Evenity 105 Mg/1,17 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVENİTY® 105 mg/1,17 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör, 1,17 ml'lik çözeltide 105 mg romosozumab (90 mg/ml) içerir.

Romosozumab, Çin hamster over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilen bir insan IgG2 monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit, pH 5,2.

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Subkutan enjeksiyonluk çözelti (kullanıma hazır enjektör).

Steril, koruyucu içermeyen, berrak ile opak arası, renksiz ile açık sarı renkte çözelti, pH 5,2.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

EVENİTY®, yüksek kırık riskli postmenopozal osteoporozlu kadınların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, osteoporoz yönetiminde deneyimli uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Önerilen doz, 12 ay boyunca ayda bir kez olmak üzere 210 mg romosozumabdır (her biri 105 mg'lık iki subkutan enjeksiyon olarak uygulanır).

1

Tedavi öncesinde ve sırasında hastalara yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Romosozumab tedavisinin tamamlanmasının ardından, romosozumab ile elde edilen yararı 12 aydan fazla uzatmak için antirezorptif tedaviye geçilmesi önerilir.

Romosozumab dozu atlandığı takdirde, atlanan dozu uygun olan en kısa sürede uygulayınız. Daha sonra, sonraki romosozumab dozu son dozdan en az bir ay sonra verilmelidir.

Uygulama şekli:

Subkutan kullanım

210 mg doz uygulamak için karın bölgesine, uyluğa veya üst kola 2 adet subkutan romosozumab enjeksiyonu uygulanmalıdır. İkinci enjeksiyon, ilkinden hemen sonra ancak farklı bir enjeksiyonbölgesine uygulanmalıdır.

Uygulamanın enjeksiyon teknikleri konusunda yeterli eğitim almış biri tarafından yapılması gereklidir.

Kullanım ve imha talimatları bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi böbrek yetmezliği bulunan veya diyaliz tedavisi alan hastalarda serum kalsiyum düzeyiizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin etkisini değerlendirmek üzere klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Romosozumabın pediyatrik hastalardaki (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- EVENİTY®, düzeltilmemiş hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir (bkz.

Bölüm 4.4) ¹

- EVENİTY®, romosozumab veya ürün formülasyonundaki bileşenlerden herhangi birinekarşı bilinen, klinik açıdan anlamlı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.4)

- EVENİTY®, miyokard enfarktüsü geçirmiş ve/veya felç hikayesi olanlarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyokard enfarktüsü ve felç

Randomize kontrollü çalışmalarda, romosozumab ile tedavi edilen hastalarda ciddi kardiyovasküler olayların kontrol grubuna kıyasla (miyokard enfarktüsü ve felç) arttığıgözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Miyokard enfarktüsü veya felç geçmişi bulunan hastalarda romosozumab kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Bir hastanın romosozumab kullanımı belirlenirken bir sonraki sene için hastanın kırık riski, risk faktörleri ve kardiyovasküler riski göz önüne alınarak (örn. bilinen kardiyovasküler hastalık,hipertansiyon, hiperlipidemi, şeker hastalığı, sigara kullanımı, şiddetli böbrek yetmezliği, yaş)karar verilmelidir. Romosozumab, yalnızca ilacı reçeteleyen hekim ve hastanın, ilacın yararınınriskinden ağır bastığına hemfikir olduğu durumda kullanılmalıdır. Tedavi sırasında bir hastadamiyokard enfarktüsü veya felç meydana gelmesi durumunda, romosozumab ile tedavidurdurulmalıdır.

Hipokalsemi

Romosozumab alan hastalarda geçici hipokalsemi gözlemlenmiştir. Romosozumab ile tedaviyi başlatmadan önce hipokalsemi düzeltilmelidir ve hastalar hipokalsemi belirtileri ve semptomlarıaçısından izlenmelidir. Herhangi bir hasta tedavi sırasında şüpheli hipokalsemi semptomlarıgösterirse (bkz. Bölüm 4.8) kalsiyum seviyeleri ölçülmelidir. Hastalara yeterli kalsiyum ve Dvitamini desteği verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Ciddi böbrek yetmezliği bulunan (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] 15 ila 29 ml/dk/1,73 m¹) veya diyaliz tedavisi alan hastalarda hipokalsemi gelişme riski daha fazladırve bu hastaların güvenlilik verileri sınırlıdır. Bu hastalarda kalsiyum seviyeleri izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık

Klinik araştırmalarda, romosozumab grubunda anjiyoödem, eritema multiforme ve ürtiker gibi klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Anaflaktik veya klinikolarak anlamlı başka bir alerjik reaksiyon meydana gelirse uygun tedavi başlatılmalıdır veromosozumab kullanımına devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8). ²

Çene osteonekrozu

Çene osteonekrozu (ÇO), romosozumab alan hastalarda nadir olarak bildirilmiştir. Bir hastada ÇO meydana gelme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri göz önündebulundurulmalıdır:

- kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (risk, bileşiğin antirezorptif potensiile artar) ve kemik rezorpsiyonu tedavisinin kümülatif dozu.

- kanser, eşlik eden durumlar (ör. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara kullanımı.

- eşlik eden tedaviler: kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri, baş ve boyunbölgesine uygulanan radyoterapi.

- yetersiz ağız hijyeni, diş ve diş eti hastalıkları, ağza düzgün oturmayan protezler, dişhastalığı öyküsü, invaziv diş prosedürleri (ör. diş çekimleri).

Tüm hastalar, romosozumab ile tedavi sırasında ağız hijyeninin korunması, rutin diş muayeneleri yaptırılması ve diş hareketliliği, ağrı veya şişme ya da yaraların veya iltihabın iyileşmemesi gibiağız ile ilgili semptomları derhal bildirmeleri konusunda teşvik edilmelidir.

Romosozumab alırken ÇO olduğundan şüphelenilen veya ÇO gelişen hastalar, ÇO konusunda uzman bir diş hekimi veya çene cerrahı tarafından tedavi edilmelidir. Durum çözümlenene vekatkıda bulunan risk faktörleri mümkün olduğunca azaltılana kadar romosozumab tedavisinidurdurma seçeneği değerlendirilmelidir.

Atipik femur kırıkları

Spontan olarak meydana gelebilen atipik düşük enerjili veya düşük travmalı femur şaft kırığı, romosozumab alan hastalarda nadir olarak bildirilmiştir. Yeni veya olağanın dışında uyluk, kalçaveya kasık ağrısı yaşayan hastalarda, atipik kırık olduğundan şüphelenilmeli ve hastalar,inkomplet femur kırığı dışlanması açısından değerlendirilmelidir. Atipik femur kırığı görülenhastalar, kontralateral uzuvda kırık semptomları ve belirtileri açısından da değerlendirilmelidir.Bireysel yarar-risk değerlendirmesine göre EVENİTY® tedavisine ara verme seçeneğideğerlendirilmelidir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında "sodyum içermez".

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Romosozumab ile ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiştir. Romosozumab ile farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri mevcut değildir. ³

Pediyatrik popülasyon:

Veri mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

EVENİTY®'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda veya hamile kadınlarda kullanımı önerilmez.

Gebelik dönemi

Romosozumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3)İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Sıçanlarda romosozumab ile yapılan tek bir çalışmada iskelet malformasyonları (sindaktili ve polidaktili dahil) düşük bir insidansta gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Romosozumabmaruziyeti sonrası insan fetüsündeki parmak gelişimini içeren bir malformasyon riski, parmakoluşumunun insanlarda plasentaya immünoglubulin taşınmasının sınırlı olduğu bir dönem olanilk üç aylık dönemde gerçekleşmesi nedeniyle düşüktür.

Laktasyon dönemi

Romosozumab, emziren kadınlarda kullanımı önerilmez.

Romosozumabın insan sütüne geçip geçmediğine ilişkin veri mevcut değildir. İnsan IgG'lerinin doğumdan sonraki ilk birkaç gün içinde anne sütüne geçtiği ve kısa süre sonra düşükkonsantrasyonlara gerilediği bilinmektedir; sonuç olarak, bu kısa sürede emzirilen bebeğe ilişkinrisk göz ardı edilemez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Romosozumabın insan fertilitesine etkileri hakkında veri mevcut değildir. Dişi ve erkek sıçanlarla yapılan hayvan çalışmalarında, fertilite sonlanım noktalarında hiçbir etkigörülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Romosozumabın araç veya ağır makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir.

4.8 İstenmeyen etkilerGenel güvenlik profili özeti

En yaygın advers reaksiyonlar nazofarenjit (%13,6) ve artralji (%12,4) olmuştur. Romosozumab ile tedavi edilen hastaların %6,7'sinde aşırı duyarlılık ile ilgili reaksiyonlar meydana gelmiştir. ⁴

Yaygın olmayan şekilde (romosozumab ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde) hipokalsemi bildirilmiştir. Randomize kontrollü çalışmalarda, kontrol grubuna kıyasla romosozumab iletedavi edilen hastalarda ciddi kardiyovasküler olayların (miyokard enfarktüsü ve felç) arttığıgözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıdaki bilgi).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki yöntem kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000) ve çok seyrek (<1/10.000). Her bir sıklık grubunda ve sistem organ sınıfında, adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

^a Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.

^b- Normalin alt sınırı altında olan albümini düzeltilmiş serum kalsiyum olarak tanımlanır. Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4.

^c. Bkz. aşağıdaki "Miyokard enfarktüsü, felç ve ölüm oranı" bölümü.

^d. En sık görülen enjeksiyon bölgesi reaksiyonları arasında ağrı ve eritem yer almıştır.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

İmmünojenisite

Aylık olarak romosozumab dozu verilen postmenopozal kadınlarda, anti-romosozumab antikorlarının insidansı bağlayıcı antikorlar için %18,6 (1.162/6.244) ve nötralize edici antikorlariçin %0,9 (58/6.244) olmuştur. Anti-romosozumab antikorlarının en erken başlangıcı, ilkdozlamadan 3 ay sonra olmuştur. Antikor yanıtlarının çoğunluğu geçici olmuştur. ⁵

Anti-romosozumab bağlayıcı antikorlarının varlığı, romosozumab maruziyetini %25'e kadar azaltmıştır. Anti-romosozumab antikorlarının varlığında, romosozumabın etkililiği üzerindehiçbir etki gözlemlenmemiştir. Sınırlı güvenlilik verileri, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıinsidansının nötralize edici antikorlar bulunan kadın hastalarda sayısal olarak daha yüksekolduğunu göstermektedir.

Miyokard enfarktüsü, felç ve ölüm oranı

12 aylık çift kör romosozumab tedavi fazı sırasında ciddi postmenopozal osteoporozlu kadınların tedavisine yönelik aktif kontrollü romosozumab araştırmasında, romosozumab kolunda 16 kadın(%0,8), alendronat kolunda ise 5 kadın (%0,2) miyokard enfarktüsü geçirmiştir. Ayrıca,romosozumab kolunda 13 kadın (%0,6), alendronat kolunda ise 7 kadın (%0,3) felç geçirmiştir.Bu olaylar, geçmişte miyokard enfarktüsü veya felç geçirmiş ve geçirmemiş hastalarda meydanagelmiştir. Romosozumab grubundaki 17 kadında (%0,8) ve alendronat grubundaki 12 kadında(%0,6) kardiyovasküler ölüm meydana gelmiştir. Majör advers kardiyak olaylar (MACE =kesinlikle kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya felç) yaşayan kadınların sayısıromosozumab grubunda 41 (%2), alendronat grubunda 22 (%1,1) olmuştur. Alendronata kıyaslaromosozumab için risk oranı 1,87 (%95 güven aralığı [1,11; 3,14]) bulunmuştur. Romosozumabgrubundaki 30 kadında (%1,5) ve alendronat grubundaki 22 kadında (%1,1) herhangi bir nedenebağlı ölüm meydana gelmiştir.

12 aylık çift kör romosozumab tedavi fazı sırasında, postmenopozal osteoporozlu kadınların (ciddi ve daha az ciddi osteoporozlu kadınlar dahil) tedavisine yönelik plasebo kontrollüromosozumab araştırmasında, kesin olarak karara bağlanmış MACE oranında farkgözlemlenmemiştir; bu oran, romosozumab grubunda 30 (%0,8) ve plasebo grubunda 29 (%0,8)olmuştur. Romosozumab grubundaki 29 kadında (%0,8) ve plasebo grubundaki 24 kadında(%0,7) herhangi bir nedene bağlı ölüm meydana gelmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik araştırmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Romosozumabın bilinen bir antidotu veya doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda, hastalarınyakından izlenmesi ve hastalara uygun tedavinin uygulanması önerilir. 6

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler - kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen tıbbi ürünler, ATC kodu: M05BX06.

Etki mekanizması:

Romosozumab, sklerostini bağlayan ve inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur (IgG2); böylece kemiği kaplayan hücrelerin aktivasyonu nedeniyle kemik oluşumunu, osteoblastlar ilekemik matriksi üretimini ve osteoprogenitör hücrelerin sayısını artırır. Ayrıca romosozumab,osteoklast mediyatörlerinin ekspresyonunda değişikliklere neden olur; böylece kemikrezorpsiyonunu azaltır. Bununla birlikte, kemik oluşumunu artırmaya ve kemik rezorpsiyonuazaltmaya yönelik bu ikili etki trabeküler ve kortikal kemik kitlesinde hızlı artışlar ile kemikyapısı ve gücünde iyileşmeler sağlar.

Farmakodinamik etkiler

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda romosozumab, tedavinin başlangıcında kemik oluşumu belirteci prokollajen tip 1 N-terminal propeptid (P1NP) düzeyini artırmıştır; pik artış, tedavininbaşlatılmasından 2 hafta sonra plaseboya kıyasla yaklaşık %145 olmuştur; ardından bu değer,9'uncu ayda plasebo düzeylerine geri dönmüş ve 12'nci ayda plasebonun yaklaşık %15 altınadüşmüştür. EVENİTY®, kemik rezorpsiyonu belirteci tip 1 kollajen C-telopeptid (CTX) düzeyiniazaltmıştır; maksimum azalma, tedavinin başlatılmasından 2 hafta sonra plaseboya kıyaslayaklaşık %55 olmuştur. CTX düzeyleri plasebonun altında kalmış ve 12'nci ayda plasebonunyaklaşık %25 altında olmuştur.

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda EVENİTY® tedavisinin kesilmesinin ardından, P1NP düzeyleri 12 ay içinde başlangıç düzeyine geri dönmüş; CTX düzeyleri ise 3 ay içinde başlangıçdüzeylerinin üzerine çıkmış ve 12'nci aya kadar başlangıç düzeylerine dönmüştür; bu da etkinintersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Plasebo tedavisi alınan 12 ayın ardından EVENİTY®(sınırlı sayıda hastada) ile yeniden tedavi sonrasında, EVENİTY® ile P1NP'deki artış veCTX'teki azalma düzeyi başlangıç tedavisi sırasında gözlemlenene benzer olmuştur.

Klinik araştırma etkililiği

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisi

Romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, bir alendronat kontrollü (ARCH) ve bir plasebo kontrollü çalışma (FRAME) olmak üzere iki pivotal çalışmada değerlendirilmiştir.

Çalışma 20110142 (ARCH)

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisinde romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, frajilite kırıkları geçmişi olan 55 ila 90 yaş (ortalama yaş 74,3) aralığındaki postmenopozal4.093 kadının değerlendirildiği randomize, çift kör, alendronat kontrollü bir üstünlükçalışmasıdır. ⁷

Kaydedilen kadınlarda, tüm kalça veya femoral boyunda KMY (Kemik Mineral Yoğunluğu) T skoru <-2,50 olmuştur ve en az 1 orta veya ciddi vertebra kırığı vardır; veya en az 2 hafifvertebra kırığı vardır; ya da tüm kalça veya femoral boyunda KMY T skoru <-2,00 olmuştur veen az 2 orta veya ciddi vertebra kırığı vardır; veya randomizasyondan 3 ila 24 ay önce meydanagelmiş bir proksimal femur kırığı vardır.

Ortalama başlangıç bel omurgası, tüm kalça ve femoral boyun KMY T skorları, sırasıyla -2,96, -2,80, ve -2,90 olmuştur; kadınların %96,1'inde başlangıçta vertebra kırığı, %99'unda ise daha önceden osteoporotik kırık vardır. Kadınlar, 12 ay boyunca kör bir şekilde aylık olarak subkutanEVENİTY® enjeksiyonları veya haftalık olarak oral alendronat alacak şekilde randomizeedilmiştir (1:1). 12 aylık çift kör çalışma döneminin ardından, her iki koldaki kadınlar başlangıçtedavilerinde körlük korunacak şekilde alendronat koluna geçirilmiştir. Tüm kadınlar 24'üncüaydaki çalışma ziyaretini tamamladığında birincil analiz gerçekleştirilmiş ve en az 330 kadında,klinik kırık olayları olduğu onaylanmış ve bu olaylar çalışmadaki yaklaşık ortalama 33 aylık birtakip süresinden sonra gerçekleşmiştir. Kadınlar, günlük kalsiyum ve D vitamini takviyesialmışlardır.

Birincil etkililik sonlanım noktaları, 24 ayda yeni vertebra kırığı insidansı ve birincil analizdeki klinik kırık (vertebra dışı kırık ve klinik vertebra kırığı) insidansı olmuştur.

Yeni vertebra kırıkları, klinik kırıklar, vertebra dışı kırıklar, kalça kırıkları ve majör osteoporotik kırıklar üzerindeki etki

Tablo 1'de gösterildiği gibi, yalnızca alendronat ile tedaviye kıyasla romosozumab, 24 ayda yeni vertebra kırığı insidansını (ayarlanmış p değeri <0,001), birincil analizdeki klinik kırıkinsidansını (ayarlanmış p değeri <0,001) ve birincil analizdeki vertebra dışı kırıklar insidansını(ayarlanmış p değeri = 0,040) azaltmıştır. Tablo 1'de ayrıca birincil analizde, 12'nci ve 24'üncüayda vertebra dışı kırık, kalça kırığı ve majör osteoporotik kırık riskindeki azalmagösterilmektedir.

Tablo 1. EVENİTY®'nin postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yeni vertebra kırığı, klinik kırık, vertebra dışı kırık, kalça kırığı ve majör osteoporotik kırık insidansı ve riskiüzerindeki etkisi ⁸

Mutlak risk azalmasında ve rölatif risk azalmasında; yaş tabakasına, başlangıç tüm kalça KMY T skoruna (< - 2,5, >-2,5) ve başlangıçta ciddi vertebra kınğı varlığına göre ayarlanan Mantel-Haenszel yöntemi temelalınmıştır. Tedavi karşılaştırmalarında, ayarlanan lojistik regresyon modeli temel alınmıştır.

Klinik kırıklar arasında vertebra dışı kırıklar ve ağrılı vertebra kırıkları dahil tüm semptomatik kırıklar yer almaktadır. Tedavi karşılaştırmalarında, Cox orantılı tehlikeler modeli temel alınmıştır.

GD: gönüllüler birincil analizde çeşitli maruziyetler yaşadıklarından mevcut değildir.

Majör osteoporotik kırıklar arasında kalça, ön kol, humerus ve klinik vertebra kırıkları yer almaktadır.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda 12 ay boyunca romosozumab ve ardından 12 ay boyunca alendronat uygulanması, 12'nci ve 24'üncü ayda yalnızca alendronat tedavisine kıyaslaKMY düzeyini artırmıştır (p değeri <0,001) (bkz. Tablo 2).

12 aylık tedavinin ardından romosozumab, postmenopozal kadınların %98'inde başlangıçtan itibaren bel omurgasında KMY düzeyini artırmıştır.

10

Tablo 2. Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda başlangıçtan sonra 12 ayda ve 24 ayda KMY'deki ortalama yüzde değişikliği

İlk 12 ayda KMY düzeyinde elde edilen anlamlı fark, alendronata geçiş/devam sonrasında 36 ay boyunca korunmuştur. Bel omurgasında, tüm kalçada ve femoral boyunda 6'ncı ayda tedavifarklılıkları gözlemlenmiştir.

Çalışma 20070337 (FRAME)

Postmenopozal osteoporoz tedavisinde romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, 55 ila 90 yaş aralığındaki (ortalama yaş 70,9) 7.180 postmenopozal kadının değerlendirildiği çok merkezli,çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir çalışmada incelenmiştir.Kaydedilen kadınların %40,8'inde, başlangıçta kırık geçmişi olan ciddi osteoporoz bulunmuştur.

Eş birincil etkililik sonlanım noktaları, 12'nci ayda ve 24'üncü ayda yeni vertebra kırığı insidansı olmuştur.

EVENİTY®, yeni vertebra kırığı insidansını 12'nci ayda (mutlak risk azalması: %1,3 [%95 GA: 0,79; 1,80], rölatif risk azalması: %73 [%95 GA: 53; 84], ayarlanmış p değeri <0,001) ve24'üncü ayda denosumaba geçişten sonra (mutlak risk azalması: %1,89 [%95 GA: 1,30; 2,49],rölatif risk azalması: %75 [%95 GA: 60; 84], ayarlanmış p değeri <0,001) azaltmıştır.

Bifosfonat tedavisinden geçiş yapan kadınlar

Çalışma 20080289 (STRUCTURE)

Bifosfonat tedavisinden geçiş yapan ciddi postmenopozal osteoporozlu kadınlarda romosozumabın etkililiği ve güvenliliği (teriparatid grubunun %92,7'si ve romosozumabgrubunun %88,1'i son 3 yılda alendronat kullanmıştır), teriparatide kıyasla 56 ila 90 yaş(ortalama yaş 71,5) aralığında bulunan 436 postmenopozal kadının değerlendirildiği çokmerkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmada incelenmiştir.

11

Birincil etkililik değişkeni, 12'nci ayda başlangıçtan itibaren tüm kalça KMY düzeyindeki yüzde değişikliği olmuştur. Romosozumab, 12'nci ayda teriparatide kıyasla tüm kalçada KMY düzeyiniönemli ölçüde artırmıştır (teriparatide göre ortalama tedavi farklılığı: %3,4 [%95 GA: 2,8; 4,0], pdeğeri <0,0001). Araştırmada, kırıklar üzerindeki etkinin tahmin edilmesi amaçlanmamıştır;ancak çalışmanın romosozumab kolunda yedi ve teriparatid kolunda dokuz kırık bulunmuştur.

Kemik histolojisi ve histomorfometri

Bir kemik histolojisi alt çalışmasında, 2 ve 12. ayda, osteoporozlu 139 postmenopozal kadından toplamda 154 transiliak krest kemik biyopsi örneği alınmıştır (FRAME çalışmasında). Kalitatifhistoloji değerlendirmeleri, romosozumab ile tedavi edilen hastalarda tüm zaman noktalarındanormal kemik yapısı ve kalitesi göstermiştir;yani mineralizasyon kusuru, örgü kemik ve kemikiliği fibrozu kanıtı olmayan normal lameller kemiktir; ayrıca klinik olarak anlamlı kemik iliğianomalisi kanıtı yoktur.

Kadınlarda 2 ve 12'nci aylarda biyopsiler üzerinde yapılan histomorfometri değerlendirmelerinde, plasebo grubuna kıyasla romosozumab grubunda kemik hacmi vetrabeküler kalınlık artarken kemik oluşumu parametrelerinde artış ve kemik rezorpsiyonuparametrelerinde azalma görülmüştür.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Maksimum romosozumab konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre (tmaks) 5 gün olmuştur (aralık: 2 ila 7 gün). 210 mg subkutan dozun ardından biyoyararlanım %81 olmuştur.

Dağılım

Kararlı durumda tahmin edilen dağılım hacmi yaklaşık 3,92 l'dir.

Biyotransformasyon:

Romosozumab, sklerostin için yüksek afinite ve özgüllük gösteren bir insan monoklonal antikorudur (IgG2) ve bu nedenle, hızlı doyurulabilir bir eliminasyon yolağı (yani romosozumab-sklerostin kompleksinin bozulmasının aracılık ettiği hedef aracılı doğrusal olmayan klerens) veretiküloendotelyal sistemin aracılık ettiği yavaş, spesifik olmayan bir eliminasyon yolağıaracılığıyla temizlenir.

Eliminasyon:

Cmaks sonrasında, serum seviyelerinde 12,8 gün ortalama etkin yarılanma ömrü ile azalma gerçekleşmiştir. Kararlı duruma, genellikle aylık dozlamanın ardından 2 katından az birikme ile3'üncü ayda ulaşılmıştır.

12

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Romosozumab, sklerostine bağlanması nedeniyle subkutan uygulamanın ardından doğrusal olmayan farmakokinetik özellikler sergilemektedir. Uygulanan çoklu dozlar, 70 ila 210 mgarasında değişmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz tedavisi alan, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk) veya son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan 16 hasta ile yapılan bir klinik araştırmada 210 mgromosozumab dozunun ardından, ortalama Cmaks ve EAA, ciddi böbrek yetmezliği bulunanhastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla %29 ve %44 daha yüksek olmuştur. Ortalamaromosozumab maruziyeti, hemodiyaliz alan ESRD hastalarında sağlıklı gönüllülere kıyaslabenzer olmuştur.

Popülasyon farmakokinetik analizi, böbrek yetmezliğinin şiddeti arttıkça, romosozumab maruziyetinde artış olduğunu göstermiştir. Ancak KMY değişikliklerinin maruziyet-yanıtmodeline ve tolere edilen klinik dozlarda elde edilen maruziyetlerle karşılaştırmaya dayalıolarak, bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan veya diyaliztedavisi alan hastalarda hipokalseminin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin etkisini değerlendirmek üzere klinik araştırmalar gerçekleştirilmemiştir. Karaciğer, romosozumab metabolizması veya atılımı için önemli bir organ olmadığındankaraciğer yetmezliğinin romosozumabın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Romosozumabın farmakokinetiği, 20 ila 89 yaş aralığında yaştan etkilenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Romosozumabın pediyatrik hastalarda farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Romosozumab maruziyeti, artan vücut ağırlığı ile azalmıştır; ancak bu azalma maruziyet-yanıt analizine göre bel omurgası KMY kazanımında minimal bir etkiye sahip olmuştur ve klinikolarak anlamlı değildir. Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, 61 kg ve 114 kgağırlığındaki hasta için beklenen ortalama kararlı durum EAA değeri, aylık 210 mgromosozumab subkutan dozunun ardından sırasıyla 558 gg.gün/ml ve 276 gg.gün/ml'dir.

Etnik köken ve cinsiyet:

Herhangi bir hasta özelliği için doz ayarlaması gerekmez. Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet ve ırkın (Japon olanlar ve Japon olmayanlar karşılaştırması)romosozumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (kararlıdurumda maruziyette <%20 değişiklik).

13

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin, tekrarlanan doz toksisitesinin ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği konvansiyonel çalışmalara dayalı olan veya kemik güvenliliği çalışmalarındakiklinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Bir karsinojenisite çalışmasında, 98 haftaya kadar 8 haftalık olan Sprague- Dawley erkek ve dişi sıçanlara subkutan enjeksiyon yoluyla haftada 50 mg/kg'ye kadar doz uygulanmıştır. Bu dozlar,ayda bir kez subkutan yolla 210 mg romosozumab dozunun uygulanmasının ardından insanlardagözlemlenen sistemik maruziyetten 19 kat daha yüksek sistemik maruziyet ile sonuçlanmıştır(EAA karşılaştırmasına göre). Romosozumab, tüm dozlarda makroskopik kemik kalınlaşması ilekemik kitlesinde doza bağlı bir artışa neden olmuştur. Romosozumabın erkek veya dişisıçanlarda ölüm oranı veya tümör insidansı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar çiftleşme, fertilite veya erkek üreme değerlendirmeleri (sperm parametreleri veya organ ağırlıkları) üzerinde romosozumab ile ilgiliherhangi bir etki göstermemiştir ve klinik maruziyetin yaklaşık 54 katı maruziyetlerde östrusdöngüsü ya da herhangi bir yumurtalık veya rahim parametresi üzerinde herhangi bir etkisiolmamıştır.

Sindaktili ve polidaktili dahil olmak üzere iskelet malformasyonları, organogenez döneminde sıçanlara romosozumab uygulanmasının ardından klinik maruziyetin yaklaşık 30 katımaruziyetlerde 75 litreden 1'inde düşük bir insidansta gözlemlenmiştir. Post-natal büyüme vegelişme üzerinde yan etkiler görülmemiştir.

Sklerostinin parmak oluşumunda bir rolü olduğu öne sürülmüştür, ancak insanda parmak oluşumu, plasentaya immünoglubulin taşınmasının sınırlı olduğu ilk üç aylık dönemdegerçekleşmesi nedeniyle insanlarda benzer bir bulgu riski düşüktür (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

• Kalsiyum asetat

• Asetik asit

• Sükroz

• Polisorbat 20

• Enjeksiyonluk su

• Sodyum hidroksit (pH ayarlamasıiçin)

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

14

6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Çalkalamayınız.

Buzdolabından çıkartılması durumunda, EVENİTY® orijinal kutusunda, kontrollü bir oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) saklanmalı ve 30 gün içerisinde kullanılmalıdır.

EVENİTY®'yi doğrudan güneş ışığından koruyunuz ve 25°C'nin üzerindeki sıcaklıklara maruz bırakmayınız.

EVENİTY®'yi aşırı sıcak veya soğuk ortamlarda saklamayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

EVENİTY® 105 mg/1,17 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Tek kullanımlık Crystal Zenith® kullanıma hazır enjektör içinde 1,17 ml çözelti (90 mg/ml PFS).

Kullanıma hazır enjektör, doğal kauçuk lateksten üretilmemiştir.

2 adet kullanıma hazır enjektörden oluşan ambalaj boyutu.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Subkutan uygulama öncesinde, EVENİTY® enjekte edilmeden önce en az 30 dakika boyunca oda sıcaklığında bekletilmelidir. Bu, enjeksiyonun daha rahat uygulanmasına yardımcı olacaktır.Başka bir şekilde ısıtılmamalıdır.

Uygulamadan önce çözeltide parçacık veya renk değişikliği olup olmadığı görsel olarak incelenmelidir. Çözeltinin renginin değişmesi veya bulanık olması ya da parçacıklar içermesihalinde EVENİTY^® kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25 4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

15

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸