Mon.lutec 37 Gbq/ml Radyofarmasötik Prekürsör, Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MON.LUTEC 37 GBq/mL radyofarmasötik prekürsör, çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 mL MON.LUTEC 37 GBq/mL Radyofarmasötik Prekürsör, Çözelti kalibrasyon saatinde 37GBq Lutesyum (¹⁷⁷Lu) Klorür içermektedir.

Her bir flakon kalibrasyon saatinde 3,7 GBq - 185 GBq aralığında aktiviteye eşdeğer 0,1 mL -5 mL arasında değişen hacimde çözelti içermektedir.

Üretim sonundaki spesifik aktivite değeri en az 500 GBq/ mg olmalıdır.

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) yarılanma ömrü 6,647 gündür. Lutesyum (¹⁷⁷Lu) zenginleştirilmiş Lutesyum (¹⁷⁶Lu)'nın nötron ışınlaması ile elde edilmiştir. Lutesyum (¹⁷⁷Lu) P radyasyonu yayarak kararlıHafniyum'a (¹⁷⁷Hf) bozunur. En yüksek P (% 79,3) radyasyonunun maksimum enerjisi 0,497MeV'dir. Ayrıca düşük gama enerjisi de yayar, örneğin 113 keV (% 6,2) ve 208 keV (% 11).

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Radyofarmasötik prekürsör, çözelti.

Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bu tıbbi ürün MON.LUTEC bir radyofarmasötik prekürsördür. Hastalara doğrudan uygulanmaz. Bu tıbbi ürün sadece bu radyonüklid ile radyoaktif işaretleme için özel olarakgeliştirilmiş taşıyıcı molekülleri radyoaktif olarak işaretlemek için kullanılır.

14.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MON.LUTEC sadece

in vitro

radyoaktif işaretlemede deneyimli uzmanlar tarafından kullanılır.

Radyoaktif olarak işaretlenecek ürüne ve kullanım amacına bağlı olarak, radyoaktif işaretleme için gereken MON.LUTEC miktarı ve Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile radyoaktif olarak işaretlenecekürün miktarı belirlenir. İlave bilgi için, MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenecek tıbbiürünün kısa ürün bilgilerine (KÜB) ve kullanma talimatına (KT) bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretli tıbbi ürünlerin pediyatrik kullanımı ile ilgili bilgi için radyoaktif olarak işaretlenecek tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli

MON.LUTEC tıbbi ürünlerin

in vitro

radyoaktif işaretlemesi için kullanılır. Radyoaktif olarak işaretlenen tıbbi ürün onaylı uygulama yolundan verilir.

MON.LUTEC hastaya doğrudan uygulanmaz.

MON.LUTEC tek kullanımlıktır.

Uygulama öncesi hastanede tıbbi ürünün hazırlamasıyla ilgili talimatlar için bBölüm 12'ye bakınız.

Radyofarmasötiklerin hazırlanmasına yönelik talimatlar bBölüm 12'de verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenen tıbbi ürünün böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımıyla ilgili bilgi için MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenecek tıbbiürünün KÜB/KT'sine bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenen tıbbi ürünler 18 yaşın altındaki çocuklar ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenen tıbbi ürünün geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili bilgi için MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenecek tıbbi ürününKÜB/KT'sine bakınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etken maddeye veya Bölüm 6.1 de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık.

- Gebelik döneminde ise veya gebelik şüphesi varsa, ya da gebelik olasılığı bertarafedilmemişse (bkz. Bölüm 4.6.)

2

- MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenen tıbbi ürünün kontredikasyonlarıyla ilgili bilgi için, işaretlenecek tıbbi ürüne ait KÜB/KT'ye bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

RADYOFARMASÖTİKLER SADECE NÜKLEER TIP UZMANLARI TARAFINDAN NÜKLEER TIP MERKEZLERİNDE UYGULANMALIDIR.

Bireysel yarar/risk doğrulaması

Her bir hasta için, radyasyon maruziyeti muhtemel yararı ile gerekçelendirilmelidir. Uygulanan aktivite her vakada gerekli terapötik etkiyi elde etmek için mümkün olan en düşük dozolmalıdır. MON.LUTEC doğrudan hastaya uygulanmamalıdır ve monoklonal antikorlar,peptidler veya diğer substratlar gibi taşıyıcı molekülleri radyoaktif olarak işaretlemek içinkullanılmalıdır.

Genel uyarılar

Radyofarmasötikler belirlenmiş klinik ortamlarda sadece yetkili kişiler tarafından teslim alınmalı, kullanılmalı ve uygulanmalıdır. Teslim alınmaları, saklanmaları, kullanım, transfer veimha edilmeleri mevzuat ve/veya yetkili resmi organizasyonların uygun lisanslarına tabidir.

Radyofarmasötikler hem radyasyon güvenliği hem de farmasötik kalite gerekliliklerini yerine getirecek şekilde hazırlanmalıdır. Uygun aseptik önlemler alınmalıdır.

MON.LUTEC ile işaretli tıbbi ürünlerin kullanımı ile ilgili özel uyarılar ve önlemler için işaretlenen tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerine/kullanma talimatına bakınız.

Radyasyondan korunma

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) işaretli tıbbi ürünün yüksek bir aktivitesinin (7400 MBq) uygulaması, 24 saat sonra hastadan 1 m uzakta 4-11 |iSv/sa'lik ortalama bir radyasyon doz derecesiyle sonuçlanır.Bu, klinikten taburcu olmak için yeterli olarak kabul edilen eşik değerin (20 ^Sv/sa) altındadır.2 m'de devamlı maruziyet ve sınırsız biyolojik yarı ömür (hastaneden taburcu olduktan sonrahasta tarafından herhangi bir atılım yoktur) göz önünde tutulursa, hastanın yakınındaki bir kişiiçin bu doz değeri, toplum için belirlenmiş olan doz sınırının (1 mSv/yıl) yaklaşık yarısı olan0,6 mSv dolaylarındaki toplam bir dozla sonuçlanacaktır.

Akrabalar, bakıcılar ve hastane personeli açısından önlemlerle ilgili bilgi için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Pediyatrik popülasyon

MON.LUTEC ile işaretlenen tıbbi ürünler 18 yaşın altındaki çocuklar ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği ve hematolojik hastalıklarMiyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi

Nöroendokrin tümörler için Lutesyum (¹⁷⁷Lu) peptid reseptör radyonüklid tedavisini takiben miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) vakaları bildirilmiştir (bkzBölüm 4.8). Özellikle muhtemel risk faktörleri taşıyan hastalarda (örneğin öncesinde alkilleyici

3

ajanlar gibi kemoterapi ajanlarına maruz kalmış hastalarda) yarar/risk değerlendirmesi sırasında bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Miyelosüpresyon

MON.LUTEC ile radyoligand tedavisi sırasında anemi, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni ve daha az yaygın olarak nötropeni meydana gelebilir. Çoğu olay hafif ve geçicidir, ancak bazıdurumlarda hastalara kan ve trombosit transfüzyonu gerekebilir. Bazı hastalarda birden fazlahücre dizisi etkilenebilir ve tedavinin kesilmesini gerektiren pansitopeni tanımlanmıştır. Klinikkılavuzuna uygun olarak, başlangıçta kan sayımı yapılmalıdır ve tedavi sırasında düzenli olarakizlenmelidir.

Böbrek ışınlaması

Radyoaktif olarak işaretlenmiş somatostatin analogları böbrekler yoluyla atılır. Nöroendokrin tümörler için diğer radyoizotopların kullanıldığı peptid reseptör radyonüklid tedavisini takibenradyasyon nefropatisi bildirilmiştir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş tıbbi ürünün klinikkılavuzuna uygun olarak, başlangıçta ve tedavi sırasında glomerüler filtrasyon hızı'nı (GFR)içerecek şekilde böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve böbreklerin korunması konusudüşünülmelidir.

Hepatotoksisite:

Pazarlama sonrası deneyimlerde ve literatürde, nöroendokrin tümörler için ¹⁷⁷Lu peptid reseptör radyonüklid tedavisi alan, karaciğer metastazlı hastalarda hepatotoksisite vakaları bildirilmiştir.Tedavi sırasında düzenli olarak karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Karaciğeri etkilenenhastalarda doz azaltması gerekli olabilir.

Hormon salınım sendromları:

Muhtemelen tümör hücrelerinin ışınlanmasıyla ilgili olarak, ¹⁷⁷Lu peptid reseptör radyonüklid tedavisini takiben fonksiyonel nöroendokrin tümörlerden hormon salınımıyla ilişkili karsinoidkrizler ve diğer sendromlar bildirilmiştir. Raporlanan semptomlar arasında hipotansiyonlailişkili diyare ve cilt kızarması yer almaktadır. Bazı vakalarda hastanın bir gece hastanedeyatırılarak müşahade altında tutulması düşünülmelidir (örn. Semptomların ilaçla kontrolü zayıfolan hastalarda). Hormon krizi vakalarında, tedavi şunları içerebilir: İntravenöz yüksek dozsomatostatin analogları, intravenöz sıvılar, kortikosteroidler ve diyare ve/veya kusma şikayetiolan hastalarda elektrolit bozukluklarının düzeltilmesi.

Ekstravazasyon:

Pazarlama sonrası kullanımda Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş ligandların ekstravazasyonu rapor edilmiştir. Ekstravazasyon durumunda, tıbbi ürünün infüzyonu derhal bırakılmalı vehemen nükleer tıp uzmanına bilgi verilmelidir. Yerel protokoller doğrultusunda hakeretedilmelidir.

Tümör lizis sendromu

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) radyoligand tedavisinin ardından tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği ve yüksek tümör yükü hikayesi olan hastalar tümör lizis sendromu açısından daha

4

büyük risk taşıyor olabilir ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidir. Başlangıçta ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu yanı sıra elektrolit dengesi değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MON.LUTEC'in diğer tıbbi ürünlerle etkilişimiyle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Şelat oluşturucu tedavilerin olası kullanımı, MON.LUTEC ile işaretlenmiş tıbbi ürünlerinkullanımı ile etkileşebilir.

MON.LUTEC ile işaretlenmiş tıbbi ürünlerin kullanımı ile ilişkili etkileşimler hakkında bilgi için işaretlenen ürünün kısa ürün bilgilerine/kullanma talimatına bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

MON.LUTEC'in diğer tıbbi ürünlerle etkileşimiyle ilgili pediyatrik popülasyon için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadına radyofarmasötiklerin uygulanması planlandığı zaman, gebe olup olmadığının belirlenmesi önemlidir. Aksi ispatlanmadığı sürece, periyodugeçmiş her kadın gebe kabul edilmelidir. Gebelik ile ilgili şüpheli durumlarda (periyot geçmişise ya da çok düzensiz ise vb.), iyonize radyasyonun kullanılmadığı alternatif teknikler (mevcutise) hastaya teklif edilmelidir.

¹⁷⁷Lu işaretli tıbbi ürünlerin kullanımından önce, yeterli/ geçerli (onaylanmış) bir test kullanılarak gebelik dışlanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) işaretli tıbbi ürünlerin kullanımı, mevcut gebelik, gebelik şüphesi veya gebeliğin dışlanamaması durumunda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Laktasyon dönemindeki bir kadına radyoaktif ilaçlar uygulanmadan önce, anne sütüne aktivite geçişi dikkate alınarak, en uygun radyofarmasötik seçimi yapılıp yapılmadığı ve anneemzirmeyi bırakana kadar uygulamanın ertelenip ertelenemeyeceği göz önündebulundurulmalıdır. Eğer uygulama gerekli görüldü ise, emzirmeye ara verilmeli ve anne sütüsağılarak atılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Literatür raporlarına ve koruyucu yaklaşıma göre (10 GBq'lik maksimum hasta dozu, ortalama işaretleme verimi ve ilave önlemler olmaksızın) ¹⁷⁷Lu işaretli tıbbi ürünlerin, erkeklerdetestislerde spermatogenetik hasara veya erkeklerde testislerde ya da kadınlarda overlerdegenetik hasar içeren üreme toksisitesine yol açmadığı düşünülebilir.

5

MON.LUTEC ile işaretlenen ürünün kullanımı ile ilgili daha fazla bilgi için işaretlenecek tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerine/kullanma talimatına bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MON.LUTEC ile işaretlenen tıbbi ürün ile tedaviyi takiben araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili bilgi, işaretlenecek tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerinde/kullanma talimatındabelirtilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenerek hazırlanan Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünün intravenöz uygulamasını takiben görülen advers reaksiyonlar işaretlenen spesifiktıbbi ürünlere bağlı olacaktır. Bu bilgi işaretlenecek tıbbi ürünün kısa ürünbilgilerinde/kullanma talimatında verilmiştir.

Her hasta için, iyonlaştırıcı radyasyona maruziyet olası klinik faydaya dayanarak gerekçelendirilebilir olmalıdır. Uygulanan aktivite sonucunda ortaya çıkan doz, istenilenterapötik sonucu elde etmek için gerekli miktar gözönünde bulundurularak, pratik olarakuygulanabilen makul en düşük doz olmalıdır.

İyonize radyasyona maruziyet kanser oluşumunu tetikleyebilir veya kalıtımsal bozukluklara yol açabilir. Terapötik maruziyet nedeniyle alınan radyasyon dozu, kanser ve mutasyoninsidansının yüksek olmasına yol açabilir. Her durumda, radyasyonun risklerinin hastalığınkendisinden daha az olduğundan emin olunmalıdır.

Advers reaksiyonlar tablosu

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre sıralanır.

Çok yaygın (>1/ 10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/ 10.000 ila <1/1000); çok seyrek ( <1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Advers ilaç reaksiyonu Sıklık kategorisi (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huy u ve kötü huylu neoplazmalar Çoklu displaziye eşlik eden refrakter sitopeni (Miyelodisplastik sendrom) (bkz. Bölüm 4.4) Yaygın Akut miyeloid lösemi (bkz. Bölüm 4.4) Yaygın olmayan Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Çok yaygın Trombositopeni Lökopeni Lenfopeni Nötropeni Yaygın Pansitopeni Bilinmiyor Endokrin hastalıkları Karsinoid krizleri Bilinmiyor Metabolizma ve beslenme hastalıkları Tümör lizis sendromu Bilinmiyor

6

Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı	Çok yaygın
Kusma
Ağız kuruluğu	Bilinmiyor
Deri ve subkutan (deri altı doku) hastalıkları
Alopesi	Çok yaygın

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

PSMA'ya hedeflenmiş Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretli radyoligandları alan metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastaları arasında ağız kuruluğu bildirilmiştir ve geçicidir.

Nöroendokrin tümörler için Lutesyum (¹⁷⁷Lu) peptid reseptör radyonüklid tedavisi alan hastalarda hafif ve geçici olarak tanımlanan alopesi gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MON.LUTEC'in yanlışlıkla hastaya doğrudan uygulanması sonrası vücutta serbest Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür varlığı kemik iliği toksisitesi ve hematopoetik kök hücre hasarında artışa yolaçacaktır. Bu nedenle, yanlışlıkla MON.LUTEC uygulanması durumunda, radyonüklidinvücuttan atılımını artırmak amacıyla derhal (yani 1 saat içinde) Ca-DTPA veya Ca- EDTA gibişelatör içeren preparatlar uygulanarak hasta için radyotoksisite azaltılmalıdır.

Tedavi amacıyla taşıyıcı molekülleri işaretlemek üzere MON.LUTEC kullanılan kliniklerde aşağıdaki preparatlar mevcut olmalıdır:

- Ca-DTPA (Trisodyum kalsiyum dietilentriaminpentaasetat) veya

- Ca-EDTA (Kalsiyum disodyum etilendiamintetraasetat)

Bu şelat oluşturucu maddeler kompleksteki Lutesyum (¹⁷⁷Lu) iyonları ile kalsiyum iyonlarının değişimini sağlayarak Lutesyum (¹⁷⁷Lu) radyotoksisitesinin eliminasyonuna yardımcıolmaktadır. Suda çözünür kompleksler oluşturmak için şelat oluşturucu ligandların (DTPA,EDTA) kapasitesine bağlı olarak, kompleksler ve bağlı Lutesyum (¹⁷⁷Lu) hızla böbrekleryoluyla elimine edilir.

1 g şelatör madde 3-4 dakikalık yavaş enjeksiyon yoluyla veya infüzyon (100-250 mL glukoz veya sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) enjeksiyonluk çözelti içinde 1 g) yoluyla uygulanmalıdır.

Şelat oluşturucunun etkililiği radyonüklidin dolaşımda olduğu veya doku sıvıları ve plazmada bulunduğu, doz aşımından sonra hemen veya ilk 1 saat içinde en yüksektir. Bununla birlikte,doz aşımından itibaren 1 saatten fazla süre geçmiş olması şelat oluşturucu uygulamasına veetkililik azalsa da şelat oluşturucunun etkin çalışmasına engel değildir. İntravenöz uygulama 2saatten uzun sürdürülmemelidir.

7

Her durumda hastanın kan parametreleri izlenmeli ve kan iliği hasarına dair kanıt bulunursa derhal uygun aksiyonlar alınmalıdır.

Tedavi sırasında vücuttaki işaretlenmiş biyomolekülden

in vivo5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer terapötik radyofarmasötikler ATC kodu: V10XX04

¹⁷⁶Lu'nın nötronlarla ışınlanması ile Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür elde edilir. Lutesyum (¹⁷⁷Lu) en yüksek 498 keV enerjili beta radyasyonu yayarak ¹⁷⁷Hf-Hafniyuma bozunur. ¹⁷⁷Lu-Lutesyumun yarı ömrü 6,647 gündür.

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenerek hazırlanan, Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünün farmakodinamik özellikleri, işaretlenecek olan tıbbi ürünün özelliklerine bağlıolacaktır. Bununla ilgili bilgi için, uygulamadan önce işaretlenecek olan tıbbi ürüne ait kısaürün bilgilerini/kullanma talimatını okuyunuz.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, pediyatrik hastalarda spesifik tıbbi ürünün mevcut tedavilerden belirgin bir tedavi faydası göstermemesine dayanarak, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarındalutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür ürünü ile yapılmış çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğundan buürünleri muaf tutmuştur. Bu muafiyet herhangi bir taşıyıcı molekül ile bağlandığında oluşantıbbi ürünün herhangi bir tanı veya tedavi amaçlı kullanımını kapsamamaktadır (pediyatrikkullanım bilgisi için Bölüm 4.2'ye bakınız.)

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenerek hazırlanan Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünün farmakokinetik özellikleri işaretlenecek olan tıbbi ürünün özelliklerine bağlıolacaktır. Bununla ilgili bilgi için, uygulamadan önce işaretlenecek olan tıbbi ürüne ait kısaürün bilgilerini/kullanma talimatını okuyunuz.

Emilim

Veri yoktur.

Dağılım

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) farmakokinetiği fareler ve sıçanlarda araştırılmıştır. Organlardaki dağılımı ve mineral konsantrasyonları, sıçanlara inravenöz olarak uygulanan düşük (9-10 mg/kg) ve yüksek(19-20 mg/kg) dozlarda araştırılmıştır. Dozun

%

78'den fazlasının karaciğer, kemik ve dalaktadağıldığı görülmüştür. Lutesyum (¹⁷⁷Lu) için farklı doz seviyeleri tutulumda önemli bir

8

değişikliğe neden olmamıştır; uygulamadan bir gün sonra tutulum karaciğerde

%%

5,3 ve kemiklerde % 13 olarak görülmüştür.

Kandaki dağılım şekline bakıldığında, uygulamadan 2 saat sonra Lutesyumun % 15'i kan hücrelerinde, kalan % 85'i ise serumda bulunmuştur.

Farelerde yapılan Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür biyodağılımı ile ilgili daha detaylı bir çalışma karaciğer, böbrekler ve kemik iliğindeki nispeten yüksek tutulumu doğrulamıştır. Sonuçlar,lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorürün kemik iliğinde biriktiğini göstermiştir ve enjeksiyon sırasında tümLutesyum (¹⁷⁷Lu)'un peptide bağlanmış olması gerekliliğinin yanı sıra tedavi süresinceradyoniklid-şelat kompleksinin in-vivo stabilitesinin önemini de vurgulamaktadır.

Biyotransformasyon

Veri yoktur.

Eliminasyon

Veri yoktur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Veri yoktur.

Serbest Lutesyum ile ilişkili MON.LUTEC farmakokinetik verileri:

Prekürsör taşıyıcı bir moleküle bağlandığında radyoaktif serbest Lutesyum (¹⁷⁷Lu) içeriğinin, kullanılan taşıyıcıya bağlı olarak belirtilen miktardan daha düşük olması beklenir. Bu konuylailgili bilgi, işaretlenecek olan tıbbi ürüne ait Kısa Ürün Bilgilerinde verilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

MON.LUTEC ile radyoaktif olarak işaretlenerek hazırlanan Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünün toksikolojik özellikleri, işaretlenecek olan tıbbi ürünün özelliklerine bağlıolacaktır.

MON.LUTEC ile hayvan toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorürün toksisitesi farklı memelilerde ve farklı uygulama yolları kullanılarak çalışılmıştır. İntraperitonal uygulama adezyon ve bazı asit sıvıların birikimi ile yaygınperitonite yol açmıştır. İntraperitonal yol ile, LD50 farelerde ve sıçanlarda yaklaşık 300mg/kg'dır. İntravenöz yol ile, sıçanlarda ve farelerde LD50 değeri 30 ile 60 mg/kg aralığındadır.İntravenöz olarak uygulanan dozlar kan basıncında değişken etkilere ve kalp hızında azalmayayol açmıştır. Elektrokardiyogramlar kardiyak ritimde ve iletimde düzensizlik göstermemiştir.Solunumun etkileri hafif ve değişkendi. Deney kaynaklı akut hasar belirtisi bulunmayandokularda büyük ve farklılaşmaya ilişkin büyük değişiklikler bulunmadı. Çalışmalar nadirtoprak elementlerinin iyonik bileşiklerinin intravenöz toksisitesinin, artan atom ağırlığıyla

9

azalacağını, dolayısıyla grubun en yüksek atom ağırlığına sahip elementi olan Lutesyum (¹⁷⁷Lu)'un en düşük toksisiteye sahip olacağını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Monoklonal antikorlar, peptidler veya diğer substratlar gibi taşıyıcı moleküllerin Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür ile radyoaktif olarak işaretlenmesi, eser element safsızlıklarının varlığına çokduyarlıdır.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş ürünün hazırlanması için kullanılacak tüm cam malzemenin, enjektör iğneleri vb.'nin bu eser metal safsızlıklarından arındığından emin olmak amacıylatitizlikle temizlenmesi önem taşımaktadır. Eser metal safsızlık düzeylerini en aza indirmekamacıyla sadece seyreltik asite dayanıklı olduğu ispatlanmış (örn. Metalik olmayan) enjektöriğneleri kullanılmalıdır.

Geçimlilik çalışması yoksa, bu tıbbi ürün radyoaktif olarak işaretlenecek tıbbi ürünler dışındaki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Üretim tarihinden itibaren 12 gün.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında kurşun zırhı içinde saklayınız.

Radyasyondan korunma gereği orjinal ambalajı içinde saklanmalıdır.

Radyofarmasötikler, radyoaktif maddeler ile ilgili ulusal mevzuata uygun olarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

MON.LUTEC aluminyum kapak ve florotek kaplı gri renkli bromobütil tıpalı 13 mL (dolum hacmi maks. 10 mL), renksiz, Tip I cam flakonda ambalajlanmıştır.

Her bir flakon kalibrasyon saatinde 3,7 GBq - 185 GBq aralığında aktiviteye eşdeğer 0,1 mL -5 mL arasında değişen hacim çözelti içermektedir.

Her bir ambalaj bir kurşun zırh içinde bir flakon içerir.

6.6. Beeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

MON.LUTEC hastaya doğrudan uygulanmaz.

Genel uyarılar

10

Radyofarmasötikler belirlenmiş klinik ortamlarda sadece yetkili kişiler tarafından teslim alınmalı, kullanılmalı ve uygulanmalıdır. Teslim alınmaları, saklanmaları, kullanım, transfer veimha edilmeleri mevzuat ve/veya yetkili resmi organizasyonların uygun lisanslarına tabidir.

Radyoaktif tıbbi ürünler hem radyasyon güvenliği hem de farmasötik kalite gerekliliklerini yerine getirecek şekilde hazırlanmalıdır. Uygun aseptik önlemler alınmalıdır.

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretli tıbbi ürünlerin kullanımı ile ilgili özel uyarılar ve önlemler için işaretlenen tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerine/kullanma talimatına bakınız.

Uygulama öncesi hastanede tıbbi ürünün hazırlamasıyla ilgili talimatlar için Bölüm 12'ye bakınız.

Bu ürünün hazırlanması sırasında herhangi bir zamanda kap bütünlüğü bozulmuş ise, ürün kullanılmamalıdır.

Uygulama işlemleri, personelin ışınlanması ve tıbbi ürünün kontaminasyonu riskini minimize edecek şekilde yürütülmelidir. Uygun zırhlama zorunludur.

Yüzey doz oranı ve birikmiş doz birçok faktöre bağlıdır. Bunulan yerde ve çalışma sırasında yapılan ölçümler kritiktir ve titizlikle yapılmalıdır, personelin genel radyasyon dozu tayini yolgöstericidir. Sağlık personeline, Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile hazırlanmış nihai ürün enjekte edilenhastayla yakın temas süresini çok sınırlı (kısa) tutması tavsiye edilir. Hastayı takip etmek içinekran monitörü sistemlerinin kullanılması önerilir. Lutesyum (¹⁷⁷Lu)'un uzun yarı ömrüdüşünüldüğünde, iç kontaminasyondan özellikle kaçınılması tavsiye edilir. Bu nedenle,radyofarmasötiklerle (flakon/enjektör) ve hastayla herhangi bir doğrudan temas durumundayüksek kaliteli (lateks/nitril) koruyucu eldivenler kullanılması zorunludur. Tekrarlayan dozdankaynaklanan radyasyon maruziyetini minimize etmek için, yukarıdakilere sıkıca riayet edilmesidışında ilave bir özel öneri bulunmamaktadır.

Radyofarmasötik uygulanması, harici radyasyon veya idrar sıçraması, kusma vb. nedenleri ile bulaşma yüzünden diğer kişiler için risk oluşturur. Bu nedenle ulusal mevzuata uygun olarak,radyasyondan korunma önlemleri alınmalıdır.

MON.LUTEC tek kullanımlıktır.

Kullanılmayan ürün veya atıklar radyoaktif özellikte olduğu için,

“

Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Nükleer Düzenleme Kurumu'nun “Radyoaktif Madde Kullanımından OluşanAtıklara İlişkin Yönetmelik” kurallarına uygun olarak atıklar bertaraf edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Eczacıbaşı Monrol Nükleer Ürünler San. ve Tic. A.Ş.

TÜBİTAK MAM Teknoparkı 41470 Gebze - Kocaeli / TÜRKİYETel.: + 90 0262 648 02 00Faks: + 90 0262 644 40 39E-posta:

[email protected]

11

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2019/703

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.12.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11. DOZİMETRİ

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünlerin kullanımım takiben çeşitli organlar tarafından alınan radyasyon dozu, radyoaktif olarak işaretlenen spesifik moleküle bağlı olacaktır.Radyoaktif olarak işaretlenen preparatın uygulanmasını takiben her bir farklı tıbbi ürününradyasyon dozimetrisi ile ilgili bilgi, işaretlenen tıbbi ürünün kısa ürün bilgilerinde/ kullanmatalimatında verilecektir.

Kazara MON.LUTEC'in intravenöz enjeksiyonundan kaynaklanan veya Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş tıbbi ürünün uygulanmasını takiben, birleşmemiş Lutesyum (¹⁷⁷Lu)'un radyasyondozuna katkısını değerlendirmek üzere aşağıdaki dozimetri tablosu verilmiştir.

Tabloda verilen dozimetri değerleri, lutesyum biyodağılımının önemli hedef organlarının kemik, karaciğer ve böbrekler olduğunu gösteren, ICRP-30 tarafından sağlanan biyodağılımverilerine dayanmaktadır.

Tablo 1. Çeşitli dokular için absorbe edilen doz/ uygulanan birim aktivite

ICRP-30 Verisi Hedef Organ Doz/Enjekte edilen Aktivite (mGy/MBq) Böbrek üstü bezi 0,018 Beyin 0,017 Memeler 0,005 Safra kesesi duvarı 0,012 Alt kalın bağırsak duvarı 0,868 İnce bağırsak 0,069 Mide duvarı 0,038 Üst kalın bağırsak duvarı 0,327 Kalp Duvarı 0,009 Böbrekler 0,210 Karaciğer 0,220 Akciğerler 0,010

12

Kaslar	0,012
Overler	0,015
Pankreas	0,012
Kırmızı kemik iliği	1,090
Osteojenik hücreler	7,530
Cilt	0,007
Dalak	0,008
Testisler	0,006
Timus	0,007
Tiroid	0,011
Mesane Duvarı	0,240
Uterus	0,011
Toplam vücut	0,185
Etkin doz (mSv/MBq)	0,35

12. RADYOFARMASOTIKLERIN HAZIRLANMASINA YÖNELİK TALİMATLAR

Kullanmadan önce, ambalaj ve radyoaktivite kontrol edilmelidir. İyonizasyon odası kullanılarak aktivite ölçülmelidir. Lutesyum (¹⁷⁷Lu) bir beta(-)/gama yayıcıdır. İyonizasyonodası kullanılarak aktivite ölçümleri geometrik faktörlere çok duyarlıdır. Bu nedenle, sadeceuygun şekilde valide edilmiş geometrik koşullar altında yapılmalıdır.

Sterilite ve radyoaktivite ile ilgili olağan önlemlere uyulmalıdır.

Flakon asla açılmamalıdır ve kurşun zırhı içerisinde tutulmalıdır. Tıpa dezenfekte edildikten sonra tek kullanımlık, sterilize edilmiş enjektör ve iğnesi kullanılarak tıpa üzerinden ürünaseptik olarak çekilmelidir.

MON.LUTEC'in sterilitesini devam ettirmek için ve işaretleme işlemi boyunca steriliteyi sağlamaya yönelik uygun aseptik önlemler alınmalıdır.

Kompleks oluşturucu madde ve diğer reaktifler, Lutesyum (¹⁷⁷Lu) klorür içeren flakona eklenmelidir.

Serbest Lutesyum (¹⁷⁷Lu) alınır ve kemiklerde birikir. Bu durum potansiyel olarak osteosarkoma ile sonuçlanabilir.

Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile işaretlenmiş konjugatları intravenöz yolla uygulamadan önce DTPA gibi bağlayıcı maddelerin eklenmesi önerilir. Böylece, eğer varsa, serbest Lutesyum (¹⁷⁷Lu) ile bubileşiklerin kompleks oluşturması ve lutesyumun (¹⁷⁷Lu) renal klirensini hızlandırmasıamaçlanmaktadır.

13MON.LUTEC 37 GBq/mL Radyofarmasötik Prekürsör, Çözelti

c.a. ¹⁷⁷Lu (200-600 |il 0,05 M HCl) için Önerilen İşaretleme Prosedürü

¹⁷⁷Lu Bağlı Bileşiklerin Hazırlanması

Gerekli Malzemeler:

1. Sodyum L-Askorbat (Ultra Saf)

2. L-Askorbik Asit (Ultra Saf)

3. Su (Ultra Saf)

4. PSMA 617 / I ve T

5. DOTA-TATE / TOC

6.

%

0,9 Serum Fizyolojik (Sodyum Klorür)

7. 0,22 |im Steril Filtre

8. Steril Viyal

9. Mikro-pipet ve Uçları

10. pH Kağıdı veya Elektronik pH metre

11. İğne uçları

12. Dijital HotPot (Kuru Isıtıcı) veya Tam Otomatik Sentez Cihazı

13. Kalite Kontrol Ekipmanları (HPLC ve TLC)

Kullanılacak Peptid Miktarlarının Hesaplanması

-1 mCi0,9 ^g

PSMA

-1 mCi1 ^g

DOTA

¹⁷⁷Lu-PSMA ve ¹⁷⁷Lu-DOTA Bileşikleri için Tampon Hazırlanması:

- 80 mg Sodyum L-askorbat 1 ml ultra saf suda çözülür.

- 20 mg L-askorbik asit 1 ml ultra saf suda çözülür.

- Sodyum L-askorbat ve L-askorbik asit çözeltileri bir viyal içerisinde karıştırılır veçalkalanarak tamamen çözünmesi sağlanır.

¹⁷⁷Lu-PSMA ve ¹⁷⁷Lu-DOTA Bileşikleri için Radyoaktif İşaretleme Prosedürü:

- Viyaldeki tampon çözeltisinin üzerine hesaplanan miktarda peptid eklenir.

- Tampon viyali iyice karıştırılır ve pH (4-6) kontrolü yapılır.

- İğne yardımıyla tampon çözelti ve peptid karışımı, Lutesyum (bulk) viyalineaktarılır.

- Reaksiyonun gerçekleşmesi için Lutesyum viyali HotPot içerisinde 100°C'de 25dakika boyunca bekletilir.

- Isıtma işlemi tamamlandıktan sonra Lutesyum viyali ısıtıcıdan çıkarılıp soğumasıiçin 5 dakika kadar bekletilir.

* ¹⁷⁷Lu bağlı PSMA ve DOTA bileşikleri, isteğe bağlı olarak bu aşamada C18 Light kartuşla saflaştırılabilir.Lu bağlı PSMA ve DOTA bileşikleri, isteğe bağlı olarak bu aşamada C18 Light kartuşla saflaştırılabilir.

C18 Light Kartuş Ön Koşullandırma

C18 Light kartuş 2 mL Etanol ile şartlanır ve hava ile kurutulur. Ardından 10 mL Enjeksiyonluk Su ile şartlanır ve yaklaşık 20 ml hava ile kurutulur.

14

¹⁷⁷Lu bağlı peptid bileşiği, önceden şartlanmış C18 Light kartuştan geçirilir. Bağlanmış ürün C18 Light kartuşta kalır ve bağlanmamış ¹⁷⁷Lu atığa gider. Ardından 2 ml

%

50 EtOH-Enjeksiyon su çözeltisi C18 Light kartuştan geçirilir ve bağlı lutesyum son ürün viyalineaktarılır.

Son hacim serum fizyolojik ile 10 ml olacak şekilde ayarlanır. 0,1 ml ultra saf su içerisinde çözülmüş 0,3 mg DTPA son ürüne eklenir. Çözelti 0,22 |im steril filtreden geçirilir. Kalite kontrol analizleri yapılır.

15

Kalite Kontrol İşlemleri:

HPLC Analiz Prosedürü

HPLC için Gerekli Malzemeler

1. HPLC Kolonu; C18 5 |im, 4,6 x 250 mm

2. Trifloroasetik asit (Ultra Saf)

3. Asetonitril (HPLC Kalitesinde)

4. Su (Ultra Saf)

Kolon

Boyutlar: l = 0,25 m, 0 = 4,6 mm Sabit faz: C18 - Ters faz (5 |im)

Mobil faz

Mobil Faz A: Trifloroasetik asit, Su (1:99, v/v)

Mobil Faz B: Trifloroasetik asit, Asetonitril (1: 99, v/v )

Dalga Boyu:

220 nm

PSMA için: Akış Hızı: 1 ml/dak. Analiz Süresi: 16 dak.

Dakika %A %B 0-8 100 0 8-12 25 75 12-12,01 25 75 12,01-16 100 0

DOTA için: Akış Hızı: 1,3 ml/dak. Analiz Süresi: 20 dak.

Dakika %A %B 0-8 76 24 8-9 40 60 9-14 40 60 14-14,01 76 24 14,01-20 76 24

16TLC Analiz Prosedürü

TLC için Gerekli Malzemeler

1. Amonyum Asetat (Ultra Saf)

2. Metil Alkol (%99,9)

3. Su (Ultra saf)

4. TLC Kağıdı ve Kromatografi Tankı

TLC Mobil Fazının Hazırlanması:

Amonyum Asetat, Metil Alkol (50:50, v/v)

- 7,7 g Amonyum Asetat tartılır, 100 ml ultra saf su içerisinde çözülür.

- 100 ml Metil Alkol, 100 ml Amonyum Asetat çözeltisinin üzerine eklenir ve iyicekarıştırılır.

Analiz Prosedürü

- ITLC-SG kağıdı 10 cm X 2 cm boyutlarında kesilir.

- TLC tankına yaklaşık 7-8 mm mobil faz doldurulur.

- TLC tankının ağzı cam levha veya streç film ile kapatılır ve 10 dakika bekletilir.

- Kalite kontrol numunesi ITLC şeritlerinin alt kenarından 1,5 cm yukarıya damlatılır.

- Çözücünün başlangıçtan 9,5 cm kadar ilerlemesi beklenir.

- Serbest ¹⁷⁷Lu kromatogramda ilerlemeyecek, işaretlenmiş ürün ise Rf = 0,9 - 1 arasınakadar ilerleyecektir.

- ITLC şeritlerinde arka plan tutulumları yüksek olduğu için “% of ROI” değerleri kabuledilmelidir.

17