Pemetu 100 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEMETU® 100 mg IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir liyofilize toz içeren flakon 100 mg pemetreksete eşdeğer 120,84 mg Pemetrekset disodyum hemipentahidrat içerir. Sulandırıldıktan sonra her bir 1 ml'lik çözelti 25 mgpemetrekset (30,21 mg pemetrekset disodyum hemipentahidrat) içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit y.m.

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz Beyaz açık sarı ya da yeşilimsi liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Malign plevral mezotelyoma

PEMETU, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

PEMETU, lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında sisplatinle kombineolarak başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. bölüm 5.1).

PEMETU, birinci seri platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı progrese olmamış relaps veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sadece non-skuamöz histolojik alttiplerinde idame tedavisinde tek başına endikedir (Bkz. bölüm 5.1).

PEMETU, daha önce pemetrekset bazlı tedavi kullanmamış relaps veya metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisinde endikedir. (Bkz. Bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

PEMETU sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

PEMETU sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PEMETU dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m² (vücut yüzey alanı “VYA” nın metre karesi başına 500mg)'dır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonunun ¹tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infüzyon ile uygulanmaküzere, 75 mg/m2'dir

Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavive uygun hidrasyon uygulanmalıdır

(Özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisinebakınız).

PEMETU tek ajan olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen PEMETU dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenözinfüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m²'dir.

Premedikasyon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilenkortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır(Bkz. bölüm 4.4).

Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki yedi günde en azbeş doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetreksetdozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundanönceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler B12 vitamini (1000mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde B12 vitaminienjeksiyonları da uygulanabilir.

Monitorizasyon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatikfonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapikürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:

Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mm³ olmalıdır. Kreatinin klerensi > 45 ml/dak olmalıdır.

Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat amino transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin amino transaminaz (ALT veya SGPT)normal değer üst limitinin < 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalenfosfataz, AST veya ALT'nin normal değer üst limitinin < 5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlamaları

:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarakyapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktansonra hastalar, PEMETU' nun tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı içingeçerli olan Tablo 1,2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

TABLO 1 - PEMETU (tek ajan veya kombine olarak) ve Sisplatin için Doz Ayarlama

En düşük MNS < 500 /mm3 ve en düşük trombosit > 50,000 / mm3 Önceki dozun % 75'i (hem PEMETU hem sisplatin) En düşük MNS'ye bakmaksızın, en düşük trombosit < 50,000 / mm3 Önceki dozun % 75'i (hem PEMETU hem sisplatin) En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalıa en düşük trombosit < 50,000 / mm3 Önceki dozun % 50'si (hem PEMETU hem sisplatin)

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofil sayısı a Bu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) > GTK Grade 2 kanama tanımına uyar

Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) > Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dekPEMETU uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olaraksürdürülmelidir.

TABLO 2 - PEMETU (tek ajan veya kombine olarak) ve Sisplatin için Doz Ayarlama Tablosu - Hematolojik Olmayan Toksisitelera,b____

Pemetrekset Dozu (mg/m2) Sisplatin Dozu (mg / m2) Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler Önceki dozun %75'i Önceki dozun %75'i Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın)veya Grade 3 veya 4 diyare Önceki dozun %75'i Önceki dozun %75'i Grade 3 veya 4 mukozit Önceki dozun %50'si Önceki dozun %100'ü

a Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) b Nörotoksisite hariç Nörotoksisite gelişmesi halinde, PEMETU ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

TABLO 3 - PEMETU (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve Sisplatin için Doz Ayarlama Tablosu - Nörotoksisite

GTK* Grade Pemetrekset Dozu (mg/m2) Sisplatin Dozu (mg/m2) 0-1 Önceki dozun % 100'ü Önceki dozun % 100'ü 2 Önceki dozun % 100'ü Önceki dozun % 50'si

* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998)

PEMETU tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Uygulama Şekli:

PEMETU çözeltisi bölüm 6.6'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PEMETU her 21 günlük periodun ilk gününde 10 dakikayı aşkın intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. Uygulamadan önce PEMETU' nun sulandırılması ve seyreltme talimatları içinbölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluylaatılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi > 45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar içinönerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir;bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin > 1.5katı ve/veya aminotransferaz normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazınolmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olankaraciğer yetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

PEMETU' nun malign plevral mezotelyoma ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. 18 yaş altındaki hastalarda önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgusaptanmamıştır. Genel olarak tüm hastalar için, önerilenler dışında, doz azaltılması gereklideğildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya ilacın bölüm 6.1'de içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. bölüm 4.6).

Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği inhibisyonu yapabilir (Bkz. bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcıtoksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara,mutlak nötrofil sayıları (MNS) > 1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mm³düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz

4 / 26

azaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (Bkz. bölüm 4.2).

Folik asit ve B12 vitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik vehematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedaviedilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asitve B12 vitamini almaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetiniazaltabilir (Bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımıönerilmemektedir (Bkz. bölüm 4.2).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadansonra 2 gün süreyle ibuprofen ve aspirin (günlük > 1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuarilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. bölüm 4.5).

Pemetrekset tedavisi için düşünülen orta ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü uzun olan NSAİİ'leri pemetrekset uygulamasının en az 5 günöncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresincekesilmelidir (Bkz. bölüm 4.5).

Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek bozuklukları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğundaböbrek bozukluklarının gelişmesine neden olabilecek dehidrasyon veya önceden var olanhipertansiyon veya diyabet gibi risk faktörleri mevcuttur. Pazarlama sonrası dönemde tekbaşına pemetreksetle ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte nefrojenik diyabetesinsipidus ve renal tübüler nekroz bildirilmiştir. Bu olayların çoğu pemetreksetinbırakılmasından sonra çözülmüştür. Hastalar akut tübüler nekroz, azalan böbrek fonksiyonuve nefrojenik diyabetes insipidusun belirti ve semptomları (örn, hipematremi) için düzenliolarak izlenmelidir.

Plevral efüzyon veya asit gibi vücut boşluklarındaki sıvıların pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak tanımlanmamıştır. Sıvı birikimi olan 31 solid tümör hastasında yapılan bir faz 2çalışmada, sıvı birikimi olmayan hastalarla kıyaslandığında pemetreksetin plazmakonsantrasyonu ya da klerensi bir farklılık göstermemiştir. Bu nedenle pemetrekset tedavisiöncesinde toplanmış sıvı birikimlerinin drenajı değerlendirilmelidir ama gerekli olmayabilir.

Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veyasonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.

Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi

5 / 26

kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. bölüm 4.8).

Kanser hastalarında bağışıklık sisteminin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, canlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veyailişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebepolabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkındadanışmanlık almaları önerilir.

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.6).

Pemetrekset tedavisi sırasında, tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalara ve diğer radyosensitifajanların kullanıldığı hastalarda özellikle dikkat edilmesi gerekir.

Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler filtrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (örneğin: aminoglikozid, kıvrımdiüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarakpemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatlekullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (örneğin: probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Builaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatininklerensi yakından izlenmelidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ, örneğin: ibuprofen > 1600 mg/gün) ve dahayüksek dozda aspirin (günde > 1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarakpemetrekset advers etkilerinin oluşumunu arttırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eş zamanlıolarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda aspirin alan normal böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadansonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (örneğin: ibuprofen) veya yüksek dozlarda aspirin ilepemetreksetin eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

6 / 26

Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda bunların, pemetreksetin uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulamagününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımı kesilmelidir (Bkz.bölüm 4.4). Eğer NSAİİ ile eş zamanlı kullanım gerekli ise hastalar özellikle miyelosupresyonve gastrointestinal toksisite nedeniyle yakından izlenmelidir.

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan

in vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2ile metabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyonaneden olmasının beklenmediğine işaret etmektedir.

Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:

Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oralantikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisiarasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlenmesinigerektirir.

Kontrendike eş zamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski (Bkz. bölüm 4.3).

Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıkları nedeniylebağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır(çocuk felci) (Bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veyailişkiden kaçınma tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Pemetreksetin hamile kadınlarda kullanımına ait veri yoktur ancak pemetreksetin diğer anti-metabolitler gibi, gebelik döneminde uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olmasından şüphelenilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3). Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PEMETU, annenin ihtiyaçları ve fetüs için

7 / 26

riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve memedeki çocuğun üstündeki istenmeyen etkileri göz ardı edilemez. PEMETU ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır.(Bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almalarıönerilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEMETU' nun araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etkininortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusundauyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özeti

Pemetreksete ilişkin en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler, ister monoterapi olarak ya da kombine olarak kullanılsın, kendini anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni ile belli edenkemik iliği baskılanması; ve kendini anoreksi, bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, farenjit,mukozit ve stomatit ile gösteren gastrointestinal toksisitelerdir. Diğer istenmeyen etkiler renaltoksisiteler, yükselmiş-aminotransferazlar,alopesi, yorgunluk, dehidrasyon, döküntü,

enfeksiyon/sepsis ve nöropatiyi içerir. Seyrek olarak görülen olaylar Steven-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizi içerir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesiMezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163hastanın

%

5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerinigöstermektedir. Her iki tedavi kolunda da, daha önce kemoterapi almamış hastalara tam bir folikasit ve B12 vitamini takviyesi verilmiştir.

Advers reaksiyonlar:

Sıklık ölçeği : Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içerisinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır.

8 / 26

Sistem organ sınıfı Sıklık Olay* Pemetrekset/Sisplatin (N= 168) Sisplatin (N= 163) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite(%) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite(%) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötrofil/Granülosit azalması 56,0 23,2 13,5 3,1 Lökosit azalması 53,0 14,9 16,6 0,6 Hemoglobin azalması 26,2 4,2 10,4 0,0 Trombosit azalması 23,2 5,4 8,6 0,0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Dehidrasyon 6,5 4,2 0,6 0,6 Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Sensoriyel nöropati 10,1 0,0 9,8 0,6 Yaygın Tat alma bozukluğu 7,7 0 0*** 6,1 0 0*** Göz hastalıkları Yaygın Konjuktivit 5,4 0,0 0,6 0,0 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare 16,7 3,6 8,0 0,0 Kusma 56,5 10,7 49,7 4,3 Stomatit/Farenjit 23,2 3,0 6,1 0,0 Bulantı 82,1 11,9 76,7 5,5 Anoreksi 20,2 1,2 14,1 0,6 Konstipasyon 11,9 0,6 7,4 0,6 Yaygın Dispepsi 5,4 0,6 0,6 0,0 Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Döküntü 16,1 0,6 4,9 0,0 Alopesi 11,3 0 0*** 5,5 0 0*** Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın Kreatinin yükselmesi 10,7 0,6 9,8 1,2 Kreatinin klerensinde azalma** 16,1 0,6 17,8 1,8 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 47,6 10,1 42,3 9,2

* Her toksisite grade'i için, “kreatinin klerensinde azalma”** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır. ** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen *** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCl 1998) göre tat alma bozukluğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve <

%

5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: böbrekyetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker vegöğüs ağrısını içermektedir.

9 / 26

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <

%

1'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset ve beraberinde folik asit ve B12 vitamini takviyesi uygulanmak üzere randomize edilmiş 265 hastanın %5'inden fazlasında ve tek ajan dosetakseluygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olanistenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal olarak ilerlemişveya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha önce kemoterapialmışlardır.

Sistem organ sınıfı Sıklık Olay* Pemetrekset (N= 265) Dosetaksel (N= 276) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite(%) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite (%) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Nötrofil/Granülosit azalması 10,9 5,3 45,3 40,2 Lökosit azalması 12,1 4,2 34,1 27,2 Hemoglobin azalması 19,2 4,2 22,1 4,3 Yaygın Trombosit azalması 8,3 1,9 1,1 0,4 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Diyare 12,8 0,4 24,3 2,5 Kusma 16,2 1,5 12,0 1,1 Stomatit/Farenjit 14,7 1,1 17,4 1,1 Bulantı 30,9 2,6 16,7 1,8 Anoreksi 21,9 1,9 23,9 2,5 Yaygın Konstipasyon 5,7 0,0 4,0 0,0 Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın SGPT (ALT) yükselmesi 7,9 1,9 1,4 0,0 SGOT (AST) yükselmesi 6,8 1,1 0,7 0,0 Deri ve deri altı dokuhastalıkları Çok yaygın Döküntü /deskuamasyon (pul pul dökülme) 14,0 0,0 6,2 0,0 Yaygın Kaşıntı 6,8 0,4 1,8 0,0 Alopesi 6,4 0 4** 37,7 2,2** Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 34,0 5,3 35,9 5,4 Yaygın Ateş 8,3 0,0 7,6 0,0

* Her toksisite grade'i için Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır. ** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCl 1998) göre alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

10 / 26

Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve <

%

5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: nötropeni olmaksızınenfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motornöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.

Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < % 1'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.

Tek ajan olarak pemetrekset ile yapılan üç Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçları ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla% 12.8'e karşılık % 5.3) ve alanin aminotransferaz yükselmesi (sırasıyla %15.2'ye karşılık %1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzerolmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir,çünkü Faz 2 çalışmaları hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekildetedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıçkaraciğer fonksiyon testleri bulunan meme kanseri hastalarını içermiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışıakciğer kanseri hastasında, % 5'den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ilemuhtemelen ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir.Hastaların tümü lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri içinbaşlangıç tedavisi olarak çalışma tedavisini almıştır ve her iki gruptaki hastalara da tam birfolik asit ve vitamin B12 desteği verilmiştir.

11 / 26

Sistem organ sınıfı Sıklık Olay** Pemetrekset/Sisplatin (N= 839) Gemsitabin/Sisplatin (N= 830) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite (%) Tüm gradelerde toksisite (%) Grade 3-4 toksisite (%) Hemoglobin azalması 33,0* 5,6 45,7* 9,9* Kan ve lenf Çok N ötrofil/Granülosit azalması 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* sistemi hastalıkları yaygın Lökosit azalması 17,8 4,8* 20,6 7,6* Trombosit azalması 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* Sinir sistemi Sensoriyel nöropati 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* hastalıkları Yaygın Tat alma bozukluğu 8,1 0 0*** 8,9 0 0*** Bulantı 56,1 7,2* 53,4 3,9* Kusma 39,7 6,1 35,5 6,1 Anoreksi 26,6 2,4* 24,2 0,7* Çok Konstipasyon 21,0 0,8 19,5 0,4 Gastrointestinal hastalıklar yaygın Stomatit/Farenjit 13,5 0,8 12,4 0,1 Kolostomi olmadan diyare 12,4 1,3 12,8 1,6 Yaygın Dispepsi/mide yanması 5,2 0,1 5,9 0,0 Deri ve deri altı Çok yaygın Alopesi 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** doku hastalıkları Yaygın Döküntü/ pul pul dökülme 6,6 0,1 8,0 0,5 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın Kreatinin yükselmesi 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 42,7 6,7 44,9 4,9

* P-değerleri < 0.05 Fischer Kesin testi kullanarak Pemetrekset/sisplatini Gemsitabin/sisplatinle karşılaştırma ** Her grade toksisitesi için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne (GTK) (v2.0; NCl 1998) başvurunuz. *** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCl 1998) göre tat alma bozukluğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Bu tablonun amacı doğrultusunda, raportörün pemetrekset ile olası bir ilişki olduğunu düşündüğü tüm olayların dahil edilmesi için %5'lik bir sınır değer kullanılmıştır.

12 / 26

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların > %1 ve <

%

5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: artmış AST ve ALT, enfeksiyon, febrilnötropeni, böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensindeazalmayı içermektedir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların < % 1'inde (yaygın olmayan) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi vemotor nöropatiyi içermektedir.

Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.

Aşağıdaki tabloda, tek ajan pemetrekset idame tedavisi (JMEN: N=663) ve pemetrekset devam idame tedavisi (PARAMOUNT: N=539) çalışmalarında rastgele tek ajan pemetreksetalacak şekilde randomize edilen 800 hastanın ve rastgele plasebo alacak şekilde randomizeedilen 402 hastanın > %5'inde bildirilen ve muhtemelen çalışma ilacıyla ilgili olduğudeğerlendirilen istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır. Tüm hastalara Evre IIIBveya IV KHDAK tanısı konmuş ve tüm hastalar daha önce platin bazlı kemoterapi görmüştür.Her iki çalışma kolundaki hastalar folik asit ve B12 vitamini takviyesi almıştır.

13 / 26

Sistem Organ sınıfı Sıklık* Olay ** Pemetrekset*** (N =800) Plasebo*** (N =402) Tüm Gradelerde Toksisite (%) Grade 3-4 Toksisite (%) Tüm Gradelerde Toksisite (%) Grade 3-4 Toksisite (%) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Hemoglobin azalması 18.00 4.5 5.2 0.5 Yaygın Lökositlerde azalma 5.8 1.9 0.7 0.2 Nötrofillerde azalma 8.4 4.4 0.2 0.0 Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Sensoriyel nöropati 7.4 0.6 5.0 0.2 Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı 17.3 0.8 4.0 0.2 Anoreksi 12.8 1.1 3.2 0.0 Yaygın Kusma 8.4 0.3 1.5 0.0 Mukozit /stomatit 6.8 0.8 1.7 0.0 Hepato-bilier bozukluklar Yaygın ALT (SGPT) yükseltmesi 6.5 0.1 2.2 0.0 AST (SGOT) yükseltmesi 5.9 0.0 1.7 0.0 Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Döküntü/ Pul puldökülme 8.1 0.1 3.7 0.0 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Böbrek hastalıkları 7.6 0.9 1.7 0.0 Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk 24.1 5.3 10.9 0.7 Yaygın Ağrı 7.6 0.9 4.5 0.0 Ödem 5.6 0.0 1.5 0.0

Kısaltmalar: ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; CTCAE: Advers Olay için Yaygın Terminoloji Kriteri; NCI: Ulusal Kanser Enstitüsü; SGOT: serum glutamik oksaloasektik aminotransferaz,SGPT: serum glutamik piruvik aminotransferaz

* Sıklık terimlerinin tanımı: Çok yaygın - > %10; Yaygın - > %5 ve < %10. Bu tablonun amacı doğrultusunda, raportörün pemetrekset ile olası bir ilişki olduğunu düşündüğü tüm olayların dahil edilmesi için %5'lik bir sınırdeğer kullanılmıştır.

** Her bir toksisite derecesi için NCI CTCAE Kriterlerine (Versiyon 3.0; NCI 2003) bakınız. Gösterilen rapor oranları CTCAE versiyon 3.0 doğrultusundadır.

*** Birleştirilmiş advers reaksiyonlar tablosu JMEN pemetrekset idame tedavisi (N=663) ve PARAMOUNT pemetrekset devam idame tedavisi (N=539) çalışmalarının sonuçlarını birleştirmektedir.

**** Birleştirilmiş terimler serum/kan kreatinin artışı, glomerüler filtrasyon hızında azalma, böbrek yetmezliği ve renal/genitoüriner - diğer olayları içermektedir.

Rastgele pemetrekset verilen hastaların > % 1 ve < % 5'inde bildirilen herhangi bir grade klinik olarak ilgili Yaygın Terminoloji Kriteri (CTC) toksisitesi febril nötropeni, enfeksiyon,platelet sayısında azalma, ishal, kabızlık, alopesi, prurit/kaşıntı, ateş (nötropeni olmadan),

14 / 26

oküler yüzey hastalığı (konjonktivit dahil), gözyaşı salgılanmasında artış, baş dönmesi ve motor nöropatidir.

Rastgele pemetrekset verilen hastaların <

%

1'inde bildirilen herhangi bir dereceden klinik olarak ilgili CTC toksisitesi alerjik reaksiyon/hipersensitivite, eritema multiforme,supraventriküler aritmi ve pulmoner embolizmi içermektedir.

Pemetrekset almak üzere randomize edilen hastalarda (N=800) güvenlilik değerlendirilmiştir. Advers reaksiyon insidansı < 6 siklus boyunca pemetrekset idame tedavisi alan hastalarda(N=519) değerlendirilmiş ve > 6 siklus boyunca pemetrekset alan hastalarla (N=281)karşılaştırılmıştır. Daha uzun süre maruz kalmayla birlikte advers reaksiyonlarda (hergradede) artış gözlenmiştir. Pemetreksete daha uzun süre maruz kalındığında, muhtemelenilaçla ilgili Grade 3/4 nötropeni insidansında anlamlı bir artış gözlenmiştir (< 6 siklus: % 3,3,> 6 siklus: % 6,4; p=0,046). Daha uzun süre maruz kalma ile, başka herhangi bir bireyselGrade 3/4/5 advers reaksiyonda istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Pemetrekset'in, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda, miyokard enfarktüsü, angina pektoris, serebrovasküler olay ve geçici iskemikatak dahil yaygın olmayan ciddi kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. Buolayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerinesahiptir.

Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.

Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen ölümcül olan intestinal ve rektal kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan kolitvakaları bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen ölümcül olan solunum yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir.

Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti bildirilmiştir.

Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda bazen ölümcül olabilen sepsis yaygın olarak bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:

Yaygın olarak hiperpigmentasyon bildirilmiştir.

Pemetrekset'in tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında yaygın olmayan akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4). Pazarlama sonrası

15 / 26

araştırmalarda nefrojenik diyabetes insipidus ve renal tübüler nekroz bilinmeyen sıklıkla bildirilmiştir.

Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda yaygın olmayan radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).

Daha önce radyoterapi gören hastalarda seyrek olarak radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.4).

Bazen ekstremitede nekrolize yol açan yaygın olmayan periferal iskemi vakaları rapor edilmiştir bildirilmiştir.

Bazı vakalarda ölümcül olan toksik epidermal nekroliz ve Steven -Johnson sendromunu içeren büllöz durumlar seyrek olarak bildirilmiştir.

Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda hemolitik anemi seyrek olarak bildirilmiştir.

Seyrek olarak anafilaktik şok bildirilmiştir.

Başlıca alt ekstremitelerde eritematöz ödem bilinmeyen sıklıkla bildirilmiştir. Dermisin, hipodermisin ve/veya derialtı dokusunun enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan bozuklukları(örneğin, akut bakteriyel dermo-hipodermit, psödosellülit, dermatit), bilinmeyen bir sıklıktarapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, duyusal polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendininötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ilebirlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımındanşüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedavileruygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum folinat/folinik asit kullanımıdüşünülmelidir.

16 / 26

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Folik asit analogları ATC kodu: L01BA04

PEMETU (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

In vitrode novo

biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) veglisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli birantifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folatbağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücreiçine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin birşekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur vedaha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde vedaha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı birsüreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup,bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.

Klinik Etkililik:

Mezotelyoma:

Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tekkör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset + sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilenhastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık birmedyan sağ kalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.

Çalışma sırasında düşük dozda folik asit ve B12 vitamini suplemanı toksisiteyi düşürmek için hastanın tedavisine dahil edilmiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavigrubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hastapopülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisi süresince folik asit ve B12 vitaminisuplemanı alan hastalarda alt grup analizi gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerininsonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

17 / 26

Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin

Randomize ve tedavi edilmiş hastalar Tam takviye almış hastalar Etkinlik parametresi Pemetrekset /Sisplatin (N=226) Sisplatin (N=222) Pemetrekset /Sisplatin (N=168) Sisplatin (N=163) Medyan genel sağ kalım (ay)(% 95 GA) 12.1 (10.0-14.4) 9.3 (7.8-10.7) 13.3 (11.4-14.9) 10.0 (8.4-11.9) Log Rank p-değeri* 0.020 0.051 Tümör progresyonuna dek geçen medyan süre(ay) (% 95 GA) 5.7 (4.9-6.5) 3.9 (2.8-4.4) 6.1 (5.3-7.0) 3.9 (2.8-4.5) Log Rank p-değeri* 0.001 0.008 Tedavi başarısızlığına dek geçen süre(ay) (% 95 GA) 4.5 (3.9-4.9) 2.7 (2.1-2.9) 4.7 (4.3-5.6) 2.7 (2.2-3.1) Log Rank p-değeri* 0.001 0.001 Genel yanıt oranı** (% 95 GA) % 41.3 (34.8-48.1) % 16.7 (12.0-22.2) % 45.5 (37.8-53.4) % 19.6 (13.8-26.6) Fisher kesin p-değeri* < 0.001 < 0.001

Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma ** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)

Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla Pemetrekset/sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevralmezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarakanlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Tedavi kolları arasındaki ayrım, PEMETU/sisplatin kolundaakciğer fonksiyonunda iyileşme ve kontrol kolunda ise zaman içinde akciğer fonksiyonundakötüleşme ile gösterilmiştir.

Yalnız PEMETU ile tedavi edilen malign mezotelyomalı hastalara ait çok sınırlı veri bulunmaktadır. PEMETU 500 mg/m² dozunda malign plevral mezotelyomalı 64 kemonaifhastada tek ajan olarak çalışılmıştır. Tüm cevap oranı

%

14.1'dir.

İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli,randomize, açık etiketli faz 3 çalışma, sonuçlarında medyan sağ kalım süresi pemetrekset iletedavi edilen hastalarda 8.3 ay (tedavi denenen popülasyonu (ITT) n=283), dosetaksel iletedavi edilen hastalarda 7.9 ay (ITT n=288)dır Önceki kemoterapiler pemetreksetiçermemektedir. KHDAK histolojisine göre tedavinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ileilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındakiKHDAK hastalarında, dosetaksele karşı pemetreksetin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

18 / 26

üstün olduğunu göstermiştir (399 hasta, 9.3 aya karşılık, 8.0 ay düzeltilmiş TO= 0.78; %95 GA=0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda isedosetaksel lehindedir (172 hasta, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO= 1.56; %95 GA=1.08-2.26,p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili

açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Ayrı bir randomize, Faz 3, kontrollü çalışmadan elde edilen sınırlı klinik veriler pemetreksete yönelik etkililik verilerinin (genel sağ kalım, progresyonsuz sağ kalım) daha önce dosetakselile tedavi edilen hastalar (n = 41) ve daha önce dosetaksel tedavisi almayan hastalar (n = 540)arasında benzer olduğunu göstermektedir.

KHDAK'inde pemetreksetin dosetakse e karşı etkililiği - ITT popülasyonu Pemetrekset Dosetaksel Sağ kalım süresi (ay) ¦ Medyan (m) ¦ Medyan için % 95 GA ¦ TO ¦ TO için % 95 GA ¦ Non-inferiorite p-değeri (TO) (n=283) (n=288) 8.3 7.9(7.0-9.4) (6.3-9.2)0.99 (0.82-1.20) 0.226 Progresyon olmayan sağ kalım (ay) ¦ Medyan ¦ TO (% 95 GA) (n=283) (n=288) 2.9 2.90.97 (0.82-1.16) Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) ¦ Medyan ¦ TO (% 95 GA) (n=283) (n=288) 2.3 2.10.84 (0.71-0.997) Yanıt (n: yanıt için uygun) ¦ Yanıt oranı (%) (% 95 GA) ¦ Stabil hastalık (%) (n=264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8 (n=274) 8.8 (5.7-12.8)46.4

Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı ITT=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü

Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre IIIb veya IV) KHDAK hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmapemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış vepemetrekset artı sisplatinin ITT popülasyonunda (862 hasta) primer sonlanım noktasıkarşılayarak genel sağ kalım açısından gemsitabin artı sisplatin ile benzer klinik etkinlikgöstermiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG (The Eastern Cooperative OncologyGroup- Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu 0 veya 1'dir. Primer etkililikanalizi, ITT popülasyonuna dayalıdır. Ayrıca ana etkililik sonlanım noktalarının duyarlılıkanalizleri Protokole Uygun (PQ) popülasyonda değerlendirilmiştir. PQ popülasyonukullanılarak yapılan etkililik analizleri ITT popülasyonuna yönelik analizlerle tutarlıdır vePemetrekset/Sisplatin (AC) etkinliğinin Gemsitabin/Sisplatin (GC)'den az olmadığınıdesteklemektedir.

Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: medyan PFS pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5.1 ay (düzeltilmişTO 1.04; % 95 GAI GA 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için % 30.6

19 / 26

(% 95

GA 27.3- 33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için % 28.2'dir (% 95 GA 25.0-31.4). PFS verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen doğrulanmıştır (1725 hastadan 400'üdeğerlendirme için rastgele seçilmiştir).

KHDAK histolojisinin genel sağkalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

KHDAK'nin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - ITT Popülasyonu ve Histolojik Alt Gruplar

ITT Popülasyon ve HistolojikAlt Gruplar Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (%95 GA) Düzeltilmiş TehlikeOranı (TO)(%95 GA) Üstünlük için pdeğeri Pemetrekset + Sisplatin Gemsitabin + Sisplatin ITT Popülasyon (N=1725) 10.3 (9.8-11.2) N=862 10.3 (9.6-10.9) N=863 0.94a (0.84-1.05) 0.259 Adenokarsinom (N=847) 12.6 (10.7-13.6) N=436 10.9 (10.2-11.9) N=411 0.84 (0.71-0.99) 0.033 Büyük Hücreli (N=153) 10.4 (8.6- 14.1) N=76 6.7 (5.5- 9.0) N=77 0.67 (0.48-0.96) 0.027 Diğer (N=252) 8.6 (6.8- 10.2) N=106 9.2 (8.1- 10.6) N=146 1.08 (0.81-1.45) 0.586 Skuamöz Hücreli(N=473) 9.4 (8.4- 10.2) N=244 10.8 (9.5- 12.1) N=229 1.23 (1.00-1.51) 0.050

Kısaltmalar: GA= güven aralığı; ITT= tedavi denenen; N = toplam popülasyon büyüklüğüoranı için tüm güven aralığı 1.17645'den daha az etkili olmama sınınnın oldukça altında olacak şekilde,daha az etkili olmama sınırı için istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p<0.0001)

Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım İçin Kaplan Meier Eğrileri

Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.

20 / 26

Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (% 28.9'a karşılık

%

16.4, p<0.001), eritrosit transfüzyonu (% 27.3'e karşılık % 16.1, p<0.001) ve trombosittrasfüzyonu (% 4.5'e karşılık % 1.8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha azeritropoietin/darbopoietin (% 18.1'e karşılık % 10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (% 6.1'ekarşılık % 3.1, p=0.004) ve demir preperatı (% 7.0'a karşılık % 4.3, p=0.021) verilmesigerekmiştir.

KHDAK, idame tedavisi:

JMEN

Gemsitabin, paklitaksel veya dosetaksel ile kombine sisplatin veya karboplatin içeren birinci basamak 4 kür ikili tedaviden sonra progrese olmayan lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik(Evre IV) KHDAK hastalarında Pemetrekset artı en iyi destekleyici bakım (BSC) (n=441) ileplasebo artı BSC (n=222) idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çokmerkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (JMEN). Pemetrekset içerenbirinci basamak ikili tedavi çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen tümhastaların ECOG performans durumu 0 veya 1'dir. Hastalar, hastalık ilerleyene kadar idametedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak(indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, Pemetrekset ile medyan 5 kür,plasebo ile medyan 3,5 kür idame tedavisi görmüştür. Toplam 213 hasta (% 48,3) > 6 kür,toplam 103 hasta (% 23,4) > 10 kür Pemetrekset tedavisini tamamlamıştır. Çalışma primersonlanım noktasını karşılamış ve Pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısındanistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=581, bağımsız olarak incelenenpopülasyon; sırasıyla medyan 4,0 ay ve 2,0 ay) (TO=0,60, %95 GA=0,49-0,73, p < 0,00001).Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesi bulgularınıdoğrulamıştır. Genel popülasyon için medyan OS (n=663), Pemetrekset kolunda 13,4 ay veplasebo kolunda 10,6 ay olmuştur; TO=0,79 (% 95 GA=0,65-0,95, p=0,01192). DiğerPemetrekset çalışmalarıyla tutarlı bir şekilde, JMEN'de de KHDAK histolojisine göreetkililik farkı gözlenmiştir. Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındakiKHDAK hastalarında (n=430, bağımsız olarak incelenen popülasyon) medyan PFS,Pemetrekset kolu için 4,4 ay ve plasebo kolu için 1,8 ay olmuştur; TO=0,47 (% 95 GA=0,37-0,60, p=0,00001). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAKhastalarında medyan OS (n=481) Pemetrekset kolu için 15,5 ay ve plasebo kolu için 10,3 ayolmuştur; TO=0,70 (% 95 GA=0,56-0,88, p=0,002). Ağırlıklı olarak skuamöz hücrehistolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, indüksiyon fazı dahil medyan OS,PEMETREKSET kolu için 18,6 ay ve plasebo kolu için 13,6 ay olmuştur; TO=0,71 (% 95GA=0,56-0,88, p=0,002). Skuamöz hücre histolojisi olan hastalardaki PFS ve OS sonuçlarıPemetrekset için plaseboya göre herhangi bir avantaj göstermemiştir. Histoloji alt gruplarındaPemetrekset'in güvenlilik profili açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

21 / 26

JMEN: Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre Pemetrekset ile progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genelsağkalım için Kaplan Meier grafikleri:

PARAMOUNT

Birinci basamak 4 kür pemetrekset/sisplatin ikili tedavisinden sonra progrese olmayan skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV)KHDAK hastalarında pemetrekset artı BSC (n=359) ve plasebo artı BSC (n=180)devam idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize,çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (PARAMOUNT). Pemetrekset artı sisplatinindüksiyonu ile tedavi edilen 939 hastadan 539'u pemetrekset veya plasebo ile idametedavisine randomize edilmiştir. Randomize edilen hastaların

%

44,9'u pemetrekset artısisplatin indüksiyonuna tam/kısmi yanıt verirken % 51,9'u stabil hastalık yanıtı vermiştir.İdame tedavisine randomize edilen hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1'dir.Pemetrekset artı sisplatin indüksiyon tedavisinin başlangıcından idame tedavisininbaşlangıcına kadar geçen medyan süre hem pemetrekset hem de plasebo kolunda 2,96 ayolmuştur.

Randomize edilen hastalar, hastalık ilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadarölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset ve plasebo kolunda medyan 4 kür boyunca idame tedavisigörmüştür. Toplam 169 hasta (% 47,1) pemetrekset ile > 6 kür idame tedavisinitamamlamıştır, bu da pemetrekset için en az toplam 10 kürdür.

Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=472, bağımsız olarakincelenen popülasyon; sırasıyla medyan 3,9 ay ve 2,6 ay) (TO=0,64, % 95 GA=0,51-0,81,p=0,0002). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesibulgularını doğrulamıştır.

Randomize edilen hastalarda, pemetrekset artı sisplatin birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında ölçülen, araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS,pemetrekset kolu için 6,9 ay ve plasebo kolu için 5,6 ay olmuştur (TO=0,59 % 95 GA=0,47-0,74).

Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonunun ardından (4 kür), pemetrekset ile tedavi, OS açısından plaseboya göre istatistiksel olarak üstün olmuştur (medyan 13,9 ay ve 11,0 ay,TO=0,78, % 95 GA=0,64-0,96, p=0,0195). Bu son sağkalım analizi sırasında, pemetreksetkolundaki hastaların % 28,7'si hayattadır veya takip edilememiştir, bu oran plasebo kolunda% 21,7 olmuştur. Pemetreksetin rölatif tedavi etkisi, alt gruplar arasında (hastalık evresi,indüksiyon yanıtı, ECOG PS, sigara içme durumu, cinsiyet, histoloji ve yaş dahil) tutarlı olup,ayarlanmamış OS ve PFS analizlerinde gözlenenlere benzer olmuştur. Pemetreksetgrubundaki hastalarda 1 yıllık ve 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %58 ve %32 olup,plasebo grubunda bu oranlar sırasıyla % 45 ve % 21 olmuştur. Pemetrekset artı sisplatin

22 / 26

birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında, hastalardaki medyan OS, Pemetrekset kolu için 16,9 ay ve plasebo kolu için 14,0 ay olmuştur (TO=0,78 %95 GA=0,64-0,96).Çalışma sonrası tedavi gören hasta yüzdesi pemetrekset için % 64,3 ve plasebo için %71,7'dir.

PARAMOUNT: Skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre devam pemetrekset idamesi için PFS ve OS Kaplan Meier grafiği(randomizasyondan itibaren ölçülen)

Pemetrekset idame tedavisinin JMEN ve PARAMOUNT çalışmalarında elde edilen güvenlilik profilleri benzerdir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0,2-838 mg/m² arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrasıdeğerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazmakonsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayantedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Dağılım:

Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m²'dir.

In vitroBiyotransformasyon:

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasyon:

Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun % 70 ile % 90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır.

In vitro

çalışmalarpemetreksetin organik anyon taşıyıcısı olan OAT3 tarafından aktif olarak sekrete edildiğinigöstermektedir Pemetreksetin toplam sistemik klerens 91,8 ml/dak ve normal böbrekfonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılımyarılanma ömrü 3,5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19,3 ile orta düzeydedir.

23 / 26

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Pemetrekset'in toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyuncadeğişmemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eş zamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir. Oral folik asit ve intramüsküler B12 vitamini takviyesi pemetreksetfarmakokinetiğini etkilememektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fötal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damakoluşmasıyla sonuçlanmıştır.

Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofi ile karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolusenjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular(seminifer epitelyumun dejenerasyonu/nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkekfertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertilitesi araştırılmamıştır.

Çin hamsteri over hücrelerinde yapılan in vitro kromozom anormallik testinde ya da Ames testinde pemetreksetin mutajenik bir etkisi gözlenmemiştir. Farelerde in vivo mikronükleustestinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.

Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Hidroklorik asitSodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum içeren tüm seyrelticileri ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyrelticiler ilediğer geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon:

24 ay

Sulandırılmış infüzyon çözeltileri:

Tarif edildiği şekilde sulandırılan PEMETU infüzyon çözeltileri antibakteriyel koruyucu içermemektedir. PEMETU infüzyon çözeltisinin son konsantrasyonu 25 mg/mL olacakşekilde; 2-8^oC ve 25^oC' de %0.9 İzotonik Sodyum Klorür IV İnfüzyon için Çözelti içerisinde24 saat boyunca kimyasal ve mikrobiyolojik açıdan stabildir.

24 / 26

Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon:

Bu tıbbi ürünün saklanması için özel bir gereklilik yoktur.

Sulandırılmış infüzyon çözeltileri:

Sulandırılmış tıbbi ürünlerin saklama koşulları için Bkz. bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

100 mg pemetrekset içeren 20 mm bromobütil çift çentikli liyofilize tıpa (Gamma Sterilizasyon Sonrası), 20 mm alüminyum flip off pembe kapak, 10R (13,5 mL tam kapasite)şeffaf Tip I Cam flakonda (ağzı 20 mm) ambalajlanmıştır.

1 flakonluk ambalajda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1. Pemetreksetin intravenöz infüzyon uygulaması için sulandırılması ve daha fazlaseyreltilmesi sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.

2. Gerekli olan doz ve PEMETU flakon sayısını hesaplayınız. Her flakona, etikette belirtilenmiktarın rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.

3. Her flakon 4,2 ml 9 mg/ml (%0.9'luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisiile sulandırılarak 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünenekadar flakonu hafifçe çalkalayınız. Hazırlanmış çözeltinin pH'ı 6.6-7.8 arasındadır.

Dahafazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0.9'luk) koruyucusuzsodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyleintravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, polivinil klorürve poliolefin kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ile uyumludur.

6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısındangörsel olarak kontrol edilmelidir.

7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atıkmateryaller, “Tıbbi atıkların kontrol yönetmeliği” ve 'Ambalaj ve Ambalaj AtıklarınınKontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri: Diğer potansiyel olarak toksik anti-kanser ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatliolunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilthemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi müköz membranlar iletemas ederse su püskürtülerek iyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir.PEMETU' nun ekstravazasyonu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetreksetekstravazasyonu için bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarakdeğerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standartpratikler uygulanmalıdır.

25 / 26

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç San. Ve Tic. A.Ş.

Gebze OSB2 Mah. 1700.Sok. No: 1703/2

Çayırova/KOCAELİ

0850 250 66 56

Email: [email protected]

8. RUHSAT/İZİN NUMARASI(LARI)

2022/113

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26 / 26
¹

/ 26
²

/ 26
³

/ 26