Coversyl 2.5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COVERSYL 2,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Perindopril arjinin : 2,5 mg (1,6975 mg perindoprile karşılık)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı): 36,29 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, yuvarlak,konveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Hipertansiyon tedavisi, (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Kalp yetmezliği

Semptomatik kalp yetmezliği,

Stabil koroner arter hastalığı

Miyokart infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon öyküsü olan hastalarda kardiyak olay riskini azaltmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Doz, hasta profili ve kan basıncı yanıtına göre bireysel olmalıdır. (Bkz. Bölüm4.4).

Uygulama sıklığı ve süresi:

COVERSYL'in sabahları günlük tek doz olarak, yemeklerden önce alınması önerilmektedir.

Uygulama şekli:Hipertansiyon:

COVERSYL, tekli tedavide veya diğer antihipertansif ilaç sınıfları ile birlikte kombine tedavide kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Önerilen başlangıç dozu sabahları alınmak üzere günde 5 mg'dır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistem aktivitesi yüksek olan hastalarda (özellikle, renovasküler hipertansiyon, tuz ve/veya volüm kaybı, kardiyak dekompansasyon veya

1/20

şiddetli hipertansiyon) başlangıç dozundan sonra kan basıncında aşırı bir düşüş meydana gelebilir. Bu tür hastalarda başlangıç dozu olarak 2,5 mg önerilmektedir ve tedaviyebaşlama tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Başlangıç tedavisinin ilk ayından sonra doz, günde tek seferde 10 mg'a yükseltilebilir.

COVERSYL tedavisine başlanmasının ardından semptomatik hipotansiyon oluşabilir; bu daha çok, aynı zamanda ya da yakın zamana kadar diüretiklerle tedavi gören hastalardaolur. Bu hastalarda tuz ve/veya volüm kaybı olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Eğer mümkünse, COVERSYL tedavisine başlanmadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi sona erdirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Diüretik tedavisi kesilemeyen hipertansif hastalarda, COVERSYL tedavisi 2,5 mg doz ile başlatılmalıdır. Renal fonksiyonlar ve serum potasyum değerleri takip edilmelidir. Dahasonraki COVERSYL dozları kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. Eğer gerekiyorsa,diüretik tedavisine devam edilebilir.

Semptomatik kalp yetmezliği:

COVERSYL'in genellikle potasyum tutucu özelliği olmayan diüretik ve/veya digoksin ve/veya beta-blokörler ile birlikte yakın tıbbi gözetim altında, sabahları alınan 2,5 mg'lıkbaşlangıç dozu ile verilmesi önerilir. Bu doz, eğer hasta tarafından tolere ediliyorsa 2 haftasonra 5 mg'a yükseltilebilir. Doz ayarlaması, her hastanın klinik yanıtına bağlı olarakyapılmalıdır.

Şiddetli kalp yetmezliğinde ve yüksek riskte olduğu düşünülen diğer hastalarda (renal fonksiyonu bozukluğu olan ve elektrolit bozuklukları olmaya eğilimli hastalarda,diüretiklerle ve/veya vazodilatör ajanlarla eş zamanlı tedavi alan hastalarda) tedavi dikkatligözetim altında başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Yüksek semptomatik hipotansiyon riski olan hastaların, örneğin hiponatremi olsun veya olmasın tuz kaybı olan hastalar, hipovolemisi olan hastalar veya kuvvetli diüretik tedavisialmakta olan hastaların COVERSYL tedavisine başlanmadan önce, eğer mümkünse,öncelikle bu durumları düzeltilmelidir. COVERSYL tedavisinden önce ve tedavi süresincekan basıncı, renal fonksiyon ve serum potasyum değerleri yakından takip edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4).

Stabil koroner arter hastalığı:

COVERSYL'e iki hafta boyunca günde tek doz 5 mg olarak başlanmalı, eğer 5 mg hasta tarafından iyi tolere ediliyorsa renal fonksiyonlarına bağlı olarak doz, günde bir defa 10mg'a çıkarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Hipertansiyon:

Yaşlı hastalarda tedaviye 2,5 mg dozu ile başlanmalıdır. Doz, eğer gerekliyse renal fonksiyonun cevabına bağlı olarak aşamalı şekilde bir ay sonra 5 mg'adaha sonra da 10 mg'a yükseltilebilir (Bkz. Tablo 1).

Stabil koroner arter hastalığı:

Yaşlı hastalarda, renal fonksiyonlara (Bkz. Bölüm Tablo 1 “Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması) bağlı olarak dozu günde 10 mg'a çıkarmadanönce bir hafta boyunca günde bir defa 2,5 mg, sonraki hafta günde bir defa 5 mgverilmelidir. Doz sadece bir önceki düşük doz iyi tolere edildiği takdirde artırılmalıdır.

2/20Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması Tablo 1'de gösterildiği gibi kreatinin klerensine bağlı olarak yapılmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliğinde dozaj ayarlaması

Kreatinin klerensi (ml/dak) Önerilen doz CİCR> 60 5 mg/gün 30 < CI CR < 60 2,5 mg/gün 15 < CI CR < 30 iki günde bir 2,5 mg Hemodiyalizli hastalar* CI CR < 15 diyaliz gününde 2,5 mg

*Perindoprilat,ın diyaliz klerensi 70 ml/dak'dır. Hemodiyalizdeki hastalar için, doz diyalizden sonra verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Perindoprilin çocuklardaki ve 18 yaş altı adolesanlardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Mevcut veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır ancak pozolojiye dair hiçbir öneri yapılamamaktadır. Bu nedenle, çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

¦ Etkin maddeye, yardımcı maddelerden birine (Bölüm 6.1'de listelenmiştir), veyaherhangi bir diğer Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörüne karşı aşırıduyarlılık,

¦ Özgeçmişte ADE inhibitörü kullanımına bağlı anjiyoödem öyküsü (Bkz. Bölüm 4.4);

¦ Kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödem,

¦ Gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

¦ COVERSYL ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5 ve5.1),

¦ Sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanım. Sakubitril/valsartan'ın son dozununüzerinden 36 saat geçmeden COVERSYL başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5),

¦ Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (bkz. Bölüm4.5),

¦ Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu(bkz.Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Stabil koroner arter hastalığı:

Perindopril ile tedavinin ilk ayında stabil olmayan angina pektoris (majör veya değil) görülmesi halinde tedaviye devam etmeden önce dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesiyapılmalıdır.

Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe sebep olabilirler. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyonsuz hipertansif hastalarda nadiren görülür. Diüretik tedavisi, diyette tuzkısıtlaması, diyaliz, diyare veya kusma gibi nedenlerle volüm kaybı olan hastalarda veya

3/20

şiddetli renine-bağlı hipertansiyonu olan hastalarda ise görülmesi daha olasıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, böbrek yetmezliğinebağlı olsun ya da olmasın, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu olayın, yüksekdozda kıvrım diüretikleri kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel böbrek yetmezliğisebebiyle daha şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda görülme ihtimali dahayüksektir. Yüksek semptomatik hipotansiyon riski olan hastalarda, tedavinin başlangıcı vedoz ayarlaması yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Aynı önlemler, kanbasıncında aşırı düşüşün miyokard infarktüsüne veya serebrovasküler olaya nedenolabileceği iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar için de geçerlidir.

Eğer hipotansiyon gerçekleşirse, hasta yatar hale getirilmeli ve gerekirse, intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür verilmelidir. Geçici hipotansif yanıt, doz arttırımıiçin bir kontrendikasyon teşkil etmez; doz arttırımı genellikle hacim genişlemesinden sonraartan kan basıncını takiben zorlanmadan yapılabilir.

Normal veya düşük kan basıncı olan konjestif kalp yetmezliği hastalarının bazılarında, COVERSYL ile sistemik kan basıncının daha da düşmesi söz konusu olabilir. Bu beklenenbir etkidir ve genellikle tedavinin kesilmesi için bir neden değildir. Eğer hipotansiyonsemptomatik hale gelirse, dozun azaltılması veya COVERSYL tedavisinin kesilmesigerekebilir.

Aortik ve mitral kapak darlığı / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, aort darlığı ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında tıkanma olan ve mitral kapak darlığı olan hastalarda COVERSYLdikkatle verilmelidir.

Böbrek fonksiyon bozuklukları:

Böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) Perindoprilin tedaviye başlangıç dozu hastanın kreatinin klerensine göre ayarlanmalıdır ve daha sonrahastanın tedaviye yanıtına göre düzenlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Bu hastalar içinserumda rutin potasyum ve kreatinin takibi, normal tıbbi uygulamanın bir parçasıdır (Bkz.Bölüm 4.8).

Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile başlanan tedavide hipotansiyon böbrek fonksiyonlarının daha da bozulmasına sebep olabilir. Bu durumlarda,genellikle geri döndürülebilir akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan bazı hastalarda, kan üresi ve serum kreatininde genellikle tedavininkesilmesinden sonra geri döndürülebilen yükselmeler görülmüştür. Bu durum, özellikleböbrek yetmezliği olan hastalarda olasıdır. Eğer renovasküler hipertansiyon da varsa,şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Bu hastalarda, tedavi yakıntıbbi takip altında düşük dozlar ile başlatılmalıdır ve dikkatli doz titrasyonu yapılmalıdır.Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olduğundan, bu tür tedavikesilmeli ve COVERSYL ile tedavinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonları yakındantakip edilmelidir.

Önceden vasküler böbrek hastalığı olduğu bilinmeyen bazı hipertansif hastalarda, özellikle COVERSYL'in bir diüretik ile beraber kullanıldığı durumlarda, kan üresi ve serumkreatinin seviyelerinde artış gözlenmiştir, ancak bunlar minör ve geçicidir. Bu durumunönceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gerçekleşmesi daha olasıdır.Diüretiğin ve/veya COVERSYL'in dozunun azaltılması ve/veya kesilmesi gerekebilir.

4/20

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek akış membranı ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz zarı veyafarklı sınıftan bir antihipertasif kullanılması düşünülmelidir

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş olan hastalarda COVERSYL kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır(bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir.Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçükdeğişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Aşırı duyarlılık / Anjiyoödem:

COVERSYL'in da aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda ender olarak yüz, ekstremite, dudak, müköz membranlar, dil, glotis ve/veya larenksanjiyoödemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum tedavinin herhangi biranında gerçekleşebilir. Bu tür vakalarda, COVERSYL hemen kesilmeli, uygun bir şekildehasta takibe başlanmalı ve tüm semptomlar ortadan kalkıncaya kadar izlenmeye devamedilmelidir. Yalnızca yüz ve dudaklardaki ödem genellikle tedavisiz iyileşmektedir, ancaksemptomları ortadan kaldırmak için antihistaminiklerin kullanılması yararlı olur.

Larenks ödemi ile birlikte görülen anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yollarında tıkanmaya yol açabilen dil, glotis ve/veya larenks ödemi vakalarında, gecikmeden aciltedavi uygulanmalıdır. Bu tedaviler, adrenalin uygulaması ve/veya solunum yolunu açıktutmak olabilir. Semptomlar tamamen ve kalıcı olarak sona erene kadar hasta yakın tıbbigözlem altında tutulmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine bağlı olmayan bir anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, ADE inhibitörü alımına bağlı olan anjiyoödem riski artar (Bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı görülmüştür (bulantı ve kusma ile birlikte veyahariç); bazı vakalarda öncesinde yüzde anjioödem görülmemiştir ve C-1 esteraz seviyelerinormaldir. Abdominal tomografi (CT), ultrason veya cerrahi kullanılarak anjiyoödemteşhis edilmiştir ve ADE inhibitörü tedavisi kesildiğinde semptomlar ortadan kalkmıştır.Karın ağrısı şikayeti olan ve ADE inhibitörü alan hastalarda ayırıcı tanıya intestinalanjiyoödem de dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisinebaşlanılmamalıdır. Eğer

sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). ADEinhibitörlerinin NEP (nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTORinhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn.linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn.solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskiniartırabilir (bkz. bölüm 4.5). Halihazırda ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril,

5/20

mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Nadiren, dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda hayatı tehlikeye sokan anafilaktoid reaksiyonlarbildirilmiştir. Bu reaksiyonlar her aferezden önce ADE inhibitörü tedavisinin geçici olarakdurdurulması ile önlenmiştir.

Desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi sırasında (örneğin himenoptera zehiri) ADE inhibitörü alan hastalar anafilaktik reaksiyonlar geçirmiştir. Bazı hastalarda, bu reaksiyonlar ADEinhibitörleri geçici olarak kesildiğinde önlenmiş ancak tekrar denendiğinde yeniden ortayaçıkmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık ile başlayan, fülminan hepatik nekroza ilerleyen ve (bazen) ölüm ile sonuçlanan bir sendromla ilişkilendirilmiştir. Bu sendromunmekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü alırken sarılık gelişen veya karaciğerenzimlerinde belirgin yükselme görünen hastalarda ADE inhibitörü kullanımı kesilmeli veuygun tıbbi takip başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Nötropeni / Agranülositoz / Trombositopeni / Anemi:

ADE inhibitörü alan hastalarda nötropeni / agranülositoz, trombositopeni ve anemi bildirilmiştir. Renal fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonu olmayanhastalarda nötropeni nadiren oluşur. Perindopril, kollajen vasküler hastalığı olan,immünosüpresan, allopürinol veya prokainamid ile tedavi olan veya komplikasyon yaratanbu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, özellikle de önceden renal fonksiyonbozukluğu varsa, çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlargelişmiş, bazı durumlarda yoğun antibiyotik tedavisine yanıt alınamamıştır. Bu hastalardaeğer perindopril kullanılacaksa, beyaz kan hücre sayımının periyodik takibi yapılmalı vehasta herhangi bir enfeksiyon şüphesi (örn. boğaz ağrısı, ateş) durumunda bildirimdebulunması konusunda uyarılmalıdır.

Irk:

ADE inhibitörleri siyah ırka mensup hastalarda, siyah ırka mensup olmayan hastalarda olduğundan daha yüksek oranda anjiyoödem gelişimine neden olmaktadır.

Diğer ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, perindopril kan basıncını düşürmede siyah insanlarda, siyah olmayan insanlarda olduğundan daha az etkilidir, bu da büyük olasılıklahipertansif olan siyahi popülasyonda düşük renin seviyelerinin daha sık görülmesinebağlıdır.

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda öksürük bildirilmiştir. Karakteristik olarak, öksürük prodüktif değildir, inatçıdır ve tedavinin kesilmesinden sonra ortadan kalkmaktadır. ADEinhibitörü sebebiyle oluşan öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısının bir parçası olarakdüşünülmelidir.

Cerrahi / Anestezi:

Önemli operasyonlara girecek olan hastalarda veya hipotansiyona sebep olan ajanlar ile anestezide, COVERSYL kompansatuvar renin salıverilmesine ikincil anjiyotensin II

6/20

oluşumunu engelleyebilmektedir. Tedavi, operasyondan bir gün önce kesilmelidir. Eğer hipotansiyon oluşursa ve hipotansiyonun bu mekanizmaya bağlı olduğu düşünülüyorsa,volüm genişlemesi ile hipotansiyon düzeltilebilmektedir.

Hiperkalemi:

Perindopril'in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda serum potasyum seviyesinde yükselme görülmüştür. ADE inhibitörleri aldosteronsalınımım inhibe ettiği için hiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olanhastalardaki etki genellikle anlamlı değildir. Böbrek yetmezliği, renal fonksiyonlardakötüleşme, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus, özellikle dehidrasyon, akut kardiyakdekompansasyon, metabolik asidoz gibi ilave durumlar ve potasyum tutucu diüretikleri(örn. spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum ilaveleri veya normaltuz yerine potasyum içeren tuz ikamelerinin aynı anda kullanımı; veya serum potasyumuartırma özelliği olan diğer ilaçların (örneğin heparin, trimetoprim/sülfometoksazol olarakda bilinen kotrimoksazol) kullanımı ve özellikle aldosteron antagonistleri veyaanjiyotensin-reseptör blokerleri kullanımı hiperkalemi gelişmesine sebep olabilecek riskfaktörleridir. Eğer yukarıda belirtilen ajanların beraber kullanılması uygun bulunduysa,serum potasyumun düzenli takibi önerilmektedir. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal aritmilereneden olabilir. ADE inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretikler veanjiyotensin reseptör blokerleri dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrekfonksiyonu izlenmelidir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülüyorsabu ilaçlar dikkatli şekilde ve serum potasyumunun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.5).

Diyabetik hastalar:

Oral antidiyabetik ajanlar veya insülin ile tedavi edilen diyabetik hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayında kan şekerinin düzeyi yakından takip edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.5).

Lityum:

Lityum ve Perindopril'in kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi:

Perindopril ile potasyum tutucu ilaçlar, potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuz ikamesi kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takipedilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardabu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

7/20

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu görülmedikçe gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımına yöneliksağlam güvenlilik profili olan diğer bir alternatif antihipertansif tedaviyeyönlendirilmelidir. Gebelik teşhisi konulduğunda ADE inhibitörü ile tedavi hemenkesilmeli ve uygun görülürse alternatif tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Yardımcı maddeler:

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi adversolaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Sakubitril/valsartan'ın sondozunun üzerinden 36 saat geçmeden Perindopril tedavisi başlatılmamalıdır. Perindopriltedavisi, sakubitril/valsartan'ın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır(bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Hiperkalemiye yol açan ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, COVERSYL ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar,hiperkaleminin görülme sıklığını arttırabilir: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucudiüretikler (örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptörü antagonistleri, NSAİİ'ler, heparinler, siklosporin veya takrolimus gibiimmünosüpresan ajanlar, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olaraketki ettiği bilindiği için trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol). Builaçların kombinasyonu, hiperkalemi riskini arttırır. Bu nedenle COVERSYL'in yukarıdabelirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmez. Eşzamanlı kullanım gerekirse, dikkatli veserum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmaları gerekir.

KONTRENDİKE kombinasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren:

Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı .

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımıgibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADEinhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz.

8/20

Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Aliskiren:

Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Bölüm

4.4) .

ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlı tedavi:

Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eşzamanlı tedavinin, tek bir renin-anj iyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasladaha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonundakötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn.bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla)böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiylebirlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır.

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış söz konusudur.

Potasyum tutucu diüretikler (örn. triamteren, amilorid), potasyum tuzları:

Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski.

Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm

4.4) . Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serumpotasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonunkullanımı için aşağıya bakınız.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Perindoprilinlityum ile birlikte kullanımı önerilmemektedir ancak kombinasyonun gerekli olduğudurumlarda serum lityum düzeyleri dikkatli şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım:

Antidiyabetik ajanlar (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar):

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozudüşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavininilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksekgörünmektedir.

Baklofen:

Antihipertansif etkide artış. Kan basıncını izleyin ve gerektiğinde antihipertansif dozajı ayarlayın.

Potasyum tutucu özelliği olmayan diüretikler:

9/20

Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir azalmagerçekleşebilir. Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıylatedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif etkilerinolasılığı azaltılabilir.

Arteriyel hipertansiyonda,

geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonrapotasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşükdozda başlatılmalı ve aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde,

ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozdabaşlatılmalıdır.

Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton):

Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bukombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcülhiperkalemi riski.

Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun.

Başlangıçta tedavinin ilk aylarında haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak, kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID'ler), asetilsalisilik asit>3 g/gün dahil:

ADE inhibitörleri eş zamanlı steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar ile birlikte kullanıldığında, antihipertansif etkisi azalabilmektedir (antiinflamatuvar dozlardaasetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan steroid yapıda antiinflamatuvarilaçlar (SAID)). Ayrıca NSAID'ler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı sonucu,özellikle önceden böbrek fonksiyonları zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dedahil olmak üzere renal fonksiyonların bozulma riskinde ve serum potasyum seviyesindeartış görülebilir. Kombinasyon tedavisinde özellikle yaşlılarda dikkatli olunmalıdır.Hastalar yeterli miktarda su almalı ve kombinasyon tedavisi başlandığında ve sonrasındaperiyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım:

Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler:

Bu ajanların eş zamanlı kullanımı perindoprilin hipotansif etkilerini arttırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kanbasıncında ayrıca azalmaya neden olabilir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Anestezikler:

Bazı anestezik tıbbi ürünlerin, trisiklik antidepresanların ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile beraber kullanılması kan basıncının daha da düşmesine nedenolabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ).

10/20

Sempatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.

Altın:

Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızartı, bulantı,kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Perindopril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. COVERSYL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisiteriskine ilişkin kesin bir epidemiyolojik kanıt yoktur; yinede riskte küçük bir artışolabileceği gözardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediğitakdirde gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenilirlik profilibulunan alternatif başka bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır.

Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme)ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz.Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruzkalınmışsa böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiyeedilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Laktasyon dönemi

11/20

COVERSYL ile emzirme dönemine ait herhangi bir veri bulunmadığından emziren kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yeni doğan veya erken doğan bebekleriemzirirken, güvenlik profili daha iyi kanıtlanmış olan alternatif tedaviler tercih edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme performansı veya fertilite üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COVERSYL'in araç veya makina kullanımı üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır. Ancak, bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir alternatif ilaçlakombinasyon tedavi gören hastalarda kan basıncında düşüş nedeniyle oluşabilecekbireysel reaksiyonlar görülebilir. Sonuç olarak, araç ve makine kullanımı olumsuz yöndeetkilenebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Perindoprilin güvenlilik profili ADE inhibitörlerin güvenlik profili ile uyumludur.

Klinik çalışmalarda rapor edilen ve gözlemlenen en yaygın advers reaksiyonlar: baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, vertigo, görme bozukluğu, tinnitus, hipotansiyon, öksürük,dispne, karın ağrısı, konstipasyon, diyare, disgözi, dispepsi, bulantı, kusma, kaşıntı,döküntü, kas krampları ve asteni.

b. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında perindopril ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir ve aşağıdaki sıklıklar altında sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Organ sistemi ile sınıflandırma Görülme sıklığı Advers Etki Kan ve lenf sistemi hastalıkları Y aygın olmayan* Eozinofıli Çok seyrek Agranülositoz ve pansitopeni Çok seyrek Hemoglobin ve hematokritte azalma Çok seyrek Lökopeni/nötropeni Çok seyrek Konjenital G-6PDH yetmezliği olan hastalarda hemolitik anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm4.4). Çok seyrek Trombositopeni Endokrin hastalıkları Seyrek Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan* Hipoglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Y aygın olmayan* Hiperkalemi, tedavi kesilince sona eren (bkz. Bölüm 4.4)

12/20

MedDRA Organ sistemi ile sınıflandırma Görülme sıklığı Advers Etki Y aygın olmayan* Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Y aygın olmayan* Depresyon Yaygın olmayan Ruh hali bozuklukları Yaygın olmayan Uyku bozuklukları Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş dönmesi Yaygın Başağrısı Yaygın Parestezi Y aygın Vertigo Y aygın olmayan* Somnolans Y aygın olmayan* Senkop Çok seyrek Zihin karışıklığı Göz hastalıkları Y aygın Görme bozuklukları Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın Tinnitus Kardiyak hastalıklar Y aygın olmayan* Çarpıntı Y aygın olmayan* Taşikardi Çok seyrek Anjina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4) Çok seyrek Aritmi Çok seyrek Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak miyokart infarktüsü(Bkz. Bölüm 4.4). Vasküler hastalıklar Yaygın Hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı etkiler Y aygın olmayan* Vaskülit Seyrek* Yüzde kızarma Çok seyrek Yüksek risk grubu hastalarda olası aşırı hipotansiyona sekonder olarak inme (Bkz. Bölüm4.4). Bilinmiyor Raynaud fenomeni Solunum, göğüs hastalıkları vemediyastinal hastalıklar Y aygın Öksürük Y aygın Dispne Yaygın olmayan Bronkospazm Çok seyrek Eozinofilik pnömoni Çok seyrek Rinit

13/20

MedDRA Organ sistemi ile sınıflandırma	Görülme sıklığı	Advers Etki
Gastro-intestinal hastalıklar	Y aygın	Abdominal ağrı
	Y aygın	Konstipasyon
	Y aygın	Diyare
	Y aygın	Disgözi
	Y aygın	Dispepsi
	Y aygın	Bulantı
	Y aygın	Kusma
	Yaygın olmayan	Ağız kuruluğu
	Çok seyrek	Pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar	Çok seyrek	Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. Bölüm 4.4)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Y aygın	Kaşıntı
	Y aygın	Döküntü
	Yaygın olmayan	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)
	Yaygın olmayan	Yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glotiste ve/veya larenkste anjiyoödem (Bkz. Bölüm 4.4).
	Y aygın olmayan*	Fotosensitivite reaksiyonları
	Y aygın olmayan*	Pemfigoid
	Yaygın olmayan	Hiperhidroz
	Seyrek*	Psöriyazisin kötüleşmesi
	Çok seyrek	Eritema multiform
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları	Y aygın	Kas krampları
	Y aygın olmayan*	Artralji
	Y aygın olmayan*	Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Renal yetmezlik
	Seyrek	Akut böbrek yetmezliği
	Seyrek*	Anüri/Oligüri
Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları	Yaygın olmayan	Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Y aygın	Asteni
	Y aygın olmayan*	Göğüs ağrısı
	Y aygın olmayan*	Kırıklık
	Y aygın olmayan*	Periferal ödem
	Y aygın olmayan*	Pireksi

14/20

MedDRA Organ sistemi ile sınıflandırma Görülme sıklığı Advers Etki Araştırmalar Yaygın olmayan* Plazma üresinde artış Y aygın olmayan* Plazma kreatinininde artış Seyrek Serum bilirubinde artış Seyrek Karaciğer enzimlerinde artış Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Y aygın olmayan* Düşme

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan hesaplanmıştır.

Klinik deneyler

Randomize EUROPA çalışmasında sadece ciddi advers olaylar toplanmıştır. Ciddi advers olay görülen hasta sayısı azdır: 6.122 Perindopril hastasının 16'sı (%0,3) ve 6.107 plasebohastasının 12'si (%0,2). Perindopril ile tedavi edilen hastaların 6'sında hipotansiyon,3'ünde anjiyoödem ve 1'inde ani kalp durması görülmüştür. Öksürük, hipotansiyon vediğer intolerans nedenlerine bağlı olarak Perindopril grubunda plasebo grubuna göre dahafazla hasta tedaviyi bırakmıştır (%6,0 [n=366]'ya karşılık % 2,1 [n=129]).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili semptomları arasında; hipotansiyon, dolaşımsal şok, elektrolit bozuklukları,böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemlik, anksiyete veöksürük sayılabilir.

Doz aşımının önerilen tedavisi intravenöz yoldan 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür verilmesidir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğermümkünse, anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolamin de düşünülebilir.Perindopril dolaşımdan hemodiyaliz ile de uzaklaştırılabilir (Bkz. Bölüm 4.4.”Özelkullanım uyarıları ve önlemleri, Hemodiyaliz hastaları”). Tedaviye dirençli bradikardi içinpacemaker tedavisi uygulanmalıdır. Vital (yaşamsal) bulgular, serum elektrolitleri vekreatinin konsantrasyonları sürekli takip edilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ATC kodu: C09AA04

15/20

Etki Mekanizması:

Perindopril, anjiyotensin I'i anjiyotensin Il'ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür. Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiyotensin I'i vazokonstriktör anjiyotensin II'yeçevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptidedegradasyonununa sebep olan bir ekzopeptidazdır.

ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiyotensin Il'nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geri beslemeyi inhibeederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikininietkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kininsistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostaglandin sistemin aktivitesinde) artışasebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısıolma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de kısmen sorumludur (örneğin öksürük).

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler

in vitro

olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir.Perindopril periferik damar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuçolarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferik kan akışı artar.

Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle sabit kalır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; vadi etkileri pik etkilerinin yaklaşık %87-100'ünü oluşturmaktadır.

Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifilaksi oluşmaksızın sürmektedir.

Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz. Perindopril sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

İnsanlarda, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.

Bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sinerjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğuhipokalemi riskini azaltır.

Kalp Yetmezliği:

Perindopril, ön-yük ve ard-yükte azalma sağlayarak kalbin iş yükünü azaltır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar ile gösterildiği üzere perindopril;

- sol ve sağ ventriküler dolum basınçlarını azaltmıştır,

- toplam periferik vasküler direnci azaltmıştır,

- kardiyak çıkışı (kardiyak output) artırmış ve kardiyak indeksi iyileştirmiştir.

16/20

Karşılaştırmalı çalışmalarda, hafif-orta şiddetli kalp yetmezliği hastalarına 2,5 mg perindoprilin ilk kez uygulanması plaseboya kıyasla kan basıncında anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmemiştir.

Stabil koroner arter hastalığı olan hastalar:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmadır.

18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12.218) hasta 8 mg Perindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) (n=6.110) veya plasebo (n=6.108) ile randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastaları vardı. Toplamda hastaların %90'ının miyokard infarktüsü ve/veya koronerrevaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastaların çoğuna anti-platelet, lipid düşürücü ilaçlar vebeta-blokörleri içeren konvansiyonel tedavinin yanısıra çalışma ilacı verilmiştir.

Temel etkinlik kriteri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve/veya başarıyla geri döndürülen kardiyak arrestin bileşkesidir. Günde bir defa 8 mgPerindopril tert-bütilamin (10 mg Perindopril arjinine eşdeğer) ile tedavi sonucundabirincil sonlanım noktasında %o1,9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 rölatif riskazalması, %95Cl [9,4 ; 28,6] - p<0,001).

Miyokard infarktüsü ve/veya revaskülarizasyon geçmişi bulunan hastalarda birincil sonlanım noktasında plaseboya oranla %22,4 RRR'e karşılık gelen %2,2 mutlak azalma(%95CI [12,0 ; 31,6] - p<0,001) görülmüştür.

Pediyatrik kullanım:

Perindoprilin çocuklardaki ve 18 yaş altı adolesanlardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.Glomerüler filtrasyon hızı > 30 ml / dk / 1,73 m² olan 2 ila 15 yaş arası62 hipertansif çocukta yapılan açık , karşılaştırmalı olmayan bir klinik çalışmada, hastalarortalama 0,07 mg / kg doz perindopril almıştır. Doz, hasta profili ve kan basıncı yanıtınagöre 0,135 mg / kg / gün azami dozuna kadar bireyselleştirilmiştir.

59 hasta 3 aylık dönemi ve 36 hasta çalışmanın uzatma süresini tamamlamış yani en az 24 ay takip edilmiştir (ortalama çalışma süresi 44 ay).

Sistolik ve diyastolik kan basıncı önceden diğer antihipertansifler ile tedavi edilmiş olan hastalarda çalışmanın başlangıcından son değerlendirmeye kadar sabit kalmış, öncedentedavi almayan hastalarda ise azalmıştır.

Son değerlendirmede çocukların %75'den fazlasında kan basıncı 95. persentilin altında kalmıştır.

Güvenlilik, perindoprilin bilinen güvenliliği ile uyumludur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri

17/20

dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışmaerken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovaskülerölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili adversolaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim

:

Oral yolla kullanımın ardından, perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril'in plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır.Alınan perindoprilin %27'si kan dolaşımında aktif metaboliti olan perindoprilata çevrilir.Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için,perindoprilin arjinin oral yoldan tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım

:

Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20'dir ancak busüreç konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon

:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yarı ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) doz ayarlamasıönerilmektedir.

Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.

Perindopril kinetiği siroz hastalarında değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktarı azalmaz ve bu nedenle dozayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli” ve 4.4 “Özel kullanımuyarıları ve önlemleri”).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitroin vivo

çalışmalarda mutajenite gözlenmemiştir.

18/20

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücüenzim inhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etkiyaparak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natalmortalitede artış gözlenmiştir. Dişi veya erkek sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir.

Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı)

Magnezyum stearat MaltodekstrinSilis, kolloidal hidrofobikSodyum nişasta glikolat (tip A)

Film kaplama:

Gliserol HipromellozMakrogol 6000Magnezyum stearatTitanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Nemden koruyacak şekilde sıkıca kapalı tutularak 30°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polietilen akış düzenleyicisi ve desikant jel içeren polietilen beyaz opak kapaklı kutuda 30 film kaplı tablet içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Servier İlaç ve Araştırma A.Ş.

Beybi Giz Kule K: 22/23 Meydan Sokak No. 1,

Maslak Istanbul Tel:(212) 329 14 00

Faks: (212) 290 20 30

19/20

8. RUHSAT NUMARASI

2017/821

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.10.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ