Strensiq 80 Mg/0.8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

'VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STRENSIQ® 80 mg/0.8 mL enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Çözeltinin her mL'si 100 mg asfotaz alfa* içerir.

Her bir flakon 0,8 mL çözelti ve 80 mg asfotaz alfa (100 mg/mL) içerir.

* Memeli Çin Hamster Over (ÇHO) hücre kültürü kullanılarak rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiştir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 7,01 mg/flakon

Sodyum fosfat dibazik heptahidrat 4,4 mg/flakon

Sodyum fosfat monobazik monohidrat 0,5 mg/flakon

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti (enjeksiyon).

Berrak, hafif opalesan ya da opalesan, renksiz ila hafif sarı renkli, pH'sı 7,4 olan sulu çözeltidir. Birkaç küçük yarı saydam ya da beyaz partikül olabilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

STRENSIQ®, perinatal, infantil ve juvenil başlangıçlı hipofosfatazya hastalarında hastalığın kemik bulgularını tedavi etmek amacıyla uzun süreli enzim replasman tedavisinde endikedir(Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, metabolizma veya kemik hastalıkları tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Asfotaz alfa için önerilen doz rejimi, subkütan yolla haftada üç kez vücut ağırlığına göre kg başına 2 mg ya da haftada altı kez vücut ağırlığına göre kg başına 1 mg'dır.

Asfotaz alfa için önerilen en yüksek doz 6 mg/kg/hafta'dır (Bkz. Bölüm 5.1.).

1

/

Unutulan doz

Bir asfotaz alfa dozu atlanırsa, atlanan dozu telafi etmek için çift doz enjekte edilmemelidir.

Uygulama şekli:

STRENSIQ® sadece subkütan yolla uygulama içindir. İntravenöz ya da intramüsküler enjeksiyon için geliştirilmemiştir. Bu tıbbi ürünün her bir enjeksiyonda maksimum hacmi1 mL'yi aşmamalıdır. Eğer bu tıbbi üründen bir seferde 1 mL'den daha fazlasını uygulamakgerekli ise, aynı zamanda birden fazla enjeksiyon yapılabilir.

STRENSIQ® steril ve tek kullanımlık enjektörler ve enjeksiyon iğneleri kullanılarak uygulanmalıdır. Enjektörler, reçete edilen dozun flakondan makul doğrulukla çekilebilmesiiçin yeterince küçük hacimde olmalıdır.

Enjeksiyon yerleri dönüşümlü kullanılmalıdır ve potansiyel reaksiyonların belirtileri açısından dikkatli bir şekilde takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

2

/

Hastalar, ancak uygulama prosedürleri konusunda gerekli eğitimi almışlarsa enjeksiyonları kendi kendilerine uygulayabilirler. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürün ile yapılmasıgerekenler için Bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Asfotaz alfanın böbrek yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu hastalar için spesifik bir doz rejimi önerilememektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Asfotaz alfanın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu hastalar için spesifik bir doz rejimi önerilememektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bilgi için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” alt başlığına bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

Asfotaz alfanın geriyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu hastalar için spesifik bir doz rejimi önerilememektedir.

Erişkin hastalar:

18 yaşın üzerindeki hipofosfatazya hastalarında asfotaz alfanın farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Pediyatrik başlangıçlı hipofosfatazya hastasıyetişkin hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1. ve 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asfotaz alfaya (ilave bilgi için Bkz. Bölüm 4.4.) veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirilmesi amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açık bir şekilde kaydedilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Asfotaz alfa ile tedavi edilen hastalarda anafilaksi ile tutarlı bulgu ve belirtileri içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu belirtiler, solunum güçlüğü,boğulma hissi, periorbital ödem ve baş dönmesini içermiştir. Reaksiyonlar, asfotaz alfanınsubkütan uygulanmasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış olup, 1 yıldan uzun süredirtedavi gören hastalarda meydana gelebilir. Diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları kusma, bulantı,ateş, baş ağrısı, yüz kızarması, irritabilite, titreme, cilt kızarması, döküntü, kaşıntı ve oralhipoesteziyi içermiştir. Bu reaksiyonlar ortaya çıkarsa, derhal tedaviye son verilmesiönerilmektedir ve uygun tıbbi tedavinin başlatılması gerekmektedir. Acil tedavi için geçerlitıbbi standartlara uyulmalıdır.

Şiddetli bir reaksiyonu takiben bireysel olarak her bir hastaya yeniden asfotaz alfa uygulamasının riskleri ve faydaları, eşzamanlı enfeksiyon ve/veya antibiyotik kullanımı gibiaşırı duyarlılık reaksiyonu riskine katkıda bulunabilecek diğer faktörler dikkate alınarakdeğerlendirilmelidir. Ürünün yeniden uygulanmasına karar verilirse, yeniden uygulama tıbbigözetim altında gerçekleştirilmelidir ve uygun ön ilaç verilmesi düşünülebilir. Hastalar

3

/

şiddetli bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun bulgu ve belirtilerinin tekrarı açısından takip edilmelidir.

Ardışık uygulamalar için gözetim ihtiyacı ve evde bakım için acil tedavi ihtiyacı tedaviden sorumlu hekimin takdirine bırakılmalıdır.

Şiddetli veya potansiyel olarak yaşamı tehdit edici aşırı duyarlılık, kontrol edilebilir özellikte değilse yeniden uygulama için bir kontrendikasyondur (Bkz. Bölüm 4.3.).

Enjeksiyon reaksiyonu

Asfotaz alfa uygulaması; enjeksiyon sırasında ya da enjeksiyon yapılan günün sonuna kadar geçen sürede ortaya çıkan, herhangi bir ilişkili advers olay olarak tanımlanan lokal enjeksiyonyeri reaksiyonları (bunlarla sınırlı olmamak üzere eritem, döküntü, renk değişikliği, kaşıntı,ağrı, papül, nodül, atrofi dahil) ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Enjeksiyon yerlerinin dönüşümlü kullanılması bu reaksiyonların en aza indirilmesine yardımcı olabilir.

Ciddi enjeksiyon reaksiyonları yaşayan hastalarda STRENSIQ^® uygulaması kesilmeli ve bu hastalara uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Lipodistrofi

Klinik çalışmalarda, asfotaz alfa ile tedavi edilen hastalarda birkaç aydan sonra enjeksiyon bölgelerinde lipoatrofi ve lipohipertrofi dahil olmak üzere lokalize lipodistrofi bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8.). Hastalara uygun enjeksiyon tekniğine uymaları ve enjeksiyon bölgelerinidönüşümlü kullanmaları tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Kraniosinostoz

Asfotaz alfa klinik çalışmalarında, 5 yaşın altındaki hipofosfatazya hastalarında, önceden mevcut kraniosinostozun kötüleşmesi ve Arnold-Chiari malformasyonunun görülmesi dahilkraniosinostoz (intrakranial basınç artışı ile ilişkili) advers olayları bildirilmiştir.STRENSIQ®'e maruziyet ile kraniosinostoz progresyonu arasında nedensel bir ilişki kurmakiçin yeterli veri mevcut değildir. Hipofosfatazyanın bir bulgusu olarak kraniosinostoz,yayımlanmış literatürde belgelenmiştir ve tedavi edilmemiş, infantil başlangıçlıhipofosfatazya hastalarında yürütülen bir doğal seyir çalışmasında doğum ile 5 yaş arasıhastaların %61,3'ünde görülmüştür. Kraniosinostoz intrakraniyal basınçta artışa nedenolabilir. 5 yaşın altındaki hipofosfatazya hastalarında, intrakranial basınç artışına karşıperiyodik takip (papil ödem bulguları için fundoskopi dahil) ve artmış intrakranial basınç içinderhal müdahale önerilmektedir.

Ektopik kalsifikasyon

Asfotaz alfa klinik çalışmalarında, hipofosfatazya hastalarında oftalmik (konjunktival ve korneal) kalsifikasyon ve nefrokalsinozis bildirilmiştir. Asfotaz alfaya maruziyet ile ektopikkalsifikasyon arasında nedensel bir ilişki kurmak için yeterli veri mevcut değildir.Hipofosfatazyanın bulguları olarak oftalmik (konjunktival ve korneal) kalsifikasyon venefrokalsinozis yayımlanmış literatürde belgelenmiştir. Tedavi edilmemiş, infantil başlangıçlıhipofosfatazyalı hastalarda yürütülen bir doğal seyir çalışmasında doğum ile 5 yaş arasıhastaların %51,6'sında nefrokalsinozis görülmüştür. Hipofosfatazyalı hastalarda başlangıçtave periyodik olarak oftalmoloji muayenesi ve böbrek ultrasonu önerilmektedir.

4

/

Serum Paratiroid Hormonu ve Kalsiyum

Asfotaz alfa uygulanan hipofosfatazyalı hastalarda, en belirgin olarak tedavinin ilk 12 haftası sırasında, serum paratiroid hormonu konsantrasyonu yükselebilir. Asfotaz alfa ile tedaviedilen hastalarda serum paratiroid hormonu ve kalsiyum düzeylerinin izlenmesiönerilmektedir. Kalsiyum ve oral vitamin D takviyeleri gerekli olabilir. Bkz. Bölüm 5.1.

Orantısız kilo artışı

Hastalarda orantısız kilo artışı gelişebilir. Diyetin gözetilmesi önerilmektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün flakon başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asfotaz alfa ile etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Yapısı ve farmakokinetiğine dayalı olarak, asfotaz alfanın, Sitokrom P-450 ile bağlantılı metabolizmayı etkilemesi olasıdeğildir.

Asfotaz alfa, doku-spesifik olmayan alkalen fosfatazın katalitik bölgesini içerir. Asfotaz alfa uygulaması, hastane laboratuvarları tarafından yapılan rutin serum alkalen fosfataz ölçümünüetkileyerek litre başına birkaç bin ünitelik serum alkalen fosfataz aktivite ölçümlerine yolaçacaktır. Asfotaz alfa aktivitesi sonuçları, enzim karakteristiklerindeki farklılıklar nedeniyleserum alkalen fosfataz aktivitesi ile aynı ölçüt şeklinde yorumlanmamalıdır.

Alkalen fosfataz (ALP), birçok rutin laboratuvar analizinde teşhis reaktifi olarak kullanılmaktadır. Asfotaz alfa klinik laboratuvar örneklerinde varsa, anormal değerlerbildirilebilir.

Tedavi eden hekim, hastanın ALP düzeylerini etkileyen ilaçla tedavi edildiği konusunda test laboratuvarını bilgilendirmelidir. STRENSIQ® ile tedavi edilen hastalarda alternatif analizler(yani, ALP ile konjuge raportör sisteminin kullanılmadığı) düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Asfotaz alfanın, etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Asfotaz alfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Asfotaz alfanın gebelik döneminde kullanılması önerilmemektedir.

5

/

Gebe farelerde terapötik doz aralığında (>0,5 mg/kg) tekrarlayan subkütan uygulama sonrasında, test edilen tüm dozlarda asfotaz alfa düzeyleri fetüslerde ölçülebilirdir ve bu daasfotaz alfanın plasentadan geçtiğini göstermektedir. Üreme toksisitesi bakımından hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar yeterli değildir (Bkz. Bölüm 5.3.).

Laktasyon dönemi

Asfotaz alfanın anne sütüne geçişine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Yenidoğanlar/ bebekler için risk dışlanamaz.

Çocuk için emzirmenin faydası ve kadın için tedavinin faydası dikkate alınarak emzirmeye son verilmesi veya asfotaz alfanın kesilmesi/verilmemesi yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Preklinik fertilite çalışmaları gerçekleştirilmiştir ve fertilite ve embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STRENSIQ®'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir bir etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Destekleyici güvenlilik verileri, 1 gün ile 391,9 hafta [7,5 yıl] arasında değişen tedavi süresiyle perinatal/infantil (n=89), jüvenil başlangıçlı (n=22), yetişkin başlangıçlı (n=1)(kayıtta 1 günlük ila 66,5 yaş) 112 hipofosfatazya hastasındaki maruziyeti yansıtmaktadır. Enyaygın gözlenen advers reaksiyonlar, enjeksiyon yeri reaksiyonlarıdır (%74). Birkaçanafilaktoid/aşırı duyarlılık reaksiyonu vaka raporu bildirilmiştir.

Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar listelenmektedir.

Asfotaz alfa ile gözlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve MedDRA sıklık sıralamalarına göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enjeksiyon yerinde selülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Morarma eğiliminde artış

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Anafilaktoid reaksiyonlar, aşırı duyarlılık¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalsemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

6

/Vasküler hastalıklar

Yaygın: Sıcak basması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Oral hipoestezi, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Eritem

Yaygın: Deride renk değişikliği, cilt değişiklikleri (ciltte gerilme)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı

Yaygın: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Nefrolitiazis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları², ateş, irritabilite

Yaygın: Titreme

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Çok yaygın: Kontüzyon

Yaygın: Yara izi

¹ Aşırı duyarlılık olarak tercih edilen terimler aşağıdaki bölümde sunulmaktadır.

² Enjeksiyon yeri reaksiyonları olarak tercih edilen terimler aşağıdaki bölümde sunulmaktadır.

Seçili advers reaksiyonların tanımıEnjeksiyon yeri reaksiyonları

Enjeksiyon yeri reaksiyonları (enjeksiyon yerinde atrofi, abse, eritem, renk değişikliği, ağrı, kaşıntı, makül, şişlik, kontüzyon, morarma, lipodistrofi (lipoatrofi veya lipohipertrofi),sertleşme, reaksiyon, nodül, döküntü, papül, hematom, inflamasyon, ürtiker, kalsifikasyon,sıcaklık hissi, hemoraji, selülit, yara izi, kitle, ekstravazasyon, eksfoliyasyon ve veziküller)klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %74'ünde gözlenen en yaygın adversreaksiyonlardır. Enjeksiyon yeri reaksiyonlarının çoğu hafif olup kendiliğinden iyileşmiştir vebüyük kısmı (>%99) ciddi olmayan olarak bildirilmiştir. Klinik çalışma ortamında, birenjeksiyon bölgesi reaksiyonunu ilk kez yaşamış hastaların çoğunda bu reaksiyon asfotaz alfaile tedavinin ilk 12 haftası içinde görülmüş ve bazı hastalar asfotaz alfa tedavisi başlatıldıktan1 yıl ya da daha sonrasına kadar enjeksiyon bölgesi reaksiyonları yaşamaya devam etmiştir.Bir hasta, enjeksiyon yeri aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle çalışmadan çıkartılmıştır.

Aşırı duyarlılık

Aşırı duyarlılık reaksiyonları eritem/kızarıklık, pireksi/ateş, döküntü, kaşıntı, irritabilite, bulantı, kusma, ağrı, rigor/titreme, oral hipoestezi, baş ağrısı, al basması, taşikardi, öksürük veanafilaksi ile tutarlı bulgu ve belirtileri içerir (Bkz. Bölüm 4.4.). Birkaç anafilaktoid/aşırı

7

/

duyarlılık reaksiyonu vaka raporu da alınmış olup, solunum güçlüğü, boğulma hissi, periorbital ödem ve baş dönmesi belirti ve semptomları ile ilişkilendirilmiştir.

İmmünojenisite

İmmünojenisite potansiyeli mevcuttur. Klinik çalışmalara alınan ve başlangıç sonrasında halihazırda antikor verileri bulunan 109 hipofosfatazya hastasından 97'sinin (%89),STRENSIQ® tedavisine başlandıktan sonraki bir zamanda anti-ilaç antikor (AİA) testleripozitif bulunmuştur. Başlangıç sonrasında bazı zaman noktalarında bu 97 hastadan 55'inde(%56,7) ayrıca nötralizan antikorların var olduğu görülmüştür. Antikor yanıtı (nötralizanantikorların varlığında veya yokluğunda) zamanla değişken özelliktedir. Klinik çalışmalarda,antikor gelişmesinin klinik etkililiği veya güvenliliği etkilediği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm

5.2.). Pazarlama sonrası vakalardan elde edilen veriler, antikor gelişmesinin klinik etkililiği etkileyebildiğini ortaya koymaktadır.

Klinik çalışmalarda antikor durumuna göre advers olaylara eğilim gözlenmemiştir.

Anti-ilaç antikorlarının pozitif olduğu doğrulanmış bazı hastalar, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve/veya aşırı duyarlılık yaşamış olmakla birlikte, ancak AİA her zaman pozitifolan ve AİA her zaman negatif olan hastalar arasında bu reaksiyonların zaman içerisindekisıklığında tutarlı bir eğilim not edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Asfotaz alfa ile doz aşımına ilişkin kısıtlı deneyim bulunmaktadır. Klinik çalışmalarda kullanılan en yüksek asfotaz alfa dozu 28 mg/kg/haftadır. Klinik çalışmalarda dozla ilişkilitoksisite veya güvenlilik profilinde değişiklik gözlenmemiştir. Bu nedenle herhangi bir dozaşım seviyesi belirlenmemiştir. Advers reaksiyonların değerlendirilmesi için Bölüm 4.4. veBölüm 4.8.'e bakınız.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ilaçları, enzimler ATC kodu: A16AB13

Asfotaz alfa, genetik mühendislikle Çin hamster over hücre dizisinde eksprese edilen bir insan rekombinant doku-spesifik olmayan alkalen fosfataz-Fc-deka-aspartat füzyonproteinidir. Asfotaz alfa, her biri 726 amino asit uzunluğunda olan birbirinin aynısı ikipolipeptit zincirden oluşan çözünür bir glikoproteindir ve (i) insan doku spesifik olmayanalkalen fosfatazın katalitik bölgesinden, (ii) insan immünoglobulin G1 Fc bölgesinden ve (iii)deka-aspartat peptit bölgesinden oluşur.

Hipofosfatazya:

Hipofosfatazya, doku-spesifik olmayan alkalen fosfatazı kodlayan gende fonksiyon kaybı mutasyonunu/mutasyonlarının sebep olduğu, nadir görülen, ciddi ve yaşamı tehdit edebilengenetik bir hastalıktır. Hipofosfatazya çoklu kemik bulguları ile ilişkilidir. Bunlara

8

/

raşitizm/osteomalazi, kalsiyum ve fosfat metabolizmasında bozulma, büyüme ve mobilitede bozulma, ventilasyon gerektiren solunum yetmezliği ve vitamin B6'ya yanıt veren nöbetlerdahildir.

Etki mekanizması:

Enzimatik aktiviteye sahip bir insan rekombinant doku-spesifik olmayan alkalen fosfataz-Fc-deka-aspartat füzyon proteini olan asfotaz alfa, hipofosfatazyalı hastalarda kemik mineralizasyonunu sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Çalışma ENB-006-09/ENB-008-10:

Açık etiketli, randomize bir çalışmadır. Çalışmaya 13 hasta alınmış olup, 12'si çalışmayı tamamlamış ve 1'i çalışmadan ayrılmıştır (önceden planlanmış elektif skolyoz ameliyatınedeniyle erken dönemde çalışmadan ayrılma). Çalışma tamamlandığında hastalar medyan 76aydan uzun süre (6,3 yıl) tedavi almıştır (1 ila 79 ay). Hipofosfatazya belirtileri 5 hastada 6aylık olmalarından önce, diğer 8 hastada 6 aylık olduktan sonra ortaya çıkmıştır. Çalışmayadahil olduklarında 6 ila 12 yaş arasında olan ve çalışma tamamlandığında 10 ila 18 yaşarasında olan hastaların 9'u çalışma esnasında 13 ila 17 yaş aralığına ulaşmıştır.

Çalışmada, aynı merkezlerin asfotaz alfa ile tedavi edilmiş ve benzer bir klinik yönetim protokolü uygulanan tarihsel kontrol hastalarıyla karşılaştırma yapılmıştır.

Asfotaz alfanın radyografiler üzerindeki etkileri

Eğitimli radyologlar hastaların başlangıç öncesi ve sonrası el bileği ve diz radyografilerini şu belirtiler açısından değerlendirmiştir: belirgin fizeal genişleme, metafizeal genişleme,provizyonel kalsifikasyon bölgesinde düzensizlik, metafizeal radyolusensiler, metadiafizealskleroz, osteopeni, metadiyafizde “patlamış mısır” kalsifikasyonu, distal metafizdedemineralizasyon, transvers subfizeal lusent bantlar ve radyolusent dil görünümü.Başlangıçtan sonra değerlendirilen radyografi değişiklikleri Radyografik Global Değişimİzlenimi puanlama ölçeği kullanılarak şu şekilde puanlanmıştır: -3=şiddetli kötüleşme,-2=orta dereceli kötüleşme, -1=minimal kötüleşme, 0=değişiklik yok, +1=minimal iyileşme,+2=önemli ölçüde iyileşme, +3= tama yakın veya tam iyileşme. Asfotaz alfa tedavisi alanhastaların büyük çoğunluğu ilk 6 ay süresince +2 ve +3 skorlarına ilerlemiş ve devam edentedavi ile bu etki korunmuştur. Tarihsel kontroller zaman içerisinde değişiklik göstermemiştir.

Kemik biyopsisi

Kemik biyopsisi alınmadan önce, kemik işaretleme amaçlı iki kez 3 günlük kürler ile tetrasiklin uygulanmıştır (14 gün ara verilerek). Standart prosedür ile trans-iliak krest kemikbiyopsileri elde edilmiştir. Biyopsilerin histolojik analizinde Osteomeasure yazılımı(Osteometrics, ABD) kullanılmıştır. Bilimsel terimler, semboller ve birimler için AmerikanKemik ve Mineral Araştırmalar Derneği'nin önerileri izlenmiştir. Protokole göre tedavigrubunda bulunan, asfotaz alfa almadan önce ve aldıktan sonra transiliak krest kemikbiyopsisi olan 10 hastada (başlangıç ile 24. hafta arasında oral vitamin D alan hastalar hariç):

- Ortalama (SS) osteoid kalınlığı başlangıçta 12,8 (3,5) gm, 24. haftada 9,5 (5,1) gm'dir.

- Ortalama (SS) osteoid hacmi/kemik hacmi başlangıçta %11,8 (5,9), 24. haftada %8,6 (7,2)'dır.

- Ortalama (SS) mineralizasyon gecikme süresi başlangıçta 93 (70) gün, 24. haftada 119(225) gündür.

9

/

Büyüme

Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezinden (CDC) temin edilen büyüme kartlarına (dağılımı gösteren persentil eğrileri serisi) boy, ağırlık ve baş çevresi ölçümleriişaretlenmiştir. Bu referans veriler, sağlıklı çocuklardan oluşan temsili bir örneklemdençıkartılmıştır ve özel sağlık hizmetleri ihtiyacı olan çocuklar için spesifik değildir:hipofosfatazya hastası çocuklarda büyüme çizelgelerinin yokluğunda kullanılmışlardır.

Asfotaz alfa tedavisi alan hastalar: CDC büyüme çizelgelerinde zaman içinde daha üst persentil eğrilerine ilerleme gösteren 11/13 hasta sürekli ve normal boy değerini yakalayanbelirgin bir boy artışı sergilemiştir. 1/13 hasta normal boy değerini yakalayan belirgin bir boyartışı göstermemiştir ve 1 hastada karar vermeyi mümkün kılan yeterli veri olmamıştır.Tanner evrelerinde ilerlemenin uygun olduğu görülmüştür.

Tarihsel kontrollerin gözlem döneminde: 1/16 hasta normal boy değerini yakalayan belirgin boy artışı göstermiş, 12/16 hasta normal boy değerini yakalayan belirgin boy artışıgöstermemiş ve 3/16 hastada veriler yeterli değildir.

Bazı hastalara çalışma sırasında oral vitamin D takviyeleri gerekmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.8.).

Çalışma ENB-002-08/ENB-003-08:

Çalışma ENB-002-08/ENB-003-08, açık etiketli, randomize olmayan, kontrol grubu olmayan bir çalışmadır. İlk çalışmaya 11 hasta alınmıştır ve uzatma çalışmasına 10 hasta girmiştir;bunlardan 9 hasta uzatma çalışmasını tamamlamıştır. Çalışma tamamlandığında, hastalarmedyan 79 ay (6,6 yıl) tedavi görmüştür (1 ila >84 ay). Hipofosfatazya başlangıcı tümhastalarda 6. aydan öncedir. Hastaların tedaviye başlama yaşları 0,5 ila 35 ay arasındadır.

Tam analiz setinde 7/11 hasta, başlangıçtaki radyografiler ile karşılaştırıldığında 24. haftada +2 Radyografik Global Değişim İzlenimi skorlarına ulaşmıştır. Raşitizm şiddetindeki iyileşmeRGI C ile ölçüldüğü üzere en az 72 aylık takip tedavisi boyunca korunmuştur (4 hastada en az84 ay dahil).

5/11 hasta normal boy değerini yakalayan belirgin bir boy artışı göstermiştir. Son değerlendirmede (n=10, 9'u en az 72 ay tedavi görmüştür), başlangıca göre medyan Z-skoruiyileşmeleri boy/kilo için 1,93 ve kilo için 2,43'tür. Boy artışında dalgalanmalar belirgindir vebu durum daha küçük yaştaki bu hastalarda daha ciddi hastalığı ve daha yüksek morbiditeoranını yansıtıyor olabilir.

Çalışma ENB-010-10:

Çalışma ENB-010-10, perinatal/infantil başlangıçlı hipofosfatazya hastası 1 günlük ila 72 aylık 69 hastada yürütülen kontrollü, açık etiketli bir çalışmadır. Belirti/semptombaşlangıcında ortalama yaş 1,49 aydır. Hastalar ilk 4 hafta boyunca haftada 6 mg/kg dozdaSTRENSIQ® almıştır. Hastaların tümü çalışmaya haftada 6 mg/kg asfotaz alfa dozundabaşlamıştır. Asfotaz alfa dozu, çalışma sırasında 11 hasta için artırılmıştır. Bu 11 hastanın9'unun dozları özel olarak klinik yanıtı iyileştirmek için artırılmıştır. Otuz sekiz hasta en az 2yıl (24 ay) tedavi edilirken, 6 hasta en az 5 yıl (60 ay) tedavi edilmiştir.

Kırk sekizinci haftada, tam analiz setindeki 50/69 hasta (%72,5) Radyografik Genel Değişiklik İzlenimi (Radiographic Global Impression of Change: RGI-C) skorlarında >2 yanıtelde etmiş olup, yanıt verenler olarak kabul edilmiştir. Medyan RGI-C'deki iyileşmeler, 96.haftadan sonra daha az hasta takip edilmesine rağmen (96. haftadan sonra toplamda 29 hasta

10

/

ve 192. haftadan sonra <8 hasta takip edilmiştir) tedavi süresince korunmuş olup, 0,9 ile 302,3 hafta arasında değişmiştir.

Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezinden (CDC) temin edilen büyüme kartlarına (dağılımı gösteren persentil eğrileri serisi) boy, ağırlık ve baş çevresi ölçümleriişaretlenmiştir. CDC büyüme kartlarında zaman içerisinde daha yüksek yüzdelik dilime geçişile gösterildiği üzere toplamda 24/69 (%35) hastada normal boy değerini yakalayan belirginbir boy artışı gözlenirken, 32/69 (%46) hastada normal kilo değerini yakalayan belirgin birkilo artışı gözlenmiştir. Dört hastada karar vermeyi mümkün kılan yeterli veri olmazken 1hasta kesin olarak tanımlanamamıştır.

Çalışma ENB-009-10:

Açık etiketli, randomize bir çalışmadır. Birincil tedavi periyodunda hastalar tedavi grubuna randomize olarak atanmıştır. Çalışmaya 19 hasta alınmış olup, 14'ü çalışmayı tamamlamış ve5'i çalışmadan ayrılmıştır. Çalışma tamamlandığında hastalar medyan 60 aydan uzun süretedavi almıştır (24 ila 68 ay). Hipofosfatazya başlangıcı 4 hastada 6. aydan önce, 14 hastada

6. ay ila 17 yaş arasında ve 1 hastada 18 yaşın üzerindedir. Hastaların çalışmaya dahil edilmeyaşları 13 ila 66 yaş arasında ve çalışma tamamlandığında 17 ila 72 yaş arasındadır.

Bu çalışmadaki adolesan (ve erişkin) hastalar belirgin bir boy artışı göstermemiştir.

Hastalara kontrol grubunun parçası olarak ya da asfotaz alfaya maruziyetten önce ve sonra transiliak krest kemik biyopsileri yapılmıştır:

- Kontrol grubu, standart bakım (5 değerlendirilebilir hasta): ortalama (SS) mineralizasyongecikme süresi başlangıçta 226 (248) gün, 24. haftada 304 (211) gündür.

- 0,3 mg/kg/gün asfotaz alfa tedavisi alan grup (4 değerlendirilebilir hasta): ortalama (SS)mineralizasyon gecikme süresi başlangıçta 1236 (1468) gün, 48. haftada 328 (200) gündür.

- 0,5 mg/kg/gün asfotaz alfa tedavisi alan grup (5 değerlendirilebilir hasta): ortalama (SS)mineralizasyon gecikme süresi başlangıçta 257 (146) gün, 48. haftada 130 (142) gündür.

Yaklaşık 48 hafta sonra tüm hastalarda, önerilen 1 mg/kg/gün dozuna ayarlama yapılmıştır.

Ventilasyon desteği

Her ikisi de açık etiketli, randomize olmayan, kontrol grupları olmayan ENB-002-08/ENB-003-08 (11 hasta) ve ENB-010-10 (69 hasta) çalışmalarındaki hastaların başlangıçtaki yaşları 0,1 ila 312 haftadır. Altmış dokuz hasta çalışmayı tamamlarken, 11 hasta bırakmıştır. Hastalarmedyan 27,6 ay süreyle tedavi görmüştür (1 ay ile 90 ay arasında değişmektedir). Başlangıçta80 hastanın 29'una ventilasyon desteği gerekmiştir:

• 16 hastaya başlangıçta invaziv ventilasyon desteği (entübasyon veya trakeostomi)gerekmiştir (1 hastaya başlangıçta transfer öncesinde kısa süreli invaziv olmayanventilasyon tedavisi yapılmıştır.).

- 7 hasta invaziv ventilatör desteğinden ayrılmış (ventilasyonda geçen süre 12 ila 168 hafta), 4 hastada tüm ventilasyon desteği kesilmiş ve 3 hasta invaziv olmayanventilasyon desteği almıştır. Yedi hastadan 5'i >2 RGI-C skoruna ulaşmıştır.

- 5 hastada invaziv ventilasyon desteğine devam edilmiştir, bunlardan 4 hastanın RGI-C skoru <2'dir.

- 3 hasta ventilasyon desteğindeyken ölmüştür.

- 1 hasta olurunu geri çekmiştir.

• 13 hastaya başlangıçta invaziv olmayan ventilasyon desteği gerekmiştir.

- 10 hasta ventilasyon desteğinden ayrılmıştır (ventilasyondaki süre 3 ila 216 haftadır). 10hastadan 9'u >2 RGI-C skoruna ulaşmıştır, sadece 1'inde RGI-C skoru <2'dir.

11

/

- 2 hasta invaziv ventilasyon desteğine ihtiyaç duyarken 1 hasta invaziv olmayan ventilasyon desteğine devam etmiştir; 3 hasta da RGI-C skoru <2 ile ölmüştür.

Tedavi edilmemiş infantil başlangıçlı hipofosfatazya hastalarının dahil edildiği doğal seyir çalışmasında, ventilasyon desteği gerekli olan hastalarda mortalitenin yüksek olduğugösterilmiştir.

Bu tıbbi ürün “istisnai koşullar” altında onaylanmıştır. Bu durum, hastalığın nadir görülmesi nedeniyle, bu tıbbi ürün hakkında tam bilgi edinilmesinin mümkün olmadığı anlamınagelmektedir.

Ruhsatlandırma Makamı, edinilen yeni bilgileri her yıl değerlendirecek ve bu KÜB gerekirse güncellenecektir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Asfotaz alfanın farmakokinetiği, hipofosfatazyalı erişkinler ile yürütülen 1 aylık, çok merkezli, açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasında değerlendirilmiştir. Çalışmada Grup 1'e(n=3) asfotaz alfa ilk hafta 3 mg/kg intravenöz yolla, ardından 2. haftadan 4. haftaya kadar 3hafta boyunca haftada bir kez 1 mg/kg doz subkütan yolla uygulanmıştır. Grup 2'ye (n=3)asfotaz alfa ilk hafta 3 mg/kg intravenöz yolla, ardından 2. haftadan 4. haftaya kadar 3 haftaboyunca haftada bir kez 2 mg/kg doz subkütan yolla uygulanmıştır. İncelenen gruplarda3 mg/kg'ın 1,08 saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanmasından sonra, medyan süre (Tmaks)1,25 ila 1,5 saat aralığında olmuş, ortalama (SS) Cmaks değeri 42694 (8443) ila46890 (6635) U/L arasında değişmiştir. Birinci ve üçüncü subkütan uygulama sonrasındamutlak biyoyararlanım %45,8 ila %98,4 aralığında, medyan Tmaks 24,2 ila 48,1 saat arasındadeğişmiştir. Grup 1'de haftalık 1 mg/kg subkütan uygulama sonrasında, doz aralığı boyuncaortalama (SS) EAA değeri (EAA_X), birinci ve üçüncü dozdan sonra sırasıyla 66034 (19241) ve40444 (N=1) U*saat/L'dir. Grup 2'de haftalık 2 mg/kg subkütan uygulama sonrasında,ortalama (SS) (EAA_X), birinci ve üçüncü dozdan sonra sırasıyla 138595 (6958) ve 136109(41875)'dur.

Tüm asfotaz alfa klinik çalışmalarından bildirilen farmakokinetik verileri popülasyon farmakokinetiği yöntemleri kullanılarak analiz edilmiştir. Popülasyon farmakokinetiği analiziile karakterize edilen farmakokinetik değişkenler, 1 gün ila 66 yaş aralığı, 28 mg/kg/haftadozuna kadarki subkütan dozlar ve bir dizi hastalık başlangıç grubu ile genel hipofosfatazyahasta popülasyonunu yansıtmaktadır. Genel hasta popülasyonunun %25'i (15/60) başlangıçzamanında erişkindir (>18 yaş). Subkütan uygulama sonrasında mutlak biyoyararlanım veemilim oranı sırasıyla 0,602 (%95 GA: 0,567, 0,638) veya %60,2 ve 0,572 (%95 GA: 0,338,0,967)/gün veya %57,2 olarak hesaplanmıştır.

Dağılım:

70 kg (ve %95 GA) vücut ağırlığına sahip bir hasta için santral ve periferik dağılım hacmi tahmini değerleri sırasıyla 5,66 (2,76, 11,6) L ve 44,8 (33,2, 60,5) L'dir.

Biyotransformasyon:

Asfotaz alfa ile spesifik klinik olmayan metabolizma ve/veya atılım çalışmaları yapılmamıştır. Metabolizmanın beklenen sonucu, küçük peptitlere ve amino asitlere normalkatabolik bozunma olduğundan, bu tür çalışmalar biyoteknolojik ürünler için gerekli

12

/

görülmemektedir. Asfotaz alfaya özgü bir klerens yolu varlığına dair kanıt tanımlanmamıştır. Asfotaz alfanın dispozisyonunun diğer Fc-füzyon proteinleri ile benzer şekilde genelmekanizmalar tarafından yönetilmesi muhtemeldir.

Eliminasyon:

70 kg (ve %95 GA) vücut ağırlığına sahip bir hasta için santral ve periferik klerens sırasıyla 15,8 (13,2, 18,9) L/gün ve 51,9 (44, 61,2) L/gün olarak hesaplanmıştır. Asfotaz alfafarmakokinetik maruziyetlerini etkileyen ekstrinsik faktörler formülasyona özgü aktivite vetoplam siyalik asit içeriğidir. Subkütan uygulama sonrasında ortalama ± SS eliminasyon yarıömrü 2,28 ± 0,58 gündür.

Pediyatrik başlangıçlı hipofosfatazyalı yetişkin hastalarda, haftada üç kez uygulanan 0,5, 2 ve 3 mg/kg dozlarda asfotaz alfanın farmakokinetiği, pediatrik başlangıçlı hipofosfatazyalıpediyatrik hastalarda gözlenenle tutarlı olup, böylece pediatrik başlangıçlı hipofosfatazyalıyetişkin hastaların tedavisinde haftada 6 mg/kg'lık onaylı dozu desteklemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Popülasyon farmakokinetiği analizinin sonuçlarına dayanılarak, asfotaz alfanın

28 mg/kg/hafta subkütan dozlarına kadar doğrusal farmakokinetik sergilediği sonucuna varılmıştır. Bu model ile vücut ağırlığının asfotaz alfa klerensini ve dağılım hacmiparametrelerini etkilediği sonucuna varılmıştır. Farmakokinetik maruziyetlerin vücut ağırlığıile artması beklenmektedir. İmmünojenisitenin asfotaz alfa farmakokinetiği üzerindeki etkisi,immünojenisitenin zamanla değişen özelliği nedeniyle zaman içinde değişkenlik göstermiştirve genel olarak farmakokinetik maruziyetlerini %20'den az bir oranda azalttığıhesaplanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar üzerinde yürütülen klinik dışı güvenlilik testlerinde, herhangi bir dozda ya da uygulama yolunda vücut sistemine spesifik advers etki belirlenmemiştir.

Sıçanlarda 1 ila 180 mg/kg intravenöz uygulama dozlarında, geçici ve kendiğinden iyileşen, doza ve zamana bağımlı akut enjeksiyon reaksiyonları gözlenmiştir.

Asfotaz alfa maymunlarda 26 hafta boyunca 10 mg/kg'a varan günlük dozlarda subkütan uygulandığında ektopik kal sifikasy onlar ve enjeksiyon yeri reaksiyonları gözlenmiştir. Buetkiler enjeksiyon yeri ile sınırlı kalmış ve kısmen ya da tamamen geri dönüşlü olmuştur.

İncelenen diğer dokuların herhangi birinde ektopik kalsifikasyon göstergesi gözlenmemiştir.

Preklinik veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi veya üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisiteden oluşan konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlara yönelikspesifik bir tehlike ortaya koymamaktadır. Bununla birlikte, intravenöz olarak 50 mg/kg/gündozuna kadar asfotaz alfa uygulanan gebe tavşanların %75'inde anti-ilaç antikorları tespitedilmiştir ve bu da üreme toksisitesinin tespitini etkileyebilir.

Asfotaz alfanın genotoksik ve karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

13

/6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Sodyum fosfat dibazik heptahidrat Sodyum fosfat monobazik monohidratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

23°C ile 27°C arası sıcaklıkta 3 saate kadar kimyasal ve fiziksel açıdan kullanım stabilitesi gösterilmiştir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Çalkalamayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flip-off kapağı (polipropilen) bulunan tıpalı (bütil kauçuk) ve contalı (alüminyum) Tip I cam flakon.

Flakonun dolum hacmi 0,8 mL'dir.

Ambalaj büyüklüğü: 12 flakonluk kutular.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her bir flakon sadece tek kullanımlıktır ve sadece bir kez delinmelidir. Flakonda kullanılmamış çözelti varsa imha edilmelidir.

STRENSIQ® steril ve tek kullanımlık enjektörler ve enjeksiyon iğneleri kullanılarak uygulanmalıdır. Enjektörler, reçete edilen dozun flakondan makul doğruluk ile çekilebilmesiiçin yeterince küçük hacimde olmalıdır. Aseptik bir teknik kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Alexion İlaç Ticaret Ltd. Şti.

İçerenköy Mahallesi Umut Sk.

Quick Tower Sitesi No: 10-12/73 Ataşehir/İstanbulTel: +90 216 251 70 00Faks: +90 216 251 70 99

14

/

8. RUHSAT NUMARASI

2018/127

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.03.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15

/