiben düşen böbrek fonksiyonu ile azalmaktadır.Böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2).

24 / 28

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer bozukluğuna sahip hastalarda imipenemin farmakokinetiği belirlenmemiştir. İmipenemin hepatik metabolizmasının kapsamı sınırlı olduğundan, farmakokinetiğinin,hepatik bozukluktan etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olanhastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar

İmipenem için ortalama klerens (CL) ile dağılım hacmi (Vdss) pediyatrik hastalarda (3 aylıktan 14 yaşa kadar) yetişkinlere oranla %45 daha yüksek bulunmuştur. Vücut ağırlığıbaşına 15/15 mg/kg imipenem/silastatinin pediyatrik hastalara verildiğinde EAA'si 500mg/500 mg doz alan yetişkinlerin maruz kaldığı EAA'ye göre yaklaşık %30 daha yüksektir.Daha yüksek bir dozda, 25/25 mg/kg imipenem/silastatinin çocuklara verilmesini takip edenmaruziyet, 1000 mg/1000 mg doz alan yetişkinlerin maruziyetine oranla %9 daha yüksektir.

Yaşlılar

Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (kendi yaşları için normal böbrek fonksiyonuna sahip 65-75 yaşlarında), tek bir İMİCİL 500 mg/500 mg farmakokinetik dozu damar içine 20 dakikadanuzun süre verilmiştir ve kendisi için doz değişikliğinin gerekli görülmediği hafif böbrekyetmezliğine sahip gönüllüler için beklenen ile tutarlı olarak tespit edilmiştir. İmipenem ilesilastatinin ortalama plazma yarı ömürleri sırasıyla 91 ± 7,0 dakika ve 69 ± 15 dakikadır.Çoklu dozlama imipenem veya silastatinin farmakokinetiği üzerinde etkiye sahip değildir veimipenem/silastatin birikmesi gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite araştırmalarına göre, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Hayvan araştırmaları, tek bir yapı olarak imipenem tarafından oluşturulan toksisitenin böbrek ile sınırlı olduğunu göstermiştir. Silastatinin imipenem ile 1:1 oranında birlikte verilmesiimipenemin tavşan ve maymunlardaki nefrotoksik etkilerini önlemiştir. Mevcut kanıtlar,imipenemin tübüler hücrelere girişini önleyerek nefrotoksisiteyi önlediğini göstermektedir.

40/40 mg/kg/gün dozlarında (bolus intravenöz enjeksiyonu) imipenem-silastatin sodyum verilen hamile sinomolgus maymunlarda gerçekleştirilen bir teratoloji araştırmasında kusma,inapetans, kilo kaybı, ishal, düşük ve bazı durumlarda ölüme yol açtığı gösterilmiştir.

25 / 28

İmipenem-silastatin sodyum dozları (yaklaşık 100/100 mg/kg/gün veya insanlar için önerilen normal intravenöz dozun yaklaşık 3 katı) insanların klinik kullanımıyla benzeşen birintravenöz infüzyon sıklığında hamile sinomolgus maymunlara verildiğinde minimal maternalintolerans (nadiren kusma) meydana gelmiş, hiç anne ölümü meydana gelmemiştir,teratojenisite kanıtı bulunmamıştır; ancak kontrol gruplarına oranla embriyo kaybında artışgörülmüştür (bkz. bölüm 4.6).

İmipenem-silastatinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda hiçbir uzun süreli çalışma gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum bikarbonattır.

6.2. Geçimsizlikler

İMİCİL kimyasal olarak laktatla geçimsizdir, laktatlı çözücülerle hazırlanmamalıdır.

İMİCİL laktat çözeltisinin infüze edildiği bir sistemden uygulanabilir.

İMİCİL diğer antibiyotiklerle karıştırılmamalı ya da fiziksel olarak eklenmemelidir. Ancak İMİCİL aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklerle de eş zamanlı kullanılabilir

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

İMİCİL flakonu (kuru toz) 25°C altındaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklanmalıdır. İnfüzyon çözeltisiyle hazırlandıktan sonra buzdolabında ya da oda sıcaklığında tutulduğundastabilitesi aşağıdaki tabloda görülmektedir.

Hazırlanan çözeltiyi dondurmayınız.

HAZIRLANAN İMİCİL ÇÖZELTİSİNİN STABİLİTESİ

Seyreltici	Oda sıcaklığı (25°C)	Buzdolabı (4°C)
İzotonik sodyum klorür	4 saat	24 saat
%5 dekstroz, suda	4 saat	24 saat
%10 dekstroz, suda	4 saat	24 saat

26 / 28

% 5 dekstroz ve %0.9 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 dekstroz ve %0.45 NaCl	4 saat	24 saat
% 5 dekstroz ve %0.225	4 saat	24 saat
NaCl
% 5 dekstroz ve %0.15 KCl	4 saat	24 saat
Mannitol %5 ve %10	4 saat	24 saat

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İMİCİL 25 ml kapasiteli bir adet renksiz Tip III cam flakon içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İMİCİL steril toz aşağıdaki şekilde hazırlanmalıdır. Berrak bir çözelti elde edilene kadar çalkalanmalıdır. Rengin, sarıya doğru çeşitlilik göstermesi, ilacın potensini etkilemez. Her birflakon sadece tek kullanım içindir.

Sulandırma:

Her bir flakonun içeriği 100 ml uygun infüzyon çözeltisine aktarılmalıdır (bkz. bölüm 6.2 ve 6.3):

Önerilen bir prosedür, flakona yaklaşık 10 ml uygun infüzyon çözeltisinin eklenmesidir. İyice çalkalayın ve sonuçta ortaya çıkan karışımı infüzyon çözeltisi kabına dökün.

DİKKAT: KARIŞIM DOĞRUDAN İNFÜZYON İÇİN DEĞİLDİR.

Flakon içeriğinin infüzyon çözeltisine tamamen aktarıldığından emin olmak için ek bir 10 ml infüzyon çözeltisiyle tekrarlayın. Ortaya çıkan karışım, berraklaşıncaya kadar çalkalanmalıdır.Yukarıdaki prosedürü takiben sulandırılmış çözeltinin konsantrasyonu hem imipenem hem desilastatin için yaklaşık olarak 5 mg/ml'dir.

Rengin renksizden sarıya değişimi ürünün tesirini etkilemez.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

27 / 28

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/107

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

28 / 28