Arliptin Met 50 Mg/500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARLİPTİN MET 50 mg/500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Sitagliptin.......................................50 mg (56,685 mg sitagliptin hidroklorür monohidrat olarak).

Metformin hidroklorür................500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık pembe renkli, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda:

ARLİPTİN MET diyet ve egzersiz yeterli glisemik kontrol sağlamadığında glisemik kontrolü iyileştirmek için başlangıç tedavisi olarak endikedir.

ARLİPTİN MET tek başına metforminin maksimum tolere edilen dozuyla yeterli düzeyde kontrol edilemeyen veya güncel olarak sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilenhastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir.

ARLİPTİN MET metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre ilekombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde de endikedir.

ARLİPTİN MET metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARy) agonisti (tiazolidindionlar) ile yeterlidüzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir PPARy agonisti ilekombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde endikedir.

ARLİPTİN MET stabil insülin dozu ve metformin ile yeterli düzeyde glisemik kontrole ulaşamayan hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte insüline ilave tedavi olarak kombinasyon(üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde glisemik kontrolü iyileştirmek için de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Önerilen maksimum günlük doz, 100 mg sitagliptini geçmemek üzere, ARLİPTİN MET ile yapılan antihiperglisemik tedavi dozu, hastanın mevcut rejimi, etkinliği ve tolereedilebilirliğine göre kişiye özgü hale getirilmelidir.

Uygulama şekli:

ARLİPTİN MET genelde, metformin ile ilgili gastrointestinal (Gİ) yan etkilerin azaltılması için, kademeli doz artırımı ile beraber yemeklerle birlikte günde iki kez verilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

ARLİPTİN MET'in başlangıç dozu, hastanın mevcut rejimine göre ayarlanmalıdır.

1

ARLİPTİN MET, günde iki defa yemeklerle beraber verilmelidir. Aşağıdaki dozlar mevcuttur:

50 mg sitagliptin / 500 mg metformin hidroklorür 50 mg sitagliptin / 850 mg metformin hidroklorür50 mg sitagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinler (GFR > 90 mL/dak)

Metforminle monoterapide yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda:

Tek başına metformin uygulanırken yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, ARLİPTİN MET'in başlangıç dozu genellikle daha önceden alınmakta olan metformin dozu vesitagliptinin günde iki defa 50 mg alınan (100 mg'lık günlük toplam doz) dozuna eşit olmalıdır.

Sitagliptin ve metformin eş zamanlı verilirken geçiş yapılan hastalarda:

Sitagliptin ve metformini eş zamanlı kullanan hastalarda, ARLİPTİN MET'e geçiş sırasında sitagliptin ve metforminin daha önceden verilmekte olduğu dozlar ile başlanabilir.

Metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

ARLİPTİN MET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza benzer dozda metformin sağlamalıdır. ARLİPTİN MET bir sülfonilüreile birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük doz sülfonilüre gerekir(bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir PPARy agonistini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

ARLİPTİN MET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır.

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve insülini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

ARLİPTİN MET dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır. ARLİPTİN MET insülin ilebirlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin dozu gerekebilir(bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozlarını sağlamak üzere ARLİPTİN MET 50 mg sitagliptin ile 500 mg, 850 mg veya 1000 mg metformin hidroklorür dozajlarında sunulmaktadır.

Tüm hastalar karbonhidrat alımlarını gün içine dengeli bir şekilde dağıtarak diyetlerine devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı erkeklerde [GFR] > 60 mL/dk) doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önceve daha sonra en azından yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Böbrek bozukluğundailerleme riski daha da artmış olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sıkdeğerlendirilmelidir (örneğin 3-6 ayda bir).

Metforminin günlük maksimum dozu tercihen günde 2-3 doza bölünmelidir. Laktik asidoz riskini arttırabilen faktörler (bkz. Bölüm 4.4) metformine başlamayı düşünmeden önce gözden

2

geçirilmelidir.

ARLİPTİN MET'in yeterli dozu mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir tekli bileşen kullanılmalıdır.

GFR mL/dak	Metformin	Sitagliptin
60-89	Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Böbrek fonksiyonunda azalmayla ilişkili olarak doz azaltımıdüşünülebilir.	Maksimum günlük doz 100 mg'dır.
45-59	Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.	Maksimum günlük doz 100 mg'dır.
30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.	Maksimum günlük doz 50 mg'dır.
<30	Metformin kontrendikedir.	Maksimum günlük doz 25 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

ARLİPTİN MET karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

ARLİPTİN MET, etkililiği yetersiz olduğundan 10 ila 17 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır. Halihazırdaki mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde açıklanmaktadır.ARLİPTİN MET, 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin ve sitagliptin böbrekler yoluyla atıldığından, ARLİPTİN MET yaş ilerledikçe dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda metformin ile ilişkili laktik asidozu önlemek içinböbrek fonksiyonunun takip edilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

ARLİPTİN MET'in kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm4.4 ve 4.8);

• Herhangi bir tip akut metabolik asidoz (örn., laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz);

• Diyabetik pre-koma;

• Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 mL/dk) (bkz. Bölüm 4.4);

• Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahip aşağıdakileri içeren akut durumlar:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. Bölüm 4.4);

• Dokularda hipoksiye yol açabilen, aşağıdakiler dahil akut veya kronik hastalık:

- kalp veya solunum yetmezliği,

- yakın tarihte miyokard infarktüsü,

- şok;

3

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu;

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm;

• Emzirme.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

ARLİPTİN MET, Tip I diyabeti olan hastalarda ve diyabetik ketoasidoz tedavisi için kullanılmamalıdır.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörleri kullanımı akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve devamlıkarın ağrısı. Sitagliptin bırakıldıktan sonra pankreatitin düzeldiği gözlenmiştir (ek tedaviyle yada ek tedavisiz) ancak çok nadir olarak nekrotizan veya hemorajik pankreatit ve/veya ölümvakaları rapor edilmiştir. Pankreatitten şüphelenilirse, ARLİPTİN MET ve diğer potansiyelolarak kuşkulu tıbbi ürünlerin kullanımı durdurulmalıdır; akut pankreatit teşhisi doğrulanırsaARLİPTİN MET tekrar başlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Laktik asidoz:

Seyrek fakat ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz en sık olarak böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme veya kalp-solunum yolu hastalığı ya da sepsis varlığında ortayaçıkar. Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme olduğunda metformin birikimi meydana gelir vebu, laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon (şiddetli kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı) durumunda metformin geçici olarak kesilmelidir ve bir sağlık profesyoneliyle temas kurulması önerilir.

Böbrek fonksiyonunda akut bozulmaya yol açabilen tıbbi ürünler (örn., antihipertansifler, diüretikler ve NSAEİ'ler) metformin ile tedavi edilen hastalara dikkatle başlanmalıdır. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol alımı, karaciğer yetersizliği, yeterli düzeyde kontroledilmeyen diyabet, ketozis, uzun süren açlık ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durumunyanısıra laktik asidoza yol açabilen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.5).

Hastalar ve/veya bakım veren kişiler laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz asidotik dispne, abdominal ağrı, kramplar, asteni ve hipotermiyi takiben komaylakarakterizedir. Kuşkulu semptomların olması durumunda hasta metformin almayı bırakmalı vehemen bir doktora başvurmalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları kan pH'ında düşüş (< 7,35),artmış plazma laktat düzeyleri (> 5 mmol/L) ve anyon açığında ve laktat/pirüvat oranında artışıiçerir.

Böbrek fonksiyonunun takibi:

GFR tedaviye başlanırken ve ardından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). ARLİPTİN MET, GFR'si <30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunudeğiştirme potansiyeli olan durumlarda geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Hipoglisemi:

Bir sülfonilüre veya insülinle birlikte ARLİPTİN MET kullanan hastalarda hipoglisemi riski olabilir. Bu nedenle, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürülmesi gerekebilir.

4

Hipersensitivite reaksiyonları:

ARLİPTİN MET'in bileşenlerinden biri olan sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi,anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır.Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazılarıise ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsaARLİPTİN MET kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyel nedenlerideğerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. Bölüm4.8).

Cerrahi prosedürler:

ARLİPTİN MET genel, spinal veya epidural anestezi altında uygulanacak cerrahi girişimden önce kesilmelidir. Böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunmasını takiben,cerrahi girişim sonrası ya da oral beslenmeye tekrar başlandıktan sonra en az 48 saat geçmedentedaviye tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrastla indüklenen nefropatiye yol açarak metformin birikimine ve artmış laktik asidoz riskine neden olabilir. ARLİPTİN METgörüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonu yenidendeğerlendirilip stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat geçmeden tekrarbaşlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Daha önce kontrol edilen Tip 2 diyabet hastaların klinik durumunda değişiklik:

ARLİPTİN MET ile yapılan daha önceki tedavide iyi kontrol edilebilmiş olup laboratuvar değerlerinde anormallik veya klinik hastalık (özellikle belirsiz ve iyi tanımlanamayan hastalık)gelişen Tip 2 diyabet hastaları, ketoasidoz ve laktik asidoz varlığı yönünden hemendeğerlendirilmelidir. Değerlendirme serum elektrolitlerini ve keton, kan glukozu ve eğergerekliyse, kan pH'ı, laktat, piruvat ve metformin seviyelerini kapsamalıdır. Eğer her iki asidozformundan herhangi biri oluşursa, tedavi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzelticimüdahaleler yapılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. ARLİPTİN METkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erezyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse ARLİPTİN MET derhal bırakılmalı ve uyguntanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve hareket kısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomlarınbaşlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların daortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğindesemptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısınınolası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Hipoksik Durumlar

:

Pazarlama sonrasında görülen metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu (özellikle de hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) akut konjestif kalp yetmezliği durumundagerçekleşmiştir. Kardiyovasküler kollaps (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve

5

hipoksemiyle ilişkili diğer hastalıklar laktik asidozla ilişkilendirilmiştir ve aynı zamanda prerenal azotemiye yol açabilir. Bu tür olaylar gerçekleştiğinde ARLİPTİN METbırakılmalıdır.

Aşırı Alkol Alma

:

Alkol metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini arttırmaktadır ve bu durum metforminle ilişkili laktik asidoz riskini arttırabilir. Hastalar ARLİPTİN MET alırken aşırıalkol almamaları konusunda uyarılmalıdır.

B12 Vitamini Eksikliği

:

Metforminle yapılan 29 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %7'sinde B12 vitamini düzeylerinin, daha önce normal olan serum düzeyinden, normalin altındakidüzeylere düştüğü görülmüştür. Muhtemelen B12 intrinsik faktör kompleksinden B12absorpsiyonu ile etkileşime bağlı olarak gerçekleşen bu düşüş anemiyle ilişkili olabilir, ancakmetforminin kesilmesi veya B12 vitamini takviyesi ile hızlı bir düzelme göstermektedir. Bazıbireylerin (B12 vitamini veya kalsiyum alımı ya da absorpsiyonu yetersiz olanlar) normalinaltında B12 vitamini düzeyleri geliştirmeye yatkın olduğu görülmektedir. ARLİPTİN METkullanan hastalarda hematolojik parametreler yıllık bazda, B12 vitamini ise 2 ila 3 yılda birölçülmeli ve tüm anomaliler yönetilmelidir.

Yardımcı maddeler

:

Uyarı gerektiren yardımcı madde içermemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Günde iki defa birlikte verilen sitagliptin (50 mg) ve metforminin (1000 mg) çoklu dozları, Tip 2 diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlamlı şekildedeğiştirmemiştir.

Her ne kadar sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletleri ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalaryapılmıştır.

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler Alkol

Alkol intoksikasyonu özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilidir.

İyotlu kontrast maddeler

ARLİPTİN MET görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saatgeçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar

Bazı tıbbi ürünler böbrek fonksiyonunu olumsuz biçimde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir (örn., seçici siklooksijenaz (COX) II inhibitörleri dahil NSAEİ'ler, ACEinhibitörleri, angiotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kulp diüretikleri). Butip ürünler metformin ile birlikte başlanırken veya kullanılırken böbrek fonksiyonununyakından izlenmesi gerekir.

Metforminin böbrek eliminasyonunda rol alan yaygın renal tübüler transport sistemlerine dahil olan ilaçların (örn., organik katyonik taşıyıcı-2 [OCT2]/çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu

6

[ÇİTE] inhibitörleri, ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin gibi) birlikte kullanımı metformine sistemik maruziyeti ve laktik asidoz riskini artırabilir. Birlikte kullanımınyararları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tür ürünler birlikte uygulandığında,glisemik kontrolün yakından izlenmesi, önerilen pozoloji içindeki doz ayarlaması ve diyabetiktedavideki değişiklikler dikkate alınmalıdır.

Sistemik veya lokal olarak verilen glukokortikoidler, beta-2-agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu gibi ilaçlarla özellikle tedavinin başlangıcındahasta bilgilendirilmeli ve kan glukoz ölçümü daha sık yapılmalıdır. İhtiyaç duyulursa, sözkonusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında, anti-hiperglisemik ilacındozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. İhtiyaç duyulursa, diğer ilaçla tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

Karbonik Anhidraz İnhibitörleri

Topiramat veya diğer karbonik anhidraz inhibitörleri (örn. zonisamid, asetazolamid veya diklorfenamid) sıklıkla serum bikarbonatta düşüşe yol açmakta ve non-anyon açığı,hiperkloremik metabolik asidozu indüklemektedir. Bu ilaçların ARLİPTİN MET ile eşzamanlı kullanılması laktik asidoz riskini arttırabilir. Bu hastaların daha sık takip edilmesidüşünülmelidir.

İnsülin Sekretagogları veya İnsülin

ARLİPTİN MET'in insülin sekretagogları (örn. sülfonilüre) veya insülinle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin sekretagoglarının veya insülin dozununazaltılmasını gerektirebilir.

Metforminin Diğer İlaçlarla Birlikte Kullanımı

Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açarak glisemik kontrolün kaybına neden olabilir. Bu ilaçlar arasında tiyazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri,östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanalblokörleri ve izoniyazid bulunmaktadır. Bu tür ilaçlar ARLİPTİN MET kullanan bir hastayauygulandığında, hasta yakın gözlem altında tutularak yeterli glisemik kontrol sağlanmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıda belirtilen

in vitro

ve klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır.

İn vitro

çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8'in de bu metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir.Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizmadahil), sitagliptin klirensinde küçük bir rol oynamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği veya sondönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda dahaönemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığıolan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn., ketokonazol, itrakonazol, ritonavir,klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerininböbrek yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir.

İn vitroin vitroin vivo

olarak incelenmemiştir.

7

Siklosporin: P-glikoproteinin güçlü bir inhibitörü olan siklosporinin sitagliptinin

farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yapılmıştır. Oral yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birliktealınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonu (Cmaks)değerlerini sırasıyla yaklaşık

%%

68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetiközelliklerinde gözlenen bu değişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.Sitagliptinin renal klirensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoproteininhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri

Digoksin:

Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde küçük bir etkisi saptanmıştır. Günde 100 mg sitagliptin ile 0,25 mg digoksin 10 gün boyunca birlikteuygulandıktan sonra, digoksinin plazma EAA'sında ortalama % 11 ve plazma Cmaks'ındaortalama % 18 artış saptanmıştır. Digoksin için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.Ancak digoksin toksisitesi açısından risk taşıyan hastalarda sitagliptin ve digoksin eş zamanlıkullanıldığında hastalar bu yönden takip edilmelidir.

İn vitroin vivoin vivo

olarak p-glikoproteinin hafif birinhibitörü olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ARLİPTİN MET tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Sitagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı miktarda veriye göre metformin doğumsal anomali riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir. Metformin için hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindekietkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

ARLİPTİN MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Bir hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa veya gebelik ortaya çıkarsa, tedavinin kesilmesi ve hastanın mümkün olan en kısasürede insülin tedavisine geçirilmesi önerilmektedir.

8

Laktasyon dönemi

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki etkin madde kombinasyonuyla emzirme dönemindeki hayvanlarda çalışma yapılmamıştır. Ayrı ayrı etkin maddelerle yapılan çalışmalar, sitagliptin ve metformininemziren sıçanlarda sütle atıldığını göstermektedir. Metformin az miktarda insan sütünegeçmektedir. Sitagliptinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenleARLİPTİN MET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler sitagliptin tedavisinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi olmadığını düşündürmektedir. İnsanlar üzerinde kullanımına dair veri yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ARLİPTİN MET'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi ve uyku hali görülebileceği göz önündebulundurulmalıdır.

Ayrıca, ARLİPTİN MET bir sülfonilüre ya da insülinle kombine olarak kullanıldığında, hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletler ile yürütülen hiçbir klinik tedavi çalışması yoktur ancak sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletlerle birlikteuygulanan sitagliptin ve metformine biyoeşdeğerliği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pankreatitve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren ciddi istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir.Sülfonilüre (% 13,8) ve insülin (% 10,9) ile kombinasyonda hipoglisemi bildirilmiştir.

Sitagliptin ve metformin

İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1'de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir: Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygınolmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Sitagliptin monoterapisi ve metforminin plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası kullanımda tespit edilen istenmeyen reaksiyonların sıklığı

İstenmeyen etkiler	İstenmeyen etkilerin sıklığı
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Trombositopeni	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Anaflaktik yanıtları içeren hipersensitivite (aşırıduyarlılık)reaksiyonlan*,'l'	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi^	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Uyku hali	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
İnterstisyel akciğer hastalığı*	Bilinmiyor

9

Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Yaygın olmayan
Bulantı	Yaygın
Mide, barsak gazı	Yaygın
Kabızlık	Yaygın olmayan
Üst abdominal ağrı	Yaygın olmayan
Kusma	Yaygın
Akut pankreatit*	Bilinmiyor
Ölümcül ve ölümcül olmayan hemorajik ve nekrotizanpankreatit*^	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Kaşıntı*	Yaygın olmayan
Anjiyoödem*'l'	Bilinmiyor
Döküntü*'1'	Bilinmiyor
Ürtiker*^	Bilinmiyor
Kütanöz vaskülit*^	Bilinmiyor
Stevens-Johnson sendromu jiahil eksfoliyatif deri hastalıkları ^	Bilinmiyor
Büllöz pemfigoid*	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Eklem ağrısı*	Bilinmiyor
Kas ağrısı*	Bilinmiyor
Ekstremite ağrısı*	Bilinmiyor
Sırt ağrısı*	Bilinmiyor
Artropati*	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek fonksiyon bozukluğu*	Bilinmiyor
Akut böbrek yetmezliği*	Bilinmiyor

* İstenmeyen reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir.

^ Bkz. Bölüm 4.4.

* Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması'na bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması

Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptin ve metforminin tek başına kullanıldıkları çalışmalara oranla sitagliptin ve metforminin diğer anti-diyabetik tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı çalışmalardadaha sık gözlemlenmiştir. Bunlar hipoglisemi (sıklığı sülfonilüre veya insülinle çok yaygın),kabızlık (sülfonilüreyle yaygın), periferik ödem (pioglitazonla yaygın) ve baş ağrısıyla ağızkuruluğunu (insülinle yaygın değil) içermektedir.

Sitagliptin

Tek başına 100 mg sitagliptinin plasebo ile karşılaştıran monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlıkve baş dönmesidir.

Bu hastalarda, ilaçla nedensellik ilişkisinden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5'inde ortaya çıkan istenmeyen olaylar; üst solunum yolu enfeksiyonuve nazofarenjittir. Ayrıca, yaygın olmayan sıklıkta (kontrol grubuna göre sitagliptin kullanan

10

hastalarda >

%

0,5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) bildirilen istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Metformin

Metforminin klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası kullanımında gastrointestinal semptomlar çok yaygın olarak rapor edilmiştir. Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştah azalması gibigastrointestinal semptomlar en sık tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve çoğu vakadakendiliğinden çözümlenir. Metforminle ilişkilendirilmiş diğer istenmeyen etkiler metalik tat(yaygın); laktik asidoz, karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit, ürtiker, eritem ve pruritusu(çok seyrek) içerir. Metforminle uzun süreli tedavi, çok seyrek olarak klinik anlamda önemliB12 vitamini eksikliğiyle (örn. megaloblastik anemi) sonuçlanan, B12 vitamini emilimindeazalmayla ilişkilendirilmiştir.

Sıklık kategorileri mevcut olan metformin Kısa Ürün Bilgisinde verilen bilgilere dayanmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 17 yaşındaki Tip 2 diabetes mellituslu pediyatrik hastalarda sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletler ile yapılan klinik çalışmalarda, advers reaksiyonlarınprofili genellikle yetişkinlerde gözlemlenenlerle karşılaştırılabilir olmuştur. Arka plandainsülin alan veya almayan pediyatrik hastalarda sitagliptin, artmış hipoglisemi riski ileilişkilendirilmiştir.

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması

Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçların Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100 mg doz (veya eğer başlangıç eGFR'si > 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m²

ic

ve KV risk faktörleri için bölgesel standartlarıhedefleyen genel bakıma eklenmiştir. Sitagliptin alan hastalardaki ciddi yan etkilerin genelinsidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.

Tedavi amaçlı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanılan hastalar arasında ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 2,7 ve plasebo iletedavi edilen hastalarda % 2,5'tir; temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanmayanhastalarda, ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 1 ve plaseboile tedavi edilen hastalarda % 0,7'dir. Doğrulanmış pankreatit teşhisinin insidansı sitagliptin iletedavi edilen hastalarda % 0,3 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,2'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg'a kadar tek doz sitagliptin uygulanmıştır. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc'deki minimalartışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalaryapılmamıştır. Faz I çoklu doz çalışmalarında, 10 günlük dönemlerde günde 600 mg ve 28günlük dönemlerde günde 400 mg sitagliptin alınmasıyla doza bağlı klinik istenmeyen etkigözlenmemiştir.

11

Çok fazla metformin doz aşımı (veya laktik asidoz için mevcut eş zamanlı riskler) laktik asidoza yol açabilir; bu, tıbbi yönden acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir. Laktat vemetformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir.

Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık %13,5'inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarakuygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceğibilinmemektedir.

Aşırı doz alımında, bilinen destekleyici yöntemleri uygulamak (örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içerenklinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, kan glukozunu düşüren oral ilaçlar

kombinasyonu

ATC kodu: A10BD07

ARLİPTİN MET, Tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin,dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metforminhidroklorür.

Sitagliptin Etki mekanizması

Sitagliptin fosfat, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleriinkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe edereksitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1(GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazınınfizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukozkonsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın betahücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerindenglukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür veterapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibeetmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin,sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptörgama (PPARy) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer orandaartırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisibulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Genel olarak, Tip 2 diyabetli yetişkin hastalardaki monoterapi veya kombinasyon tedavisi

12

şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.

Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir ve hemoglobin Â

1c1c

) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerindeanlamlı azalmalar sağlamıştır. Açlık plazma glukozunda (APG) azalma, APG'nin ölçüldüğüilk zaman noktası olan 3. haftada gözlenmiştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalardagözlenen hipoglisemi insidansı plaseboyla benzerdir. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiylebaşlangıca göre artmamıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-P(Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerinalındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar

Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptinglisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedaviedilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdir. Buçalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansıbenzerdir.

Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemikparametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin vemetformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboylagözlenene benzerdir; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur.Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma

Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü birçalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemikparametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücutağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin ve bir PPARy agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg)etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmatasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerdeanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veyaplasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedaviedilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma%

73'üne ait veriler Tablo 2'de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesiglisemi parametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücutağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

13

Tablo 2: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontıollü kombine tedaviçalışmalarında HbAicsonuçları*_

Çalışma Başlangıçtaki ortalamaHbAic(%) Başlangıçtaki HbAic'ye göreortalama değişim(%) HbAic'de (%) plaseboya göredüzeltilmişortalama değişim(%95 GA) Devam eden metformin tedavisine eklenen günde100 mg sitagliptin' (n= 453) 8 -0,7* -0,7 *,* (-0,8, -0,5) Devam eden glimepirid + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptin' (n= 115) 8,3 -0,6* 0,9*,* (-1,1, -0,7) Devam eden pioglitazon + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptin 1(N=152) 8,8 -1,2* -0,7*,* (-1, -0,5) Devam eden insülin + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptin ' (N=223) 8,7 -0,7* -0,5§,* (-0,7, -0,4) Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) ': Sitagliptin50 mg + metformin 500mg (n= 183) 8,8 -1,4* -1,6 *,* (-1,8, -1,3) Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) ': Sitagliptin50 mg + metformin 1000mg (n= 178) 8,8 -1,9* -2,1 *,* (-2,3, -1,8)

Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz)

*

Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçükkare ortalamalar

*

Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0,001.

' 24 haftalık HbA

ic

(%)

¹ic

(%)

§

Vizit 1'de insülin kullanımı (pre-miks veya pre-miks olmayan [orta ya da uzun etkili]) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama.

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA

ic

'yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftadabaşlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -% 0,7; her iki grupta başlangıçtaki HbAlcyaklaşık % 7,5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg'ydi ve

14

hastaların yaklaşık %40'ı çalışma süresince günde <5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duyulmuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizidgrubuna göre daha fazladır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıcagöre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kiloartışı (+1,1 kg) gözlenmiştir. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir markerolan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiyle kötüleşmiştir.Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (% 4,9) glipizid grubuna göre anlamlı olarakdüşüktür (% 32).

İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülingereksinimini azaltmadaki etkililiğini ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbA1cdeğeri % 8,70 ve başlangıç insülin dozu 37 LU./gün'dür. Hastalara insülin glarjin dozlarınıparmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerine göre titre etmelerisöylenmiştir. 24. haftada günlükinsülin dozu artışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 I.U./gün iken plasebo kullananlarda24 I.U./gün olmuştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülintedavisi gören hastalarda HbA^'de azalma -% 1,35'ken, metforminle birlikte veya metforminolmaksızın plasebo ve insülin alan hastalarda -% 0,9 olmuştur; bu -% 0,45'lik bir farkakarşılık gelmektedir (% 95 GA: -0,62, - 0,29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin veinsülin kullanan hastalarda % 24,9 iken plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda %37,8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hastayüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır (% 9,1'e karşılık % 19,8). Ciddihipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Metformin

Etki mekanizması

Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiyeyol açmaz.

Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz üretiminde azalma sağlar.

- Kaslarda, insülin duyarlılığını orta düzeyde artırarak periferde glukoz alımını vekullanımını artırır.

- Bağırsaktan glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentetaz üzerinde etki göstererek intraselüler glikojen sentezini uyarır. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) taşımakapasitesini artırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İnsanlarda, glisemiye etkilerinden bağımsız olarak, metformin lipid metabolizması üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötikdozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-kolesterol ve trigliserid düzeylerinidüşürür.

İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çalışma Tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadedeki yararını ortaya koymuştur. Tek başına diyetle kontrolü başarısız olan ve ardındanmetformin ile tedavi edilen aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi aşağıdakileri göstermiştir:

- Tek başına diyet (43,3 olay/1.000 hasta yılı; p=0,0023) ve kombine sülfonilüre ve insülin

15

monoterapi gruplarına (40,1 olay/1.000 hasta yılı; p=0,0034) göre metformin grubunda diyabete bağlı herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde anlamlı azalma (29,8olay/1.000 hasta yılı)

- Diyabete bağlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 7,5olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta-yıl (p=0,017)

- Genel mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin ile 13,5 olay/1.000 hasta yılı;tek başına diyet ile 20,6 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,011) ve kombine sülfonilüre ve insülinmonoterapi gruplarında 18,9 olay/1.000 hasta yılı (p=0,021)

- Miyokard enfarktüsünün mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 11 olay/1.000 hastayılı, tek başına diyet 18 olay/1.000 hasta yılı (p=0,01).

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması tedavi amaçlı popülasyonda HbA1c >

%%

8 kardiyovasküler rahatsızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7.332) alan (eGFR > 30 ve< 50 mL/dak/1,73 m² ise günlük 50 mg alan) ya da HbA1c ve kardiyovasküler risk faktörleriiçin bölgesel standartları hedefleyen olağan klinik doza eklenmiş plasebo (7.339) alan 14.671hastada yapılmış randomize bir çalışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1,73 m² olan hastalar çalışmayadahil edilmemiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaşında ve 75 yaşından büyük 2.004 hastayı ve3.324 böbrek yetmezliği olan hastayı (eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²) içermektedir.

Çalışma boyunca, sitagliptin ve plasebo grupları arasındaki HbA1c'nin genel tahmini ortalaması % 0,29 (0,01), % 95 GA (-0,32, -0,27); p < 0,001'dir.

Birincil kardiyovasküler sonlanım noktası ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjinadandolayı hastaneye kaldırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlanım noktaları ilkortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcülolmayan inmenin; ilk ortaya çıkan birincil kompozitin tek tek bileşenlerini; tüm nedenlere bağlımortaliteyi ve konjestif kalp yetmezliği sebebi ile hastaneye yatışı kapsar.

3 yıllık ortalama takipten sonra sitagliptin olağan klinik doza eklendiğinde, major advers kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski Tip2 diyabet hastalarında sitagliptin olmadan uygulanan olağan klinik doza kıyasla artmamıştır(Tablo 3).

16

Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı

Sitagliptin 100 mg Plasebo Sayı (%) 100 hasta başına yıllık insidans oranı* Sayı(%) 100 hasta başına yıllık insidans oranı* Risk oranı (%95 GA) p- değeri t Tedavi amaçlı popülasyon analizi Hasta Sayısı 7.332 7.339 Birincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm,ölümcül olmayan miyokard infarktüs, ölümcül olmayaninme ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89 1,08) <0,001 ikincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcülolmayan miyokard infarktüs ya da ölümcül olmayan inme 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89 1,10) <0,001 İkincil sonuç Kardiyovasküler ölüm 380 (5,2) 1,7 366 (5) 1,7 1,03 (0,89 1,19) 0,711 Tüm miyokard infarktüsler(ölümcül veölümcül olmayanlar) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81 1,11) 0,487 Tüm inmeler (Ölümcül ve ölümcül olmayanlar) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79 1,19) 0,760 Stabil olmayan anjinanedeniylehastaneyekaldırılma 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70 1,16) 0,419 (Herhangi bir nedendendolayı ölüm) 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90 1,14) 0,875 (Kalp rahatsızlığı nedeniile hastaneyekaldırılma) t 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1 (0,831,20) 0,983

17

*100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 x (hastaların toplam sayısı > 1 vaka yıllık takiptetoplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)

^ Bölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranını 1,3'den daha az olduğunu göstermeye çalışan inferiyor olmayan bir teste karşılık gelmektedir. Diğer tüm sonlanımnoktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testine karşılık gelmektedir.

i Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın analizi, kalp yetmezliği geçmişi için temel alınarak ayarlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diabetes mellitusta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde Sitagliptin ve metformin hidroklorür etkin maddelerini kombinasyon olarak içeren tabletler ileyapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediyatrikkullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Tip 2 diyabetli ve insülinli veya insülinsiz metformin ile yetersiz glisemik kontrolü olan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalara sitagliptin eklemenin güvenliliği ve etkililiği 54 haftaboyunca iki çalışmada değerlendirilmiştir. Sitagliptin ilavesi (sitagliptin + metformin veyasitagliptin + metformin uzatılmış salım (XR) olarak uygulandığında), metformin veyametformin XR'ye plasebo eklenmesi ile karşılaştırılmıştır.

Bu iki çalışmanın havuzlanmış analizinde, HbA1c azalmasının sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR'ın metformine üstünlüğü 20. haftada gösterilmiş olsa da, bireyselçalışmalardan elde edilen sonuçlar tutarsızdır. Buna ek olarak, sitagliptin + metformin /sitagliptin + metformin XR ile metformine kıyasla daha fazla etkililik 54. haftadagözlenmemiştir. Bu nedenle, ARLİPTİN MET 10 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalardayetersiz etkililik nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. pediatrik kullanım).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sitagliptin/Metformin hidroklorür kombinasyon tabletler

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir biyoeşdeğerlik çalışması sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin fosfat ve metformin hidroklorürün ayrı tabletlerde eşzamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki bölümler sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletlerin her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Emilim:

Sitagliptin

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyanTmaks) ulaştığı ve ortalama plazma EAA değeri 8,52 pM*saat, Cmaks 950 nM olduğugözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık

%

87'dir. Sitagliptininyüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisiolmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık Cmaks ve C24saat için saptanmamıştır (Cmaks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24saatdoz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Metformin

Metforminin oral tek dozundan sonra, Tmaks'a 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin

18

mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık

%

50-60'dır. Oral dozdan sonra, feçesle atılan emilmemiş kısım % 20-30'dur.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam değildir. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozları vedoz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılır vedüzeyler genellikle 1 mikrogram/mL'den küçüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimummetformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda bile 5 mikrogram/mL'yigeçmemiştir).

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg'lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı alanda(EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzamagörülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg'lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlüolarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (% 38).

Metformin

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve herikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartmanını en büyük olasılıklakırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasındadeğişmektedir.

Biyotransformasyon:

Sitagliptin

Sitagliptin esas olarak idrarla değişmeden atılır ve metabolizma minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık % 79'u idrarla değişmeden atılır.

[¹⁴C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık % 16'sı sitagliptin metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazmaDPP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitro

çalışmalarsitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8'in katkısıylaCYP3A4'te olduğunu göstermektedir.

İn vitro

veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6'nın inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2'yi indüklemediğini göstermektedir.

Metformin

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilere [¹⁴C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 100'ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (% 13) veya idrarla (% 87) elimineedildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünenterminal t% yaklaşık 12,4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renalklirens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

19

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyontaşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3'ün klinik ilgisi henüzanlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoproteinsubstratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımınıazaltmaz. Sitagliptin OCT2, OAT1 veya PEPT1/2 transportları için sübstrat değildir. Terapötikplazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 |iM) veya p-glikoprotein (250|iM'ye kadar) aracılıklı transportu

in vitro

inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmada sitagliptininplazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptinin zayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.

Metformin

Metforminin renal klirensi > 400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdeki terminaleliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonları bozulduğunda kreatininklirensiyle orantılı olarak metforminin renal klirensi azalır ve buna bağlı olarak eliminasyonyarılanma ömrü uzar; bu ise metforminin plazma konsantrasyonlarında artış oluşturur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tip 2 Diyabet

Sitagliptin fosfat

Sağlıklı gönüllülerde ve Tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olduğunda, Tip 2 diyabetli hastalar ile normal bireyler arasında metforminin tekli veya çoklu doz farmakokinetikleri arasında hiçbir fark yoktur ve olağanklinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.

Böbrek yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

Tek doz, açık etiketli bir çalışmada sitagliptinin azaltılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastaları ve ayrıca hemodiyalizdeki SDBH'li hastaları içermektedir. Ek olarak, Tip 2diyabetli ve hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (SDBH dahil) böbrekyetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetikanalizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.

Sağlıklı normal kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, sitagliptinin plazma EAA'sı sırasıyla hafif böbrek yetmezliği (GFR > 60 ila <90 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,2 kat ve ortaderecede böbrek yetmezliği (GFR > 45 ila <60 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,6 katartmıştır. Bu büyüklükteki artışlar klinik olarak önemli olmadığı için, bu hastalarda dozajayarlaması gerekli değildir.

Sitagliptin plazma EAA'sı, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 ila <45mL/dak) yaklaşık 2 kat, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 mL/dak) yaklaşık 4kat artmıştır. Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır (Doz alımından 4 saat sonra başlanan,3-4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında

%

13,5 oranında atılım olur.).

20

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (ölçülen kreatinin klirensiyle saptanır), metforminin plazma ve kandaki yarı ömrü uzar ve kreatinin klirensindeki azalmayla orantılı olarak renalklirens azalır.

Karaciğer yetmezliği:

Sitagliptin fosfat

Hafif ve orta dereceli (Child-Pugh skor <9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor >9) olan hastalarla yapılmışklinik çalışma bulunmamaktadır. Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetlikaraciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

Metformin hidroklorür

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin için farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir.

Yaşlılar:

Sitagliptin

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerini içeren bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş sitagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik yöndenanlamlı bir etki oluşturmamıştır. Yaşlı kişilerde (65-80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığındaplazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Metformin

Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klirensinin azaldığını, yarı-ömrünün uzadığını ve Cmaks'ın arttığını ortaya koymaktadır. Bu verilere göre, metforminfarmakokinetiğinde yaşlanmaya bağlı değişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundakideğişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg veya 200 mg) Tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarlıEAA değeri, 100 mg doz için Tip 2 diyabetli yetişkin hastalara kıyasla yaklaşık %18 dahadüşüktür. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri

Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz değişikliği gerekmemektedir. Bu özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve FazI farmakokinetik verilerin kompozit analizine bağlı olarak sitagliptinin farmakokinetiğineklinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sitagliptin / metformin hidroklorür kombinasyon tabletlerle hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftalık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemiştir.Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) sitagliptin insan maruziyetinin yaklaşık6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2,5 katı olarak tespit edilmiştir.

Aşağıda tek başına sitagliptin veya metformin çalışmalarından elde edilen veriler yer almaktadır.

21

Sitagliptin

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediğidüzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruzkalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormalliklergözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayandüzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklükusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçicifiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruzkalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 katdaha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskeletkasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgulariçin hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat dahayüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarınıninsidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplaziindüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinininsidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder olarakgörülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, buneoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının(kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artışolduğunu göstermiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksekmaruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniylebu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emzirensıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Metformin

Metforminin klinik öncesi verileri, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalardainsanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz dibazik kalsiyum fosfat Mikrokristalin selülozHidroksipropil selülozSodyum lauril sülfatKroskarmeloz sodyumMagnezyum stearat

22

Opadry 03F240118 Pembe içeriği;

Hipromelloz Titanyum Dioksit (E171)

Makrogol

Talk

Siyah Demir Oksit (E172)

Kırmızı Demiroksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 56 film kaplı tablet içeren OPA/Alu/PVC /Alu blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/118

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23