Oxap Plus 20 Mg/12,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

OXAP PLUS 20 mg/12,5 mg film tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil Hidroklorotiyazid

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet.

Bej-açık kahve, yuvarlak, film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

OXAP PLUS sabit doz kombinasyonu, tek başına olmesartan medoksomille kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan yetişkin hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

OXAP PLUS başlangıç tedavisi olarak kullanım için değil, ancak tek başına 20 mg olmesartan medoksomille yeterince kan basıncı kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım içindir (bkz.Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Klinik olarak uygun olduğunda ve maksimal antihipertansif etkinin, tedavi başlangıcından yaklaşık 8 hafta sonra görüleceği göz önünde bulundurularak (bkz. Bölüm 5.1) 20 mg olmesartanmedoksomille monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir. İçerisindeki herbir bileşenin dozunun titrasyonu tavsiye edilir.

20 mg olmesartan medoksomil/12,5 mg hidroklorotiyazid , kan basıncı tek başına 20 mg olmesartan medoksomil ile oluşan optimum monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalara uygulanabilir.

1/25

20 mg olmesartan medoksomil/25 mg hidroklorotiyazid, kan basıncı 20 mg olmesartan medoksomil/12,5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarauygulanabilir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

OXAP PLUS günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır. Tablet yeterli miktarda sıvı (örneğin 1 bardak su) ile yutularak alınmalıdır. Tablet çiğnenmemelidir ve her günaynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

OXAP PLUS hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk) bulunan hastalarda kullanıldığında böbrek fonksiyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz.Bölüm 4.4). OXAP PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30mL/dk) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

OXAP PLUS, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, önerilen başlangıçdozu günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil olup, günlük maksimum doz 20 mg'ıaşmamalıdır. Diüretiklerle ve/veya diğer antihipertansif ilaçlarla tedavi gören ve karaciğeryetmezliği olan hastalarda kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun yakın takibi önerilir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil ile ilgili bir deneyimbulunmamaktadır.

OXAP PLUS ileri derecede karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz ve safra kesesi tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

OXAP PLUS çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir.

4.3.Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) veya diğer sülfonamid türevli maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) aşırı duyarlılık.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dk).

Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları.

Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

OXAP PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek

2/25

yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun diüretik tedavisi, tuz tüketiminin kısıtlanması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonolabilir. Bu gibi koşullar OXAP PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus veya renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu dadahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akuthipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya tek çalışan böbreğe giden arter stenozu bulunan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

OXAP PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dk) bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi > 30 mL/dk, < 60 ml/dk) bulunan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, bu gibi hastalarda, OXAP PLUS dikkatliuygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarakizlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda tiyazid diüretikle bağlantılıazotemi olabilir.

Böbrek yetmezliği gelişimi belirginleştiği takdirde tedavinin gerekliliği yeniden değerlendirilmeli, gerektiğinde diüretik tedavisi sona erdirilmelidir. Yakın zamanda böbrektransplantasyonu yapılmış hastalarda OXAP PLUS uygulamasıyla ilgili bir deneyimbulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ayrıca, tiyazid

3/25

tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişimler, karaciğer yetmezliği veya progresif karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ani hepatik komaya sebep olabilir. Bu nedenle,hafıf-orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bulunan hastalarda OXAP PLUSkullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda OXAP PLUSkullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazidtedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin ve oral hipoglisemik ajanların dozlarının ayarlanması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik olarak belirti vermeyendiyabet, tiyazid tedavisi sırasında belirginleşebilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdendir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısıniteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kasağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibigastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemiriski en yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

Tersine, OXAP PLUS'ın olmesartan medoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT1) antagonist etkisinden dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalpyetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındaki hastalarda serumpotasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyumtakviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbiürünler (örneğin heparin) OXAP PLUS ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

4/25

Olmesartan medoksomilin diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavigerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu bulunmaması durumunda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeyde artırabilir.Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadanönce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemiye sebep olabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir.

Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve tiyazid kombinasyonu içeren diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, OXAP PLUS ve lityumun aynı anda uygulanması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilokaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hastaolmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksaolmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktansonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog)görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal efüzyon, akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı bozukluğu ile birlikte koroidal efüzyon kısa süreli akut miyop ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosinkratik birreaksiyona yol açabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrıiçerir ve bu semptomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar.Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi,hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrolaltına alınamazsa acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Sülfonamid vepenisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcıetkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş

5/25

ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahiledilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, olmesartan medoksomilin kan basıncını düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür;bunun muhtemel sebebi hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin durumu prevalansınındaha yüksek olmasıdır.

Anti-doping test:

Hidroklorotiyazid içermesinden dolayı bu ürün anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Gebelik:

Gebelik esnasında anjiyotensin II antagonistlerine başlanmamalıdır. Anjiyotensin II antagonisti ile tedavinin sürdürülmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, hamile kalmayı planlayanhastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleriile yapılan tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Genel arteriyosklerozda, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı bulunan hastalarda, kan basıncının aşırı düşmesinin miyokardiyal enfarktüse veya inmeye sebep olmariski her zaman vardır.

Alerji veya bronşiyal astım geçmişi bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip geçmişi bulunan hastalarda bu olasılık dahayüksektir.

Tiyazid diüretiklerin kullanımıyla, sistemik lupus eritematozus şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz (inek sütü kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsalgalaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil ve Hidroklorotiyazid ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü

6/25

artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, OXAP PLUS ve lityumun birliktekullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka gerekliyse,serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirenler

Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAİİ'ler (yani asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ'ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların veanjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına(genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) nedenolabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalaryeterince hidrate edilmeli ve ilaçların birlikte uygulanmasına başlanmasını takiben periyodikolarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler

Amifostin

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde OXAP PLUS'ın kan basıncı düşürücü etkisi artabilir.

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar

Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler,

7/25

potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren ve sofra tuzu yerine kullanılan ürünlerin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin(örneğin heparin, ADE-inhibitörleri) bu ilaçla birlikte kullanımının serum potasyumdüzeylerinde artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerinietkileyen bir tıbbi ürün OXAP PLUS ile birlikte reçete edilecekse, plazma potasyum düzeylerininizlenmesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam

:

Safra asidi ayırıcı maddesi kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik maruziyetini ve pik plazma konsantrasyonunu azaltır ve t^1/2'yi düşürür. Olmesartanmedoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisiniazaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önceuygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Ek bilgiler:

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte sağlıklı deneklerde uygulanması bu bileşenlerin farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir

in vitro

inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimaldüzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolizeedilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı _potansiyel etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya dasalisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcıetkisi (bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılmasıönerilmez.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirenlerKalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikler, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyumdüzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

8/25

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

Dijital glikozidleri:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

OXAP PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi)indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere) birlikte uygulandığında,serum potasyum düzeylerinin ve EKG'nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemitorsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

- Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

- Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

- Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

- Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Non depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tübokürarin):

Hidroklorotiyazid, non depolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyelize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Vazopresör aminler (örneğin noradrenalin):

Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol):

Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerindozlarının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozlarının artırılmasıgerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarınıninsidansını artırabilir.

9/25

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların miyelosüpresif etkilerini potansiyelize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili istisnai vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin

Siklosporinle birlikte uygulanan tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

Tetrasiklinler

Tetrasiklinlerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmaları gerekmektedir. Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

OXAP PLUS gebelik döneminde kontrendikedir.

Olmesartan medoksomil

:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE-inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Her nekadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri

1 0/25

bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör blokör tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebeliktekullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavileregeçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir(Ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs veyeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere nedenolabilir.

Plazma hacminde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ya dapreeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil

:

OXAP PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde OXAP PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında,laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatif tedaviler kullanılması önerilir.

Hidroklorotiyazid

:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında OXAP PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında OXAP PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

1 1/25

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXAP PLUS'ın araba ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavisi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu reaksiyonverme kabiliyetini zayıflatabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

OXAP PLUS tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2,9), sersemlik (%1,9) ve yorgunluk hissidir (%1).

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek hacim azalmasına neden olabilir veya şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

20 mg/12,5 mg veya 20 mg/25 mg dozlarında olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen 1.155 hastanın ve plaseboyla tedavi edilen 466 hastanınkatıldığı 21 aya kadar süren klinik araştırmalarda, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazidkombinasyon tedavisinde advers reaksiyonların genel sıklığı plasebodakine benzerdi. Adversreaksiyonlara bağlı olarak tedavinin kesilmesi de, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid 20mg/12,5 mg - 20 mg/25 mg (%2) ve plasebo (%3) gruplarında benzerdi. Olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid tedavisinde advers reaksiyonların plaseboya göre genel sıklığının75 yaş ve üzeri hastalarda sersemlik sıklığının biraz artmasına rağmen, yaş (< 65 yaşa karşı > 65yaş), cinsiyet veya ırkla ilgili olmadığı görülmüştür.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid tedavisinin güvenliliği, yüksek doz kombinasyon olan 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg'lık dozlarda olmesartan medoksomil ile birliktehidroklorotiyazid alan 3.709 hastanın katıldığı klinik çalışmalarda incelenmiştir.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda görülen advers reaksiyonlar ile ilacın içerdiğietkin maddeler olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin bilinen güvenlilik profillerinedayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		OLM+HCTZ	Olmesartan	HCTZ
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Tükürük bezi iltihabı			Seyrek
İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kistve polip dahil)	Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinomve Skuamöz hücrelikarsinom)			Bilinmiyor

1 2/25

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Aplastik anemi			Seyrek
	Kemik iliği depresyonu			Seyrek
	Hemolitik anemi			Seyrek
	Lökopeni			Seyrek
	Nötropeni / Agranülositoz			Seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anaflaktik reaksiyonlar		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi			Yaygın olmayan
	Glikozüri			Yaygın
	Hiperkalsemi			Yaygın
	Hiperkolesterolemi	Yaygın olmayan		Çok yaygın
	Hiperglisemi			Yaygın
	Hiperkalemi		Seyrek
	Hipertrigliseridemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
	Hiperürisemi	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
	Hipokloremi			Yaygın
	Hipokloremik alkaloz			Çok seyrek
	Hipokalemi			Yaygın
	Hipomagnezemi			Yaygın
	Hiponatremi			Yaygın
	Hiperamilazemi			Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Apati			Seyrek
	Depresyon			Seyrek
	Huzursuzluk			Seyrek
	Uyku bozuklukları			Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Konfüzyon			Yaygın
	Konvülsiyon			Seyrek
	Bilinç bozukluğu (örneğin bilinç kaybı gibi)	Seyrek
	Sersemlik / baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Seyrek
	İştahsızlık			Yaygın olmayan
	Parestezi			Seyrek

1 3/25

	Postural sersemlik	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısı azalması			Seyrek
	Geçici bulanık görme			Seyrek
	Varolan miyopun kötüleşmesi			Yaygın olmayan
	Akut miyop ve akut açı kapanması glokomu			Bilinmiyor
	Ksantopsi			Seyrek
	Koroidal efüzyon			Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Seyrek
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan
	Kardiyak aritmi			Seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Embolizm			Seyrek
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek
	Nekrotizan damar iltihabı (vaskülit, kütanözvaskülit)			Seyrek
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Tromboz			Seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın
	Dispne			Seyrek
	Interstisyel pnömoni			Seyrek
	Farenjit		Yaygın
	Pulmoner ödem			Seyrek
	Respiratuvar distres			Yaygın olmayan

1 4/25

	Rinit		Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Abdominal ağrı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Konstipasyon			Yaygın
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın
	Gastrik iritasyon			Yaygın
	Gastroenterit		Yaygın
	Meteorizm			Yaygın
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Seyrek
	Paralitik ileus			Çok seyrek
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Akut kolesistit			Seyrek
	Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)			Seyrek
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Anaflaktik cilt reaksiyonları			Seyrek
	Anjiyonörotik ödem	Seyrek	Seyrek
	Kutanöz lupus eritematozus benzerireaksiyonlar			Seyrek
	Egzama	Yaygın olmayan
	Eritem			Yaygın olmayan
	Ekzantem		Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları			Yaygın olmayan
	Pruritus (kaşıntı)		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın	Yaygın	Yaygın

1 5/25

		olmayan	olmayan	olmayan
	Lupus eritematozus'un tekrar aktivasyonu			Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas - iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları	Artralji	Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kas zayıflığı			Seyrek
	Miyalji	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kol ve bacaklarda ağrı	Yaygın olmayan
	Parezi			Seyrek
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği	Seyrek	Seyrek
	Hematüri	Yaygın olmayan	Yaygın
	İnterstisyel nefrit			Seyrek
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	Böbrek disfonksiyonu			Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Yüzde ödem		Yaygın olmayan
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın
	Ateş			Seyrek
	İnfluenza benzeri semptomlar		Yaygın

1 6/25

	Letarji		Seyrek
	Keyifsizlik	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ağrı		Yaygın
	Periferal ödem	Yaygın	Yaygın
	Güçsüzlük	Yaygın olmayan
Araştırmalar	Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Kandaki kalsiyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki kreatinin düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın
	Kandaki kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış		Yaygın
	Kandaki glukoz düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki hematokrit düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki hemoglobin düzeyinde azalma	Seyrek
	Kandaki lipid düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde azalma	Yaygın olmayan
	Kandaki potasyum düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Kandaki üre düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Kan üresinde azot artışı	Seyrek
	Kandaki ürik asit düzeyinde artış	Seyrek
	Gama glutamil transferaz düzeyinde artış	Yaygın olmayan
	Hepatik enzimlerde artış		Yaygın

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

1 7/25

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr<http://www.titck.gov.tr/> ; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

OXAP PLUS aşırı dozunun tedavisinin etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli, tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Tedavi yönetimi, yutmanınbaşladığı zamana ve belirtilerin şiddetine bağlıdır. Önerilen önlemler arasında kusturma ve/veyagastrik lavaj bulunur. Aşırı doz tedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. Serum elektrolitleri vekreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü yatırılmalı ve derhaltuz ve hacim takviyeleri yapılmalıdır.

Olmesartan medoksomil doz aşımının en muhtemel belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezdenkaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidrasyonla bağlantılıdır. Ensık görülen doz aşımı belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilirve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımınabağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği ile ilgili bir bilgi yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler ATC Kodu: C09DA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

OXAP PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu, ilave birantihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek derecededüşürür.

Günde tek doz OXAP PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktifhormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II'ninetkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyakuyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II'nin, vasküler düzkas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT1 reseptörüne bağlanmasını bloke ederekvazokonstriktör ve aldosteron salgılanmasını arttırıcı etkisini bloke eder. Olmesartanın etkisi,

1 8/25

anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (ATı) reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif blokajı, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin Ive II konsantrasyonlarında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar düşüşeyol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veyatedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki dozabenzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447 hastadaolmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır.Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğerantihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarının ayarlanmasından sonra burisk azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların%8,2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebotedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3 hasta (%0,1)),ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü(17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) - 12hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksekölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) - 15 hasta(%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarındaolmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ekolarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre, sonevre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 GA 0,75 -1 9/251,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşikkardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1)hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7) hastada genel mortalite, 8'e (%2,8) karşı11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayanmiyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşıkeşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteronsalgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır veserum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron bağı anjiyotensin II ile sağlanır ve bu nedenle debir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerlebağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiyazidle, diürezbaşlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve en önemli etki de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki iseyaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazidle uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kan basıncında ilave düşüşler sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar. Havuzlanmış plasebo kontrollüaraştırmalarda, 20 mg/12,5 mg ve 20 mg/25 mg olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazidkombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7 mm Hg ve 16/9 mm Hg'lık ortalamasistolik/diastolik kan basıncı düşüşlerine sebep olmuştur. Yaşın ve cinsiyetin, olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisine cevap üzerinde klinik açıdan ilgili biretkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomil 20 mg'lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda 12,5 mg ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik sistolik/diastolik kan basınçlarında,olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kan basıncı izlemesiyleyapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg'lık ilave düşüşlere neden olmuştur.Taban çizgisine nazaran, geleneksel yöntemle yapılan ölçümlere göre ilave ortalamasistolik/diastolik kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11 mm Hg'dır.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl) tedavi boyunca korunmuştur. Aynı zamanda uygulanan hidroklorotiyazid tedavisinin varlığındaveya yokluğunda olmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi, hipertansiyonun geri dönmesinesebep olmamıştır.

Sabit dozlu olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Diğer bilgiler:

20/25

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II-reseptör blokeriyle kombinekullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önünealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır. Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetiknefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip2 diyabetes mellitus hastalarında standart ADE- inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörblokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur.Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda,plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarakdaha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon verenal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişkigözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyleeşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (>50,000 mgkümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (GA): 1,23 - 1,35) ve skuamözhücreli karsinom için 3,98 (%95 GA: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıklarıoranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamözhücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma,dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudakkanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir.

2.1 (%95 GA: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıtilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a(3 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

2 1/25

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kanda esterazlarla farmakolojik olarakaktif metabolit olan olmesartana hızla dönüşür. Plazmada veya atılım ürünlerinde değişikliğeuğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Birtablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'akadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan ilgili, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid

:

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon halinde oral dozundan sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks), yaklaşık 1,5 - 2 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (%99,7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek oranda bağlı etkin maddeler arasındaki, klinik açıdan önemliproteine bağlanma düzeyindeki etkileşim potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ilevarfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin olmaması ile doğrulanır). Olmesartanınkan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalamadağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid, plazmada %68 oranında proteine bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,831,14 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1,3 L/saattir (CV, %19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştı. ¹⁴C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oraldozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, dozuygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve geri kazanılan radyoaktivitenin geri kalanı feçesleatılır. %25,6 sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbe edilen olmesartan hem böbrek(yaklaşık %40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık %60) atılarak temizlenir. Tüm gerikazanılan radyoaktivite olmesartan olarak tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit teşhisedilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyükkısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve tamamına yakını değişmeden idrarla atılır.

22/25

Eliminasyon:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10- 15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanandoz uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık0,5-0,7 L/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık %60'ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 - 300 ml/dk.'dır. Terminal eliminasyon yarıömrü 10-15 saattir.

OXAP PLUS:Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı hastalarda (65-75 yaş) yaklaşık %35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz.Bölüm 4.2).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %62, %82 ve %179artmıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla %6 ve %65 daha yüksekolmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve orta karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonu sırasıyla%0,26, %0,34 ve %0,41 olmuştur. Orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda tekrarlıdozlamanın ardından, olmesartan ortalama EAA değeri, sağlıklı kontrol grubuna göre yaklaşık%65 daha yüksektir. Olmesartan ortalama Cmaks değerleri, karaciğer yetmezliği olan bireylerde vesağlıklı bireylerde benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartanmedoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4).

Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

İlaç etkileşimleri:

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmaks değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sınde %39 azalma ilesonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında

23/25

Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelamhidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve köpeklerde 6 aya kadar tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmalarında değerlendirilmiştir. Busınıftaki diğer tıbbi ürünlerde ise, toksikolojik hedef organ böbrektir. Olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu fonksiyonel renal değişiklikleri (serum ürenitrojeninde ve serum kreatininde artışlar) artmıştır. Yüksek dozajlar, muhtemelen renal birhemodinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücre dejenerasyonuyla birliktehipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların ve köpeklerin böbreklerindetübüler dejenerasyon ve rejenerasyona sebep olmuştur. Olmesartanmedoksomil/hidroklorotiyazidkombinasyonu,ayrıcaalyuvar parametrelerinde (eritrosit,

hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığında azalmaya sebep olmuştur. Bu etkiler diğer AT1 reseptörü antagonistleri ve ADE-inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksekolmesartan medoksomil dozajlarının farmakolojik etkisiyle indüklendiği ve tavsiye edilenterapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

İçeriğindeki her bir bileşenin ve kombinasyonun kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye ait herhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

Bir olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun kanserojen potansiyeli araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgili kanserojenetkilere dair bir kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen farelerde veya sıçanlarda teratojenite kanıtı yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, gebelik sırasındaolmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edildiklerinde sıçanlardafetal toksisite gözlenmiştir (önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanır) (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 101, Avicel PH 102)

Hidroksipropilselüloz

Düşük substitüye hidroksipropilselüloz

Anhidrus kolloidal silika (Aerosil 200)

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Magnezyum stearat

Film Kaplama

Hipromelloz

24/25

Titanyum dioksit (E 171)

Talk

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Siyah demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al (OPA/Al/PVC ve Al) blisterde 28 ve 84 Film tabletli ambalajlar.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

242/81

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 04.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi: 07.06.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

25/25