Vitrakvi 100 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VITRAKVI® 100 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 100 mg larotrektinibe eşdeğer 122,9 mg larotrektinib sülfat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül (kapsül)

Kapsül gövdesi üzerinde mavi renkli BAYER logosu ve “100 mg” baskısı bulunan, kapsül boyut 0 (22 mm uzunluk x 7 mm genişlik) olan, beyaz renkte, opak sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VITRAKVI, Nörotrofik Tirozin Reseptör Kinaz (NTRK) gen füzyonlu, lokal ileri veya metastatik solid tümörleri olup en az bir basamak tedavi ile progresyon gelişmiş ve tatmin edicitedavi seçeneği olmayan, pediyatrik ve performans durumu ECOG 0-3 olan erişkin hastalardamonoterapi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VITRAKVI tedavisi, antikanser tedavilerinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.

VITRAKVI ile tedaviye başlamadan önce, tümör numunesinde

NTRKPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Erişkinler için önerilen doz, hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar günde iki kez 100 mg larotrektinibdir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda doz uygulaması vücut yüzey alanına göre yapılmaktadır. Pediyatrik hastalarda önerilen doz, hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite meydana gelenekadar doz başına en fazla 100 mg olmak üzere günde iki kez 100 mg/m² larotrektinibdir.

Belge Do ¹

Unutulan doz

Bir dozun unutulması halinde, hasta unutulan dozu telafi etmek için aynı anda iki doz almamalıdır. Hastaların takip eden dozu planlanan zamanda alması gerekmektedir. Bir dozualdıktan sonra hastanın kusması halinde, hasta bunu telafi etmek üzere ek doz almamalıdır.

Doz ayarlaması

Tüm 2. Derece advers reaksiyonlar için, sürekli doz uygulanması uygun olabilir bununla birlikte toksisitenin kötüleşmemesini sağlamak için hastaların yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.İkinci Derece ALT ve/veya AST artışı olan hastalar, dozun kesilmesinin veya azaltılmasınıngerekli olup olmadığını belirlemek için 2. Derece toksisite gözlemlendikten sonra düzelenekadar her bir ila iki haftada bir seri laboratuvar değerlendirmesi ile takip edilmelidir.

3. ve 4. Derece advers reaksiyonlar için:

- Advers reaksiyon başlangıç ya da 1. Dereceye gelene kadar veya düzelene kadarVITRAKVI'ye ara verilmelidir. Dört hafta içinde düzelme meydana gelirse bir sonraki dozayarlamsından devam edilir.

- Bir advers reaksiyonun 4 hafta içinde düzelmemesi durumunda VITRAKVI kalıcı olarakbırakılmalıdır.

VITRAKVI için advers reaksiyonlara yönelik önerilen doz ayarlamaları Tablo 1'de sunulmuştur.

Tablo 1: VITRAKVI için advers reaksiyonlara yönelik önerilen doz ayarlamaları

Doz ayarlaması Erişkin hastalar ve vücut yüzey alanı en az 1.0 m2 olan pediyatrik hastalar Vücut yüzey alanı 1.0 m2'den az olan pediyatrik hastalar Birinci Günde iki defa 75 mg Günde iki defa 75 mg/m2 İkinci Günde iki defa 50 mg Günde iki defa 50 mg/m2 Üçüncü Günde bir defa 100 mg Günde iki defa 25 mg/m2 a

a Günde iki defa 25 mg/m2 olarak dozlanan pediyatrik hastalar, tedavi sırasında vücut yüzey alanları 1.0 m2'den fazla olsa dahi bu dozda kalmalıdır. Üçüncü doz ayarlamasında maksimum doz günde ikidefa 25 mg/m2 olmalıdır.

Üç doz ayarlamasının ardından VITRAKVI'yi tolere edemeyen hastalarda VITRAKVI kalıcı olarak bırakılmalıdır.

Uygulama şekli:

VITRAKVI oral yoldan kullanım içindir.

VITRAKVI, eşdeğer oral biyoyararlanımı olan kapsül ya da oral çözelti şeklinde mevcuttur ve birbirlerinin yerine kullanılabilir.

Hastaya, kapsülü bir bardak su ile bütün halinde yutması gerektiği belirtilmelidir. Acı tadı nedeniyle kapsül açılmamalı, çiğnenmemeli veya kırılmamalıdır.

Kapsüller yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir; ancak greyfurt ya da greyfurt suyuyla birlikte alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Bdge DoğmianBöbtek ^;yetffiezifğiⁱoiafiⁱ8âsıaiâr4şin^)]doziyarlamasf^egereklfⁱdeğilQirxbRzı^rlB:öfüim^/5;2)i-^titck-^eby^s

Karaciğer yetmezliği:

VITRAKVI'nin başlangıç dozu, orta (Child-Pugh B) ila ciddi (Child-Pugh C) derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda %50 oranında azaltılmalıdır. Hafif derecede karaciğeryetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Güçlü

CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulama

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulama gerekliyse, VITRAKVI dozu %50 azaltılmalıdır. İnhibitör alımı 3 ila 5 eliminasyon yarılanma ömrü boyunca bırakıldıktan sonra,VITRAKVI'ye, CYP3A4 inhibitörüne başlanmadan önce alınan doz ile tekrar başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tümör türlerinde etkililik

VITRAKVI'nin faydası, tümörleri

NTRK

gen füzyonu sergileyen, oldukça küçük bir hasta popülasyonunu kapsayan tek kollu çalışmalarda kanıtlanmıştır. VITRAKVI'nin olumluetkileri, sınırlı sayıda bir tümör tiplerinde genel yanıt oranı ve yanıt süresi esas alınarakgösterilmiştir. Etki, eşzamanlı genetik değişikliklerin yanı sıra tümör tipine bağlı olarakkantitatif olarak farklı olabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, VITRAKVI sadece, klinikfaydanın kanıtlandığı başka tedavi seçeneklerinin bulunmadığı ya da bu tür tedaviseçeneklerinin tükendiği (yani tatmin edici tedavi seçeneği bulunmuyorsa) durumlardakullanılmalıdır.

Nörolojik reaksiyonlar

Larotrektinib alan hastalarda, sersemlik, yürüme güçlüğü ve parestezi gibi nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nörolojik reaksiyonların çoğunluğu tedavinin ilküç ayı içinde ortaya çıkmıştır. Bu semptomların şiddetine ve kalıcılığına bağlı olarakVITRAKVI dozuna ara verilmesi, azaltılması veya bırakılması düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Transaminaz yükselmesi

Larotrektinib alan hastalarda ALT ve AST artışı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ALT ve AST artışların çoğunluğu tedavinin ilk 3 ayı içinde ortaya çıkmıştır.

Transaminaz yükselmesi görülen hastalarda daha sık test gerçekleştirilecek şekilde ilk dozdan önce, ilk 3 aylık tedavi boyunca her ay, ardından tedavi boyunca periyodik olarak ALT ve ASTdahil olmak üzere karaciğer fonksiyonu değerlendirmeleri takip edilmelidir. Şiddete bağlıolarak VITRAKVI'ye ara verilmeli veya kalıcı olarak kesilmelidir. Ara verilirse, tekrarbaşlandığında VITRAKVI dozu ayarlanmalıdır edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4/P-gp indükleyiciler ile birlikte uygulama

Azalan maruziyet riski nedeniyle, güçlü veya orta güçte CYP3A4/P-gp indükleyicilerin

^J Bu Deme, gövemi efcKTrom k imza ile ımzalarnnıftır.^orJ

Belge DoiB#lamx4«5)rkiye .gov.tr/saglik-titck-ebys ³

Kadınlarda ve erkeklerde kontrasepsivon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, VITRAKVI alırken ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5ve 4.6).

Çocuk doğurma potansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere, VITRAKVI ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyuncaetkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların larotrektinib üzerindeki etkileri

CYP3A, P-gp ve BCRP inhibitörlerinin larotrektinib üzerindeki etkisi

Larotrektinib, sitokrom P450 (CYP) 3A, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanserine direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır. VITRAKVI'nin güçlü CYP3A inhibitörleri, P-gp ve BCRPinhibitörleri (örn., atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon,nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, troleandomisin, vorikonazol veya greyfurt) ilebirlikte kullanılması larotrektinib plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun 7 gün boyunca günde bir kez 200 mg itrakozanol (güçlü bir CYP3A inhibitörü ve P-gp ve BCRPinhibitörü) ile birlikte uygulanmasının, larotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla 2,8 kat ve4,3 kat artırdığını göstermektedir.

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun tek bir 600 mg rifampin dozu (bir P-gp ve BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasınınlarotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla 1,8 kat ve 1,7 kat artırdığını göstermektedir.

CYP3A ve P-gp indükleyicilerin larotrektinib üzerindeki etkisi

VITRAKVI'nin güçlü veya orta derecede CYP3A ve P-gp indükleyiciler (örn., karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin veya St. John's Wort) ile birlikte kullanımılarotrektinib plazma konsantrasyonlarını düşürebilir ve bu nedenle birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, tek bir 100 mg VITRAKVI dozunun 11 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampin (güçlü bir CYP3A ve P-gp indükleyici) ilebirlikte uygulanmasının larotrektinib Cmaks ve EAA değerini sırasıyla %71 ve %81 oranındaazalttığını göstermektedir. Orta derecede indükleyicilerin etkisine ilişkin klinik veriler mevcutolmamasına karşın larotrektinib maruziyetinde azalma beklenmektedir.

Larotrektinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Larotrektinibin CYP3A substratları üzerindeki etkileri

Sağlıklı erişkin bireylerden elde edilen klinik veriler, VITRAKVI'nin (10 gün boyunca günde iki kez 100 mg) birlikte verilmesinin tek başına midazolam ile karşılaştırıldığında oralmidazolamın Cmaks ve EAA değerlerini 1,7 kat arttırdığını göstermektedir, bu da larotrektinibinzayıf bir CYP3A inhibitörü olduğunu ortaya koymaktadır.

Belge Do4 takrolimus) eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eğer VITRAKVI alan hastalarda darterapötik aralığa sahip bu CYP3A substratlarmm eşzamanlı kullanımı gerekiyorsa, adversreaksiyonlar nedeniyle CYP3A substratlannın dozlarının azaltılması gerekebilir.

Larotrektinibin CYP2B6 substratları üzerindeki etkisi

İn vitro

çalışmalar, larotrektinibin CYP2B6'yı indüklediğini göstermektedir. Larotrektinibin CYP2B6 substratları (örn., bupropiyon, efavirenz) ile birlikte kullanımı, bunların maruziyetiniazaltabilir.

Larotrektinibin diğer taşıyıcı substratlar üzerindeki etkileri

İn vitro

çalışmalar, larotrektinibin bir OATP1B1 inhibitörü olduğunu göstermektedir. OATP1B1 substratları ile etkileşimi araştırmak için herhangi bir klinik çalışmayürütülmemiştir. Bu nedenle, larotrektinibin OATP1B1 substratları (örn., valsartan, statinler)ile birlikte kullanımının bunların maruziyetini arttırma ihtimali göz ardı edilemez.

Larotrektinibin PXR tarafından regüle edilen enzimlerin substratları üzerindeki etkisi İn vitro

çalışmalar, larotrektinibin PXR tarafından regüle edilen enzimlerin (örn., CYP2C ailesive UGT) zayıf indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Larotrektinibin CYP2C8, CYP2C9 veyaCYP2C19 substratları (örn., repaglinid, varfarin, tolbutamid veya omeprazol) ile birliktekullanımı bunların maruziyetini azaltabilir.

Hormonal kontraseptifler

Halihazırda larotrektinibin sistemik etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanankadınlara ek olarak bir bariyer metodu doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etki mekanizmasına dayanarak, gebe kadınlara larotrektinib uygulanırken fetal zarar göz ardı edilemez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, VITRAKVI ile tedaviye başlamadan öncegebelik testi yaptırmalıdır.

Üreme potansiyeli olan kadınlara, VITRAKVI tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az bir ay boyunca etkinliği yüksek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.Halihazırda larotrektinibin sistemik etkili hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltıpazaltmadığı bilinmediğinden, sistemik etkili hormonal kontraseptif kullanan kadınlara ek olarakbir bariyer metodu doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurmapotansiyeli olan ve gebe olmayan kadın partneri olan üreme potansiyeli bulunan erkeklere,VITRAKVI ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az bir ay boyunca etkinliği yüksekbir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Gebelik dönemi

Larotrektinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Belge Do5

Önlem olarak, gebelik sırasında VITRAKVI kullanımından kaçınılması tercih edilmektedir.

Laktasyon dönemi

Larotrektinibin/metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğanlarda/infantlarda risk göz ardı edilmemelidir.

VITRAKVI tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 3 gün boyunca emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Larotrektinibin fertilite üzerinde etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Tekrarlı-doz toksisite çalışmalarında fertilite üzerinde ilgili bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VITRAKVI araç ve makine kullanımı üzerinde orta seviyede etkiye sahiptir. Larotrektinib alan hastalarda, tedavinin ilk 3 ayında genellikle 1. ve 2. Derece sersemlik ve yorgunlukbildirilmiştir. Bu, bu süre zarfında araç ve makine kullanımı yeteneğini etkileyebilir. HastalaraVITRAKVI tedavisinin kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar, araç veyamakine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

VITRAKVI'nin en yaygın advers ilaç reaksiyonları (> %20) azalan sıklık sıralamasına göre ALT artışı (%31), AST artışı (%29), kusma (%29), konstipasyon (%28), yorgunluk (%26),bulantı (%25), anemi (%24), sersemlik (%23) ve kas ağrısı (%20) olmuştur.

Advers reaksiyonların çoğunluğu 1. veya 2. Derece olmuştur. Dördüncü Derece, nötrofil sayısında azalma (%2), ALT artışı (%1), AST artışı, lökosit sayısında azalma ve kan alkalenfosfatazda artış (her birinde <%1) advers reaksiyonları için bildirilen en yüksek derecedir.Anemi, kilo artışı, yorgunluk, sersemlik, parestezi, kas güçsüzlüğü, bulantı, miyalji, yürümegüçlüğü ve kusma advers reaksiyonları için bildirilen en yüksek derece, 3. Derece olmuştur.Bildirilen 3. Derece advers reaksiyonların tamamı, anemi haricinde (%7) hastaların %5'indendaha azında ortaya çıkmıştır.

Tedavi gerektiren advers reaksiyonlar için VITRAKVI'nin kalıcı olarak bırakılması, hastaların %2'sinde meydana gelmiştir (her biri birer vaka olmak üzere, ALT artışı, AST artışı, yürümegüçlüğü, nötrofil sayısında azalma). Dozun azaltılmasına yol açan advers reaksiyonlarınçoğunluğu tedavinin ilk üç ayında meydana gelmiştir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

VITRAKVI'nin güvenliliği, Çalışma 1, Çalışma 2 (“NAVIGATE”) ve Çalışma 3 (“SCOUT”) olmak üzere, devam eden üç klinik çalışmadan birinde, TRK füzyonu-pozitif 248 kanserhastasında değerlendirilmiştir. Genel güvenlilik popülasyonu (n=248) için medyan tedavi süresi

12.5 ay (aralık: 0,03 ila 57,5) olmuştur. Güvenlilik popülasyonu karakteristikleri, medyan yaşı

32.5 olan (aralık: 0,1, 84) hastalardan oluşup bu hastaların %39'u pediyatrik hastalardır.

VITRAKVI ile tedavi edilen hastalarda (n= 248) bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 2 ve Tablo 3'te gösterilmektedir.

° Blı Delge

Belge Do ⁶

Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı'na göre sınıflandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Tablo 2: Önerilen dozda VITRAKVI ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif kanser hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları (genel güvenlilik popülasyonu, n= 248) ⁷7

Sistem organ sınıfı Sıklık Tüm Dereceler 3. ve 4. Derece Yaygın Kan alkalen fosfataz artışı Alanin aminotransferaz (ALT) artışıaAspartat aminotransferaz(AST) artışıaKilo artışı (Anormal kilo alımı) Yaygın olmayan Kan alkalen fosfotaz artışı a 4. Derece reaksiyonlar bildirilmiştir.

b ADR disguzi, “disguzi” ve “tat bozukluğu” tercih edilen terimlerini içermektedir.

Tablo 3: Önerilen dozda VITRAKVI ile tedavi edilen TRK füzyonu-pozitif pediyatrik kanser hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları (n= 98); tüm dereceler ⁸8

Sistem organ sınıfı Sıklık İnfantlar ve yeni yürümeye başlayançocuklar(n= 35)a Çocuklar (n= 45)b Ergenler (n= 18)c Pediyatrik hastalar (n= 98) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Anemi Nötrofil sayısında azalma (Nötropeni) Lökosit sayısında azalma (Lökopeni) Yaygın Anemi Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Sersemlik Yaygın Sersemlik Sersemlik Parestezi Yürüme güçlüğü Parestezi Sersemlik Parestezi Yürüme güçlüğü Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Bulantı Konstipasyon Kusma Bulantı Konstipasyon Kusma Bulantı Kusma Bulantı Konstipasyon Kusma Yaygın Disguzi Konstipasyon Disguzi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Nörolojik reaksiyonlar

Genel güvenlilik veri tabanında (n= 248), gözlemlenen en yüksek nörolojik advers reaksiyon seviyesi, sersemliği (iki hasta, %1), paresteziyi (üç hasta, %1) ve yürüme güçlüğünü (bir hasta,<%1) içeren ve hastaların beşinde (%3) görülen 3. Derece olmuştur. Genel insidans sersemlik

_n/„-, , • • • Bu helge. giiyenli elektronik inıza ile imzalanmıştır.„,,,

Bdge DogruianMi d%23vRâr£stezim%7 ^Mffiüma (güç^lüğ^ü mi ^muşto/Dz tâyaöfmkrıftaMen

olan nörolojik reaksiyonlar sersemliği (%1) ve paresteziyi (%1) içerir. Bir hasta, 3. Derece ⁹ yürüme güçlüğü nedeni ile tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Biri dışında tüm vakalarda, dozazaltılması gereken anti-tümör aktivitesi kanıtı olan hastalar, azaltılmış bir dozda ve/veyaprogramda devam edebilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Transaminaz artışları

Genel güvenlilik veri tabanında (n= 248), gözlemlenen en yüksek seviye transminaz artışı 3 hastada (%1) ve 2 hastada AST artışı (%1) 4. Derece ALT artışı olmuştur. 3. Derece ALT artışı11 (%4) hastada ve 3. Derece AST artışı 10 (%4) hastada görülmüştür. 3. Derece artışlarınçoğunluğu tedavinin ilk üç ayında görülen ve 3-4 aya kadar 1. Dereceye düşen geçici artışlarolmuştur. 2. Derece ALT ve AST artışları sırasıyla 18 (%7) hastada ve 20 (%8) hastada ve 1.Derece ALT ve AST artışları da sırasıyla 122 (%49) ve 115 (%46) hastada gözlemlenmiştir.

Doz ayarlamasına neden olan ALT ve AST artışları sırasıyla 13 (%5) hastada ve 12 (%5) hastada görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). 3. ila 4. Derece ALT ve AST artışları nedeniyle hiçbirhasta tedaviyi kalıcı olarak bırakmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

VITRAKVI ile tedavi edilen 248 hastanın 98'i (%40) 28 günlük ila 18 yaş aralığındadır. Bu 98 hastanın %36'sı 28 günlük ila 2 yaş aralığında (n= 35), %46'sı 2 yaş ila 12 yaş aralığında (n=45) ve %18'i 12 yaş ila 18 yaş aralığındadır (n= 18). Pediyatrik popülasyonda (18 yaşındanküçük) güvenlilik profili, erişkin popülasyonda gözlemlenen advers reaksiyonların tipleri ileuyumludur. Advers reaksiyonların çoğunluğu 1. veya 2. Derece şiddetindedir (bkz. Tablo 3) veVITRAKVI doz ayarlaması veya tedaviye ara verme olmaksızın düzelmiştir. Kusma(erişkinlerde %16'ya karşı %48), lökosit sayısında azalma (erişkinlerde %9'a karşı %17),nötrofil sayısında azalma (erişkinlerde %6'ya karşı %31) ve kan alkalen fosfataz artışı(erişkinlerde %5'e karşı %13) advers reaksiyonları erişkinlerle karşılaştırıldığında pediyatrikpopülasyonda daha sık görülmüştür.

Geriyatrik popülasyon:

VITRAKVI alan genel güvenlilik popülasyonundaki 248 hastanın 40'ı (%16) 65 yaş ve üzerindedir ve 11'i (%4) 75 yaş ve üzerindedir. Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) güvenlilikprofili daha genç hastalarda görülenler ile tutarlıdır. Baş dönmesi (tüm erişkinlerde %35'e karşı%48), anemi (tüm erişkinlerde %24'e karşı %38), kaslarda güçsüzlük (tüm erişkinlerde %12'yekarşı %23), ve yürüme güçlüğü (tüm erişkinlerde %5'e karşı %10) 65 yaş ve üstü hastalardadaha sık görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck. gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

VITRAKVI ile sınırlı doz aşımı deneyimi bulunmaktadır. Doz aşımı semptomları belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hekimlerin genel destekleyici önlemleri almaları vesemptomatik tedavi uygulamaları gerekmektedir.

105. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhbitörleriATC kodu: L01EX12

Etki mekanizması

Larotrektinib, hedef dışı kinazlar ile aktiviteyi engellemek üzere rasyonel bir şekilde tasarlanmış adenosin trifosfat (ATP)-kompetitif ve selektif tropomiyosin reseptör kinazinhibitörüdür. Larotrektinibin hedefi sırasıyla

NTRK1, NTRK2NTRK350değerleriyle inhibe etmiştir. Diğer tek kinaz aktivitesi 100 kat daha yüksekkonsantrasyonlarda meydana gelmiştir.İn vitroin vivo

tümör modellerinde larotrektinib, genfüzyonundan, bir protein düzenleyici domenin silinmesinden kaynaklanan TRK proteinlerikonstitütif aktivasyonuna sahip hücrelerde ya da aşırı TRK protein ekspresyonu olan hücrelerdeantitümör aktivite göstermiştir.

İnsan genleri

NTRK1, NTRK2NTRK3"ün

kromozomal yeniden düzenlenmesinden kaynaklanan çerçeve içi gen füzyonu olayları, onkojenik TRK füzyon proteinlerinin oluşumunaneden olur. Sonuçta ortaya çıkan bu yeni kimerik onkojenik proteinler anormal bir şekildeeksprese edilir ve konstitütif kinaz aktivitesine yol açarak akabinde hücre proliferasyonu ve sağkalımında yer alan aşağı yönde hücre sinyalleşme yollarını aktive ederek TRK füzyonu pozitifkansere neden olur.

TRK inhibitörlerinde progresyonun ardından edinilmiş direnç mutasyonları gözlenmiştir. Larotrektinib, klinik olarak tanımlanan edinilmiş direnç mutasyonu G595R dahil olmak üzereTRKA kinaz domeninde nokta mutasyonları olan hücre hatlarında minimal aktiviteye sahiptir.Larotrektinibe karşı klinik olarak tanımlanmış, edinilmiş dirence sahip TRKC kinazdomenindeki nokta mutasyonlarına G623R, G696A ve F617L dahildir.

Larotrektinibe primer direncin moleküler sebepleri bilinmemektedir. Bu sebeple,

NTRK

gen füzyonuna ek olarak, onkojenik faktör varlığının TRK inhibisyonunu etkileyip etkilemediğibilinmemektedir. Eşzamanlı herhangi bir genomik alterasyonun, larotrektinib etkililiğiüzerindeki ölçülen etkisi aşağıda verilmiştir (bkz. Klinik etkililik).

Farmakodinamik etki

Kardiyak elektrofizyoloji

Yüz mg'dan 900 mg'a değişen tek doz verilen 36 sağlıklı erişkin bireyde VITRAKVI, QT aralığını klinik açıdan anlamlı ölçüde uzatmamıştır.

200 mg dozu, kararlı durumda günde iki kez 100 mg larotrektinib ile gözlemlenene benzer bir doruk maruziyetine (Cmaks) karşılık gelir. VITRAKVI doz uygulamasıyla, maksimum ortalamaetkinin Cmaks'ın ardından 3 ile 24 saat arasında ve QTcF'te başlangıç değerinden -13,2 msn'lik(aralık -10 ila -15,6 msn) bir geometrik ortalama azalma gözlemlenmesiyle QTcF'te bir kısalmagözlemlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi tespit edilmemiştir.

11

Klinik etkililik

Çalışmaların genel özeti

VITRAKVI'nin etkililiği ve güvenliliği üç tane çok merkezli, açık etiketli, tek kollu klinik çalışmada erişkin ve pediyatrik kanser hastalarında çalışılmıştır (Tablo 4). Çalışmalar, halendevam etmektedir.

Çalışma 1 ve Çalışma 3 (“SCOUT”)'e

NTRK

gen füzyonu belgelenmiş olan ve olmayan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Çalışma 2'ye (“NAVIGATE”) kaydedilen hastalarınTRK-füzyonu pozitif kanseri olması gerekmiştir. Birleştirilmiş etkililik primer analiz grubu,Temmuz 2020'den itibaren RECIST v1.1 ile değerlendirilen ölçülebilir hastalığı olan, primerolmayan santral sinir sistemi (SSS) tümörü olan ve en az bir doz larotrektinib almış, üççalışmaya kaydedilmiş TRK-füzyonu pozitif kanseri olan 192 hastayı içermektedir. Buhastaların daha önce tümör türlerine ve hastalığın aşamasına uygun standart tedavi görmüşolması ya da araştırmacının görüşüne göre ilerlemiş hastalık tablosunda mevcut standart bakımtedavilerinden klinik açıdan anlamlı bir fayda sağlamaları veya tolere etmeleri muhtemelolmayacak ya da radikal bir cerrahi prosedürden geçmesi gerekecek (uzuv ampütasyonu, yüzrezeksiyonu veya paralize sebep olan prosedür gibi) hastalar olması gerekmiştir. Ana etkililiksonuç ölçümleri, kör bağımsız bir inceleme komitesi (BIRC) tarafından belirlenen genel yanıtoranı (ORR) ve yanıt süresi (DOR) olmuştur. Ayrıca, başlangıç anında primer SSS tümörü veölçülebilir hastalığı olan 33 hasta, Çalışma 2 (“NAVIGATE”) ve Çalışma 3'te (“SCOUT”)tedavi edilmiştir. 33 primer SSS tümörü hastasından otuz ikisi daha önce kanser tedavisigörmüştür (cerrahi, radyoterapi ve/veya önceki sistemik tedavi). Tümör yanıtları, RANO veyaRECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilmiştir.

NTRKin situTablo 4: Solid ve primer SSS tümörlerinde etkililik analizine katkıda bulunan klinik çalışmalar

Çalışma adı, tasarım ve hasta popülasyonu	Doz ve formülasyon	Etkililik analizine dahil edilen tümör türleri	n
Çalışma 1 NCT02122913 • Faz 1, açık etiketli, doz yükseltme veuzatma çalışması; uzatma fazı NTRK gen füzyonu olan tümörlerigerektirmiştir. • NTRK gen füzyonlu ilerlemiş solidtümörleri olan erişkin (18 yaş veüzeri) hastalar	Günde bir veya iki defa 200 mg'a varan dozlar (25 mg,100 mg kapsülveya 20 mg/mLoral çözelti)	Tiroid (n=4) Tükürük bezi (n= 3) GIST (n= 2)a Yumuşak doku sarkomu(n= 2) NSCLC (n= 1)b>c Bilinmeyen primer kanser (n=1)	13

12

Çalışma adı, tasarım ve hasta popülasyonu	Doz ve formülasyon	Etkililik analizine dahil edilen tümör türleri	n
Çalışma 2 “NAVIGATE” NCT02576431 • Faz 2 çok uluslu, açık etiketli, tümör“basket” tipi çalışma • Bir NTRK gen füzyonlu ilerlemiş solidtümörleri olan erişkin ve 12 yaş veüzeri pediyatrik hastalar	Günde iki defa 100 mg (25 mg,100 mg kapsülveya 20 mg/mLoral çözelti)	Tiroid (n= 24)b Yumuşak doku sarkomu(n= 20) Tükürük bezi (n= 19) NSCLC (n= 13)b, cPrimer SSS (n= 9) Kolorektal (n= 8) Melanom (n= 6) Meme, sekretuvar (n=4) Meme, non sekretuvar (n= 3)GIST (n= 2)aSafra (n= 2) Pankreas (n= 2) SCLC (n= 1)b, d Apandis (n= 1) Kemik sarkomu (n= 1) Hepatike (n=1) Prostat (n=1) Serviks (n=1)	118
Çalışma 3 “SCOUT” NCT02637687 • Faz 1/2 çok uluslu, açık etiketli, dozyükseltme ve uzatma çalışması; Faz 2uzatma kohortu lokal olarak ilerlemişinfantil fibrosarkom dahil olmak üzere NTRK gen füzyonu olan tümörlerigerektirmiştir. • İlerlemiş kanseri ve primer SSStümörleri olan > 1 aylık ila 21 yaşpediyatrik hastalar	Günde iki defa 100 mg/m2'yevaran dozlar(25 mg, 100 mgkapsül veya20 mg/mL oralçözelti)	İnfantil fibrosarkom (n= 40) Yumuşak doku sarkomu (n= 26) Primer SSS (n= 24) Konjenital mezoblastiknefroma (n= 2) Kemik sarkomu (n= 1) Melanom (n= 1)	94
Toplam hasta sayısı (n)*			225

* IRC tümör yanıtı değerlendirmesi olan 192 hasta ve araştırmacı tümör yanıtı değerlendirmesiyle SSS tümörü olan 33 hastadan oluşur (astrositom, gliyoblastom gliyoma,glionöronal tümörler, nöronal ve karışık nöronal-gliyal tümörler ve primitif nöro-ektodermaltümör, belirtilmemiş) dahil olmak üzere)^a GIST: gastrointestinal stromal tümör

^b beyin metastazları 7 NSCLC, 4 tiroid, 2 melanoma, 1 SCLC ve 1 meme (non-sekretuvar) hastasında gözlemlenmiştir^c NSCLC: küçük hücreli olmayan akciğer kanseri^d SCLC: küçük hücreli akciğer kanseri^e hepatosellüler karsinom

NTRK

gen füzyonlu solid tümörü olan 192 hastanın başlangıç karakteristikleri şu şekildedir: medyan yaş 38 (aralık 0,1-84 yaş); %37'si 18 yaşından küçük ve %64'ü 18 yaş ve üzerinde;%72'si beyaz ırktan ve %51'i erkek ve ECOG PS 0-1 (%87), 2 (%11) veya 3 (%2). Hastaların%92'si daha önce ameliyat, radyoterapi veya. sistemik tedavi olarak tanımlanan bir kanserBelge Dosi^zarniş'fı¥^s Busan^z %73'ü1isis®taik tedavi ^Trejim4nfft^hmedy'aflı^tuile'öKcedenⁱ%istfemik

13

tedavi görmüştür. Tüm hastaların yüzde yirmi yedisi daha önce herhangi bir sistemik tedavi almamıştır. Bu 192 hastada görülen en yaygın tümör türleri yumuşak doku sarkomu (%25),infantil fibrosarkom (%21), tiroid kanseri (%15), tükürük bezi tümörü (%11) ve akciğer kanseri(%8).

Araştırmacı tarafından değerlendirilen

NTRK

gen füzyonlu primer SSS tümörleri olan 33 hastanın başlangıç karakteristikleri şu şekildedir: medyan yaş 9 (aralık 1,3-79 yaş); 18 yaşındanküçük 26 hasta ve 18 yaş ve üzerinde 7 hasta; 24 hasta beyaz ırktan ve 17 hasta erkek ve ECOGPS 0-1 (28 hasta) veya 2 (4 hasta). Otuz iki hasta (%97) daha önce ameliyat, radyoterapi veyasistemik tedavi olarak tanımlanan bir kanser tedavisi almıştır. Önceden 1 sistemik tedavirejiminin medyanı alınmıştır.

Etkililik sonuçları

Primer analiz popülasyonunda (n= 192) ve primer SSS tümörlü hastaların (n=33) post-hoc eklenmesiyle birleştirilmiş popülasyonda (n= 225), genel yanıt oranı, yanıt süresi ve ilk yanıtsüresi için birleştirilmiş etkililik sonuçları Tablo 5 ve Tablo 6'da sunulmuştur.

Tablo 5: Primer SSS tümörleri dahil ve hariç olarak solid tümörlerde birleştirilmiş etkililik sonuçları

Etkililik parametresi Primer SSS tümörleri hariç solid tümör analizi(n=192) a Primer SSS tümörleri dahil solid tümöranalizi (n=225) a b Genel yanıt oranı (ORR) % (n) %72 (139) %65 (147) [%95 GA] [65, 79] [59, 72] Tam yanıt (CR) %23 (44) %21 (47) Patolojik tam yanıtc %7 (13) %6 (13) Kısmi yanıt (PR) %43 (82) %39 (87)d İlk yanıt süresi (medyan, ay) 1.84 1.84 [aralık] [0,89, 16,20] [0,89, 16,20] Yanıt süresi (medyan, ay) 34,5 34,5 [aralık] [1,6+, 58,5+] [1,6+, 58,5+] > 12 ay süre ile % %79 %79 > 24 ay süre ile % %66 %66

+ devam ettiğini bildirir.

^a Primer SSS tümörleri hariç solid tümörler için RECIST v1.1 ile bağımsız inceleme komitesi analizi (192 hasta).

^b Primer SSS tümörleri için (33 hasta) RANO ya da RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı değerlendirmesi.

^c Patolojik bir CR, larotrektinib ile tedavi edilen ve sonrasında uygulanabilir tümör hücresi ve cerrahi sonrası patoloji değerlendirmesinde negatif sınırlar olmaksızın cerrahi rezeksiyonuygulanan hastalardan elde edilen CR idi. Bu hastalar için cerrahi öncesi en iyi yanıt, cerrahisonrası RECIST v.1.1'i takiben yeniden sınıflandırılmış patolojik CR idi.^d Ek bir %1 (primer SSS tümörü olan 2 hasta) onaylanmayı bekleyen kısmi yanıta sahiptir.

14

Tablo 6: Tümör türüne göre genel yanıt oranı ve yanıt süresi

Tümör türü Hasta (n=225) ORRa DOR % %95 GA Aylar Aralık (ay) >12 >24 Yumuşak doku sarkomu 48 %69 %54, %81 %78 %63 1,9+, 54,7 İnfantil fibrosarkom 40 %93 %80, %98 %80 %62 1,6+, 38,5+ Primer SSS 33 %24 %11, %42 %75 Ulaşıla madı 3,8, 22,0+ Tiroid 28 %64 %44, %81 %94 %76 2,8+, 39,2+ Tükürük bezi 22 %86 %65, %97 %89 %84 7,4, 58,5+ Akciğer 15 %87 %60, %98 %64 %64 1,9+, 45,1+ Kolon 8 %38 %9, %76 %67 %67 5,6, 2,73 Melanom 7 %43 %10, %82 %50 Ulaşılama dı 1,9+, 23,2+ Meme 7 Sekretuvarb 4 %75 %19, %99 %0 %0 9,4+, 11,1 Non-sekretuvarc 3 %67 %9, %99 %100 Ulaşılama dı 15,2, 23,0+ Gastrointestinal stromal tümör 4 %100 %40, %100 %75 %38 9,5+, 31,1+ Kemik sarkomu 2 %50 %1, %99 %0 %0 9,5 Kolanjiyokarsinomd 2 %0 GD GD GD GD Pankreas 2 %0 GD GD GD GD Konjenital mezoblastik nefroma 2 %100 %16, %100 %100 %100 6,4+, 24,2+ Bilinmeyen primer kanser 1 %100 %3, %100 %0 %0 7,4 Apandis 1 %0 GD GD GD GD Hepatikd 1 %0 GD GD GD GD Prostat 1 %0 GD GD GD GD Serviks 1 %0 GD GD GD GD

DOR: yanıt süresi

GD: sayının düşük olması veya yanıt olmaması dolayısıyla geçerli değildir + yanıtın devam ettiğini bildirir.

^a primer SSS tümörü olan hastalar RANO veya RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak araştırmacı tarafından değerlendirilen hastalar hariç tüm tümör tipleri için RECIST v1.1 tarafından bağımsızinceleme komitesi analizine göre değerlendirildi.^b 2 tam, 1 kısmi yanıt ile^c 1 tam, 1 kısmi yanıt ile^d Değerlendirilemeyen bir hasta

TRK füzyonu pozitif kanserin nadirliğinden dolayı, hastalar bazı tümör türlerinde sınırlı sayıda hastayla birden fazla tümör türünde çalışılmış ve bu da tümör türüne göre ORR tahminindebelirsizliğe sebep olmuştur. Toplam popülasyondaki ORR belli bir tümör türünde beklenenyanıtı yansıtmayabilir.

Erişkin alt popülasyonda (n= 122), ORR %64 olmuştur. Pediyatrik alt popülasyonda (n= 70),

ORR

%87

olmuştur ^^e^^e' §v^ven^ elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doiı%ZW 5^ozW^uş?HY3 RG83ZW56ZlAxM0FyM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15

Larotrektinib tedavisinden önce yaygın moleküler karakterizasyonu olan 198 hastada,

NTRK

gen füzyonuna ek olarak başka genomik alterasyonları olan 95 hastada ORR %55 ve başkagenomik alterasyonu olmayan 103 hastada ORR %70 olmuştur.

Birleştirilmiş primer analiz grubu

Birleştirilmiş primer analiz grubu 192 hastadan oluşmuş ve primer SSS tümörlerini içermemiştir. Hastalık progresyonundan önce medyan tedavi süresi Temmuz 2020 veri kesimtarihi esas alındığında 34,5 ay (aralık: 1,6 ila 58,5 ay) olmuştur. Hastaların yüzde yetmişdokuzu, 12 ay boyunca veya daha uzun bir süre VITRAKVI almıştır ve analiz süresincetakipleri devam etmekte olan %66'sı da 24 ay veya daha uzun bir süre VITRAKVI almıştır.

Analiz süresince, medyan yanıt süresi 34,5 aydır (aralık: 1,6+ to 58,5+), yanıtların %79'unun [%95 GA: 72,86] 12 ay veya daha uzun süre ve %66'sının [%95 GA: 57,73] 24 ay veya dahauzun süre devam edeceği tahmin edilmiştir. Tedavi edilen hastaların yüzde seksen dokuzu [%95GA: 85, 94] tedavinin başlangıcından bir yıl sonra hayattadır ve %82'sinin [%95 GA: 76, 88]genel sağkalım için iki yıl sonraki medyan değerine ulaşılamamıştır. Medyan progresyonsuzsağ kalım; 1 yıl sonra %67 [%95 GA: 60,74] ve 2 yıl sonra %57 [%95 GA: 49, 65]progresyonsuz sağ kalım oranı ile analiz sırasında 33,4 aydır.

Birleştirilmiş primer analiz grubunda tümör boyutunda medyan değişiklik, %70'lik bir azalmadır.

Primer SSS tümörü olan hastalar

Veri kesilme anında, primer SSS tümörü olan 33 hastanın 8'inde (%24) doğrulanmış yanıt; 33 hastanın 3'ünde (%9) tam yanıt ve 5 hastanın (%15) kısmi yanıt verdiği gözlemlenmiştir. Ek 2hastada (%6) henüz doğrulanmamış kısmi yanıt gözlemlenmiştir. Diğer 20 hastada (%61) stabilhastalığı bulunmaktadır. Üç hastanın ( %9) ilerleyen hastalığı bulunmaktadır. Veri kesilmeanında, tedavi süresi 1,2 ila 31,3 ay arasında değişiklik göstermiş olup, 33 hastanın 18'indetedavi devam etmekte olup, bu hastalardan biri progresyon sonrası tedavi görmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

VITRAKVI kapsül verilen kanser hastalarında, larotrektinibin doruk plazma seviyelerine (Cmaks) doz uygulandıktan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılmaktadır. Yarılanma ömrü (t/) yaklaşık 3saattir ve kararlı duruma 1,6 kat bir sistemik birikme ile 8 gün içinde ulaşılmaktadır. Günde ikidefa alınan önerilen 100 mg dozda, kararlı durum aritmetik ortalaması (± standart sapma)erişkinlerde Cmaks 914 ± 445 ng/mL ve günlük EAA 5410 ± 3813 ng*sa/mL olmuştur. İn

vitro

çalışmalar larotrektinibin OATP1B1 veya OATP1B3'ün bir substratı olmadığınıgöstermektedir.

İn

vitro

çalışmalar, larotrektinibin CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6'yı klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibe etmediğini ve bu CYP'lerinsubstratlarının klerensini etkileme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir.

İn

vitro

çalışmalar, larotrektinibin BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ve MATE2-K taşıyıcılarını klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda inhibeetmediğini ve bu taşıyıcıların substratlarının klerensini etkileme olasılığının düşük olduğunugöstermektedir.

^Emih^m.

Bu belge

Belge Doİ2^kapslB^lvej®^rakfâ^zeİ^tif®^rmMİı^asyonu:SŞ^eklindft^4mevciu^tt:^ur.ww.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

16

Larotrektinibin tek bir 100 mg oral dozun ardından ortalama mutlak biyoyararlanımı %34 (aralık: %32 ila %37) olmuştur. Sağlıklı erişkin bireylerde, oral çözelti formülasyonundalarotrektinibin EAA'sı kapsülünkine benzer olurken, oral çözelti formülasyonu ile Cmaks %36daha yüksek olmuştur.

Yüksek yağlı ve yüksek kalorili bir öğünün ardından VITRAKVI uygulanan sağlıklı bireylerde, sabah açlığı Cmaks ve EAA değerleriyle karşılaştırıldığında larotrektinib Cmaks değeri yaklaşık%35 azalmıştır ve EAA üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

GastrikpH artırıcı Haçların larotrektinib üzerindeki etkisi

Larotrektinib pH'ya bağımlı çözünürlüğe sahiptir.

İn vitro

çalışmalar gastrointestinal (GI) kanalla ilgili sıvı hacimlerinde larotrektinibin GI kanalının tüm pH aralığında tamamen çözünürolduğunu göstermektedir. Bu nedenle, larotrektinibin pH-modifiye edici ilaçlardan etkilenmesimuhtemel değildir.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin bireylerde 100 mg oral dozla birlikte bir IV mikrotracer'ın intravenöz yoldan uygulanmasının ardından larotrektinibin ortalama dağılım hacmi 48 litre olmuştur.Larotrektinibin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanması, ilaç konsantrasyonundanbağımsız olarak yaklaşık %70 olmuştur. Kan-plazma konsantrasyon oranı yaklaşık 0,9olmuştur.

Bivotransformasvon:

Larotrektinib

in vitro

ortamda ağırlıklı olarak CYP3A4/5 tarafından metabolize edilmiştir. Tek bir 100 mg radyoaktif işaretli larotrektinib dozunun sağlıklı erişkin bireylere oral yoldanuygulanmasının ardından, değişmemiş larotrektinib (%19) ile hidroksipirolidin-üre kısmınınkaybının ardından oluşan O-glukuronid (%26) sirküle olan önemli radyoaktif ilaç bileşenleriolmuştur.

Eliminasyon:

Günde iki kez 100 mg VITRAKVI verilen kanser hastalarının plazmalarında larotrektinibin yarılanma ömrü yaklaşık 3 saat olmuştur. VITRAKVI'nin 100 mg'lık bir oral dozu ile birlikteIV bir microtracerin intravenöz yoldan uygulanmasının ardından larotrektinibin ortalamaklerensi yaklaşık 34 L/saat olmuştur.

Atılım:

100 mg radyoaktif işaretli larotrektinibin sağlıklı erişkin bireylere oral yoldan verilmesinin ardından, uygulanan radyoaktivitenin %58'i feçeste ve %39'u idrarda geri kazanılmıştır ve birIV microtracer dozu 100 mg'lik bir oral larotrektinib dozu ile birlikte verildiğinde, verilenradyoaktivitenin %35'i feçeste ve %53'ü idrarda geri kazanılmıştır. Değişmemiş ilaç olarakidrarla atılan fraksiyon, IV microtracer dozunun ardından %29 olmuştur, bu da doğrudan renalatılımın toplam klerensin %29'una karşı geldiğini göstermektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı erişkin bireylerde tek bir dozun ardından larotrektinib plazma konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alanı (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonu Cmaks, 400 mg'a kadardozla orantılı ve 600 ila 900 mg'lık dozlarda bu orantısal değerin biraz üzerinde olmuştur.

17Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik hastalar:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, en fazla günde iki kez 100 mg ile önerilen 100 mg/m² dozunda pediyatrik hastalarda (1 ila <3 aylık) maruziyet (Cmaks ve EAA), günde ikikez 100 mg dozu verilen erişkinlerdekinden (yaş >18) 3 kat daha fazla olmuştur. Önerilendozda, pediyatrik hastalarda (>3 ay ila <12 yaş) Cmaks erişkinlerden daha yüksek ancak EAAerişkinlerinkine benzer olmuştur. 12 yaşından büyük pediyatrik hastalar için, önerilen dozunerişkinlerde gözlemlenenlere benzer Cmaks ve EAA vermesi muhtemeldir.

Önerilen dozda, küçük çocuklarda (1 aylık ila < 6 yaş) maruziyeti belirleyen veriler sınırlıdır (n= 33).

Geriyatrik hastalar:

Geriyatrik hastalarda veri sınırlıdır. 65 yaş üstü sadece 2 hastanın farmakokinetik verileri mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Yaş, vücut kütle indeksi ve cinsiyetleri denk, hafif (Child-Pugh A), orta (Child-Pugh B) ve ciddi (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan bireylerde ve karaciğer fonksiyonları normal sağlıklıerişkin kontrol bireylerinde bir farmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Tüm bireylere100 mg'lık tek bir larotrektinib dozu verilmiştir. Hafif, orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olanbireylerde, karaciğer fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında larotrektinibEAAö-inf'te sırasıyla 1,3, 2 ve 3,2 kat bir artış gözlemlenmiştir. Cmaks'ın sırasıyla 1,1, 1,1 ve1,5 kat arttığı gözlemlenmiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Yaş, vücut kütle indeksi ve cinsiyetleri denk, diyaliz gerektiren son evre böbrek yetmezliği olan bireylerde ve böbrek fonksiyonları normal sağlıklı erişkin kontrol bireylerinde birfarmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Tüm bireylere 100 mg'lık tek bir larotrektinib dozuverilmiştir. Böbrek yetmezliği olan bireylerde, böbrek fonksiyonları normal olanlarlakarşılaştırıldığında larotrektinib Cmaks ve EAA

0-inf'te sırasıyla 1,25 ve 1,46 kat bir artışgözlemlenmiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Cinsiyetin larotrektinib farmakokinetik özelliklerini klinik açıdan anlamlı bir seviyede etkilemediği görülmüştür. Irkın larotrektinibin sistemik maruziyeti üzerindeki olası etkisiniaraştırmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda 3 aya kadar günlük oral uygulama yapılan çalışmalarda sistemik toksisite değerlendirilmiştir. Doz sınırlayıcı deri lezyonları sadece sıçanlarda görülmüştür vemortalite ve morbiditeden esas olarak sorumlu olmuştur. Maymunlarda deri lezyonlarıgörülmemiştir.

Gastrointestinal toksisitenin klinik belirtileri maymunlarda doz sınırlayıcı olmuştur. Sıçanlarda, önerilen klinik dozda insan EAA'sının 1 ila 2 katına karşılık gelen dozlarda şiddetli toksisite

Bu Belge, güvenli elektroniK imza Tıe imzalanmıştır. ° *

Belge Do

18

Embrivotoksisite / Teratojenisite

Gebe sıçanlara ve tavşanlara organojenez döneminde maternotoksik, yani önerilen klinik dozda insan EAA'sının 32 katına (sıçan) ve 16 katına (tavşan) karşılık gelen dozlarda her günverildiğinde, larotrektinib teratojenik ve embriyotoksik olmamıştır. Larotrektinib her iki türdede plasentaya geçmektedir.

Üreme toksisitesi

Larotrektinib ile fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. 3 aylık toksisite çalışmalarında, larotrektinibin sıçanlarda ve maymunlarda, önerilen klinik dozda insan EAA'sınn yaklaşık 7(erkek sıçanlar) katına ve 10 (erkek maymunlar) katına karşılık gelen test edilen en yüksekdozlarda erkek üreme organları üzerinde herhangi bir histolojik etkisi olmamıştır. Ayrıca,larotrektinibin sıçanlarda spermatojenez üzerinde de herhangi bir etkisi olmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen 1 aylık bir tekrarlı doz çalışmasında daha az corpora lutea, anestrus insidansında artış ve uterin atrofisi ile uterin ağırlığında azalma gözlemlenmiştir ve bu etkilergeri çevrilebilir olmuştur. Önerilen klinik dozda insan EAA'sının yaklaşık 3 (dişi sıçanlar)katına ve yaklaşık 17 (dişi maymunlar) katına karşılık gelen dozlarda sıçanlarda vemaymunlarda 3 aylık toksisite çalışmalarında dişi üreme organları üzerinde herhangi bir etkigörülmemiştir.

Larotrektinib, juvenil sıçanlara doğumu takip eden (PND) 7 ila 70. gün arasında verilmiştir. Sütten kesilme öncesinde mortalite (PND 21 öncesinde) tavsiye edilen dozda EAA'nın 2,5 ila4 katına karşılık gelen yüksek doz seviyesinde gözlemlenmiştir. Büyüme ve sinir sistemiüzerinde etkiler tavsiye edilen dozda EAA'nın 0,5 ila 4 katına karşılık gelen doz seviyesindegörülmüştür. Sütten kesilme öncesinde erkek ve dişi yavrularda kilo alma azalmış ve süttenkesilmenin ardından dişilerde maruziyet nihayetinde artmışken, erkeklerde sütten kesilmesonrasında da herhangi bir düzelme olmaksızın kilo almada azalma görülmüştür. Erkeklerdebüyümede azalma geciken ergenlik ile ilişkilendirilmiştir. Sinir sistemi etkileri (yani değişenarka bacak işlevi ve muhtemelen göz kapağının kapanmasında artış) kısmi iyileşmesergilemiştir. Yüksek doz seviyesinde normal çiftleşmeye rağmen gebelik oranında bir azalmada bildirilmiştir.

Genotoksisite ve karsinojenisite

Larotrektinib ile karsinoj enisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Larotrektinib, bakteriyel ters mutasyon (Ames) testlerinde ve in

vitro

memeli mutajenez testlerinde mutajenik olmamıştır. Larotrektinib, in vivo fare mikronükleus testinde500 mg/kg'lık tolere edilen en yüksek dozda negatif olmuştur.

Güvenlilik farmakolojisi

Farklı türlerde kardiyovasküler, santral sinir sistemi, solunum ve gastrointesinal sistemler üzerindeki etkilerini değerlendiren çeşitli in

vitro

ve in vivo çalışmalarda larotrektinibingüvenlilik farmakolojisi değerlendirilmiştir. Larotrektinibin, insan terapötik maruziyetlerininyaklaşık 6 katı maruziyetlerde (Cmaks) maymunlarda hemodinamik parametreler ve EKGaralıkları üzerinde herhangi bir advers etkisi olmamıştır. Larotrektinib, insan maruziyetinin enaz 7 katı maruziyette (Cmaks) erişkin hayvanlarda (sıçanlar, fareler, sinomolgus maymunları)nörodavranışsal bulgulara sebep olmamıştır. Larotrektinibin, sıçanlarda, insan terapötikmaruziyetinin en az 8 katı maruziyetlerde (Cmaks) respiratuvar fonksiyon üzerinde herhangi biretkisi olmamıştır. Sıçanlarda, larotrektinib intestinal geçişi hızlandırmış ve gastrik sekresyon

' ^T Biı tfelğe, guvenn eleKtroniK imza ile ımzHaffinTşıır.t o-

Belge Doi^dİI®^vj6E^rtı:^{^m}^^ştJ]^rG83ZW56ZlAxM0FyM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

196. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül kabuğu

Jelatin (sığır ve/veya domuz kaynaklı)

Titanyum dioksit (E 171)

Baskı boyası

Şellak

İndigo karmin alüminyum lak (E 132)

Titanyum dioksit (E 171)

Propilen glikol (E 1520)

Dimetikon

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Polietilen (PE) ısı yalıtım tabakası olan çocuk emniyetli polipropilen (PP) kapaklı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe

Her bir karton kutuda, 56 sert kapsül içeren bir şişe bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Y önetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya Sanayii Limited Şirketi Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No:5334770 Ümraniye/İSTANBULTel : +90 216 528 36 00Faks : +90 216 645 39 50

8. RUHSAT NUMARASI

2022/123

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹