Retrast 7,5 Mmol/ 7,5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RETRAST 7,5 mmol/7,5 ml enjeksiyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her 1 ml 1,0 mmol gadobutrol (604,72 mg gadobutrole eşdeğer) içerir. 7,5 ml içeriği: 7,5 mmol gadobutrol (4.5354 g gadobutrole eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Her 1 ml 0,00056 mmol (0,013 mg'a eşdeğer) sodyum içermektedir (bkz. bölüm 4.4).

Yardımcı maddelerin tüm listesi için 6.1 Yardımcı maddelerin listesi'ne bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon Berrak, renksiz ila açık sarı renkte çözelti.

1,0 mmol/ml'lik RETRAST enjeksiyonluk çözeltinin aşağıda sıralanan fizikokimyasal özellikleri şunlardır:

37°C'de ozmolalite: yaklaşık 2000 mOsm/kg H2O Çözeltinin pH'ı: 6,6- 8,037°C'de viskozite: 4,96 mPa.s

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RETRAST; erişkinler ve zamanında doğan bebekler dâhil her yaştan çocuklarda aşağıdaki durumlarda endikedir:

Tüm vücut için kontrastlı manyetik rezonans görüntülemesi (MRG):

• Kranial ve spinal görüntülemede kontrast artışı (MRG)

Primer ve sekonder tümörler, enflamatuar ve demiyelinizan hastalıklar gibi durumlarda, ekstraselüler alanın genişlemesi ya da perfüzyon değişiklikleriyle kan-beyin engelinin ortadankalkması ve geçirgenliğinin artmasına bağlı olarak, Gadobutrol enjeksiyonunu takiben elde edilendiagnostik verilerin, kontrastsız MR görüntülemeyle karşılaştırıldığında daha üstün olduğugörülmektedir.

Spinal MR incelemelerinde özel endikasyonlar: İntra- ve ekstramedüller tümörlerin ayırımında, intramedüller tümörlerin yayılımının belirlenmesinde, bilinen kavite içinde solid tümöralanlarının saptanmasında endikedir.

RETRAST özellikle yüksek doz endikasyonları için uygundur: Ek odakların dışlanmasının veya saptanmasının, tedavi veya hasta yönetimini etkileyeceği olgularda, çok küçük lezyonlarınsaptanması ve kontrast maddeyi zayıf olarak tutan lezyonların görülür hale gelmesi gibi,

1 / 14

RETRAST ayrıca perfüzyon çalışmaları için de uygundur: İnme tanısında, fokal serebral iskemilerin tespit edilmesinde ve tümör perfüzyonunda.

• Baş ve boyun bölgesi kontrastlı MR görüntülemesi

• Toraks boşluğu kontrastlı MR görüntülemesi

• Meme kontrastlı MR görüntülemesi

• Karın (örn. pankreas, karaciğer ve dalak) kontrastlı MR görüntülemesi

• Pelvis (örn. prostat, mesane ve uterus) kontrastlı MR görüntülemesi

• Retroperitoneal bölge (örn. böbrek) kontrastlı MR görüntülemesi

• Ekstremiteler ve kas-iskelet sistemi kontrastlı MR görüntülemesi

• Magnetik Rezonans Anjiyografide kontrast artışı (Kontrastlı MRA)

• Farmakolojik stres koşulları ve canlılık tanısı ("gecikmiş iyileştirme") kapsamındamiyokardiyal perfüzyon değerlendirmesi dahil kontrastı artırılmış kardiyak görüntüleme(MRG)

RETRAST yalnız tanısal bilginin gerekli olduğu ve kontrastsız manyetik rezonans görüntüleme ile elde edilemediği durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama

şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kontrastlı görüntüleme için yeterli en düşük konsantrasyonda kullanılmalıdır. Doz, hastanın vücut ağırlığına göre hesaplanmalı ve bu bölümde belirtilen kilogram başına önerilen dozaşılmamalıdır.

Uygulamanın hemen ardından (kullanılan vuru sekansına ve inceleme protokolüne göre enjeksiyondan kısa süre sonra) kontrastlı MRG'ye başlanabilir. Optimal sinyal artışı, kontrastlıMRA için arteryel ilk geçiş sırasında ve diğer endikasyonlarda ise lezyonun ya da dokunun tipinebağlı olmakla beraber, genel olarak RETRAST enjeksiyonunu takip eden yaklaşık 15 dakikalıksürede gözlenir.

T1-ağırlıklı tarama sekansları kontrast tutulumlu incelemeler için özellikle uygundur. Manyetik rezonans görüntülemede kardiyak pacemaker ve ferromanyetik implantların çıkarılması gibi genelgüvenlik kuralları gözetilmelidir.

Uygulama şekli:

RETRAST uygulaması sadece klinik MRG konusunda deneyim sahibi sağlık personeli tarafından yapılmalıdır.

Bu ürün sadece intravenöz uygulama içindir.

Bu tıbbi ürün kullanım öncesinden görsel olarak kontrol edilmelidir.
RETRAST şiddetli renk bozukluğu söz konusu olduğunda, parçacıklı yapı mevcut olduğunda ya da kusurlu kap söz konusu olduğunda kullanılmamalıdır.

RETRAST sadece kullanımdan hemen önce enjektöre çekilmelidir. Kauçuk tıpa asla birden fazla delinmemelidir.
Bir tetkikte kullanılmayan kontrast madde atılmalıdır. Gerekli doz bolus enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Beyin perfüzyon araştırmalarında enjektör kullanımı önerilmektedir.

Yetişkinler:

Dozaj endikasyona bağlıdır. 0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığının (0,1 ml RETRAST 1,0 / kg vücut ağırlığına eşdeğer) tek bir intravenöz enjeksiyonu genel olarak yeterlidir. En fazla toplam

2 / 14

0,3 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığı (0,3 ml RETRAST 1,0/kg vücut ağırlığına eşdeğer) miktarı uygulanabilir.

Tüm vücut MRG'si (MRA hariç)

Genel olarak kg vücut ağırlığı başına 0,1 ml RETRAST uygulanması klinik soruyu cevaplamak için yeterlidir.

Kranial ve spinal MRG için ilave bilgiler

Normal kontrastlı MR incelemesine rağmen lezyona ilişkin klinik tereddütün sürmesi halinde ya da lezyonların sayısı, büyüklüğü ve yayılımları hakkında daha fazla bilgi hasta yönetimi veyatedavisini etkileyebilecekse ilk enjeksiyonu takiben 30 dakikalık süre içinde ek olarak uygulanan0,1 ml/kg veya 0,2 ml/kg RETRAST çözelti, diagnostik tetkikin veriminde artışa neden olabilir.

Metastazların veya nüks eden tümörlerin dışlanmasında 0,3 ml/kg RETRAST çözelti enjeksiyonu, sıklıkla tanı güvenilirliğini artırmaktadır. Bu, özellikle damarlanması zayıf ve/veyaekstraselüler alanı küçük olan lezyonlar veya T1-ağırlığı nispeten düşük olan tarama sekanslarıuygulandığında geçerlidir.

Bu incelemeler için enjektör kullanımı önerilmektedir:

0,1 - 0,3 ml/kg (3-5 ml/sn) RETRAST

CE-MRA

Bir alanın görüntülenmesi:

Vücut ağırlığı 75 kg'dan düşük olanlar için 7,5 ml Vücut ağırlığı 75 kg veya daha çok olanlar için 10 ml(vücut ağırlığına göre 0,1 - 0,15 mmol/kg'a eşdeğer)

Birden çok alanın görüntülenmesi:

Vücut ağırlığı 75 kg'dan düşük olanlar için 15 ml Vücut ağırlığı 75 kg veya daha çok olanlar için 20 ml(vücut ağırlığına göre 0,2 - 0,3 mmol/kg'a eşdeğer)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Zamanında doğan bebekler dahil her yaştan çocuklar için önerilen doz tüm endikasyonlar için 0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığıdır (0,1 ml RETRAST/kg vücut ağırlığına eşdeğer) (bkz.bölüm 4.1).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Klinik çalışmalarda yaşlı (65 yaş ve üzeri) ile daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel farklılıklar gözlemlenmemiştir, bildirilen diğer klinik deneyimlerdeyaşlı ile genç hastalar arasında yanıtlar açısından farklılıklar tanınmamıştır. Doz ayarlamasınıngerekli olmadığı kararına varılmıştır. Yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Gadobutrol yalnızca böbrekler tarafından değişmeden elimine edildiğinden, doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

3 / 14

Böbrek yetmezliği:

RETRAST sadece şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (GFR<30 ml/dk/1,73 m²), perioperatif karaciğer transplantasyon sürecinde, risk/yarar değerlendirmesi sonrasında vediagnostik bilginin gerekli olduğu ve kontrastsız MRG'nin uygun olmadığı durumlardakullanılmalıdır.

Eğer RETRAST kullanımından kaçınılamıyorsa, doz 0,1 mmol/kg vücut ağırlığını

aşmamalıdır. Tekrarlayan uygulamalar konusundaki bilgi eksikliği nedeniyle, enjeksiyonlar arasındaki süre en az 7 gün olmadıkça RETRAST enjeksiyonları tekrarlanmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

RETRAST aktif madde ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Özel kullanım uyarıları

RETRAST'i küçük bir lümen ile damarlara enjekte ederken kızarıklık ve şişlik gibi olumsuz etkilerin olasılığı vardır.

RETRAST kullanırken manyetik rezonans görüntüleme, özellikle de ferromanyetik malzemelerin hariç tutulması için olağan güvenlik gereklilikleri de geçerlidir.

Bariz heyecan, anksiyete ve ağrı durumları advers reaksiyon riskini arttırabilir veya contrast maddeye bağlı reaksiyonları güçlendirebilir.

Hipersensitivite

Özellikle RETRAST'e karşı bilinen hipersensitivitesi olan hastalarda dikkatli risk-yarar değerlendirmesi gereklidir.

Diğer intravenöz kontrast maddelerde olduğu gibi RETRAST kullanımı, anafilaktoid/ hipersensitivite reaksiyonları veya kardiyovasküler, respiratuvar veya kütanöz manifestasyonlarile karakterize olan, şok da dahil şiddetli idiyosenkratik reaksiyonlarla ilişkilendirilebilir.

Genelde kardiyovasküler hastalığı olan bireylerde, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları için ciddi ve hatta ölümcül sonuçlar görülme riski daha yüksektir.

Aşağıdaki durumlarda aşırı duyarlılık reaksiyonu riski yüksektir:

• Kontrast maddeye karşı daha önceki reaksiyon

• Bronşiyal astım öyküsü

• Alerjik hastalık öyküsü

Alerjik yatkınlığı olan hastalarda RETRAST kullanılması kararı risk-yarar oranı dikkatli bir biçimde değerlendirildikten sonra verilmelidir.

Bu reaksiyonların çoğu uygulamadan yarım saat sonra ortaya çıkar. Bu nedenle hastanın prosedür sonrası gözlenmesi tavsiye edilmektedir.

Hipersensitivite reaksiyonlarının tıbbi tedavisinin yanı sıra acil durum tedbirlerinin oluşturulması için hazırlık gereklidir.

Gecikmiş reaksiyonlar (birkaç saat ile birkaç gün) nadiren gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

4 / 14

Bu gibi reaksiyonlar gösteren, beta bloker kullanan hastalar beta agonistlerle tedaviye karşı dirençli olabilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Şimdiye kadar hiçbir renal fonksiyon bozukluğu gözlenmemiştir.

RETRAST uygulaması öncesinde tüm hastalar, öykü alınarak ve/veya laboratuvar testleri ile böbrek fonksiyon bozukluğu açısından taranmalıdır.

Böbrek fonksiyonları ileri derecede bozulmuş hastalarda kontrast madde eliminasyonu gecikeceğinden, bu durumlarda incelemenin yararları, karşılaşılabilecek risklere karşı dikkatletartılmalıdır.

Gadobutrol böbrekler aracılığıyla atıldığından, böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrar uygulama öncesinde, kontrast maddenin vücuttan eliminasyonu için yeterli zaman verilmelidir. Hafif ilaorta düzeyli böbrek yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saat içinde gözlenir. Şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun en az

%

80'i idrarla 5 gün içinde itrah edilir(bkz. bölüm 5.2).

RETRAST vücuttan hemodiyaliz ile atılabilir. 3 diyaliz seansından sonra maddenin yaklaşık % 98'i vücuttan atılır. RETRAST uygulaması sırasında hemodiyaliz alan hastalarda, kontrast maddeeliminasyonunu artırmak için RETRAST uygulaması sonrası hemen hemodiyaliz başlatılmasıdüşünülmelidir. Ancak hemodiyaliz almayan hastalarda nefrojenik sistemik fibrozu (NSF)önleme ve tedavi etmek için hemodiyaliz başlatılmasını destekleyecek herhangi bir kanıtbulunmamaktadır.

RETRAST uygulaması öncesinde, tüm hastaların böbrek fonksiyon bozukluğu yönünden laboratuvar testleri ile taramadan geçirilmesi önerilmektedir.

Akut veya kronik ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR < 30 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalarda bazı gadolinyum içeren kontrast ajanların kullanımı ile ilişkili nefrojenik sistemikfibrozis (NSF) bildirimleri bulunmaktadır. Karaciğer transplantasyonu geçiren hastalar, bupopülasyonda akut renal yetmezlik sıklığı yüksek olduğundan özellikle bir risk altındadır. Ağırböbrek yetmezliği olan hastalarda ve perioperatif karaciğer transplantasyon döneminde olanhastalarda RETRAST ile NSF oluşabileceği ihtimali nedeniyle, tanısal bilgi gerekmedikçe vekontrastsız MRG ile elde edilebiliyorsa kullanımından kaçınılmalıdır.

Orta derece böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<30-60 ml/dk/1,73 m²) olan hastalarda NSF oluşma riski nedeniyle kullanımından kaçınılmalıdır.

Akut veya kronik ağır böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<30 ml/dk/1,73 m²), hepato-renal sendroma bağlı veya peri operatif karaciğer transplantasyon dönemi ile ilişkili herhangi birderecede akut böbrek yetmezliği olan hastalarda NSF oluşma riski nedeniyle kullanılmamalıdır(bkz. bölüm 4.2).

Neonatlar ve infantlar

Neonatlarda 4 haftaya kadar ve 1 yaşından küçük bebeklerde böbrek fonksiyonu olgunlaşmamış olduğu için, RETRAST bu hastalarda ancak dikkatli bir değerlendirme yapıldıktan sonrakullanılabilir.

Yaşlı hastalar

5 / 14

Gadobutrolun renal klirensi yaşlı hastalarda bozulabildiğinden 65 yaş ve üzerindeki hastaların renal disfonksiyon açısından taranması özellikle önemlidir.

Nöbet bozuklukları

Diğer gadolinyum şelatı içeren kontrast maddeler gibi nöbet geçirmeye yatkın olan hastalarda özel tedbir gereklidir.

Herhangi bir paramanyetik kontrast maddede olduğu gibi RETRAST kontrastsız MRG'de görülen lezyonların görüntülenmesini azaltabilir. Bu nedenle RETRAST MRG taramaları, eşlikeden kontrastsız MRG taramaları olmaksızın yorumlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sodyum: Bu tıbbi ürün doz başına (70 kg ağırlığında kişi için ortalama miktara göre) 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünleri konu alan etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda diğer tıbbi ürünler ile kullanıldığında bir etkileşim olup olmadığı bilinmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda diğer tıbbi ürünler ile kullanıldığında bir etkileşim olup olmadığı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(kontrasepsiyon):

RETRAST'ın doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda gadobutrol kullanımı ile ilgili deneyim yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar tekrarlanan yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel riski bilinmemektedir.

RETRAST belirgin olarak gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

RETRAST 'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Klinik dışı çalışmalarda gadobutrolün anne sütüne çok düşük miktarlarda (intravenöz yoldan uygulanan dozun

%

0,1'inden azı) itrah edildiğini ve gastrointestinal sistem tarafından emiliminzayıf olduğunu (ağızdan uygulanan dozun yaklaşık % 5'i idrarda itrah edilmiştir) gösteren kanıtlarmevcuttur (bkz. bölüm 5.2).

Klinik dozlarda, bebek üzerinde hiçbir etki beklenmez ve RETRAST emzirme döneminde kullanılabilir.

6 / 14

RETRAST uygulamasından sonraki 24 saat emzirmeye devam edilip edilmemesi yönündeki karar doktor veya emziren anne tarafından verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

Üreme toksikolojisi çalışmalarında tekrarlanan doz, sıçanlarda, embriyo gelişiminde yavaşlamaya ve maymunlarda, embriyoletalite artışı ve tavşanlarda, maternal toksik doz seviyesi (diagnostikdozun 8 ila 17 katı) artışına neden olmuştur. Ayrıca tek bir uygulamanın bu etkilere neden olupolmayacağı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Gadobutrol'ün genel güvenlilik profili klinik çalışmalara katılan 6300'den fazla hastadan ve pazarlama sonrası sürveyanstan elde edilen verilere dayandırılmıştır.

Gadobutrol alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (> % 0,5) baş ağrısı, bulantı ve baş dönmesidir.

Gadobutrol alan hastalardaki en ciddi advers ilaç reaksiyonları kalp durması ve şiddetli anafilaktoid reaksiyondur.

Gecikmiş alerjik reaksiyonlar (birkaç saat ila birkaç gün) nadiren gözlemlenmiştir. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif ila orta yoğunluktadır.

Gadobutrol ile gözlemlenen advers ilaç reaksiyonları aşağıda sunulmuştur. Bunlar sistem organ sınıfa göre sınıflandırılmıştır (MedDRA versiyon 14.1). Belli bir reaksiyon, eş anlamları ve ilgilidurumları tanımlamak üzere en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır.

Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sınıflandırılmıştır. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Yalnızca pazarlama sonrasısürveyans sırasında tanınan ve sıklığın bilinmediği advers ilaç reaksiyonları 'bilinmiyor'başlığı altında sıralanmıştır.

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sunulmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık /anafilaktoid reaksiyon (ör, anafilaktoid şok§ , dolaşım kolapsı§*, solunum durması§*, pulmoner ödem§, bronkospazm§, siyanoz§, orofarenjeal ödem§*,larenjeal ödem§, hipotansiyon*, kan basıncında artış§, göğüs ağrısı§, ürtiker, yüzde ödem,anjiyödem§, konjonktivit§, göz kapağında ödem, ateş basması, hiperhidroz§, öksürük§, hapşırma§,yanma hissi§, solukluk§)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, tat bozukluğu, parestezi Seyrek: Bilinç kaybı*, konvülsiyon, parozmi

7 / 14

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Taşikardi, palpitasyonlar Bilinmiyor: Kalp durması*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı Yaygın olmayan:KusmaSeyrek: Ağızda kuruma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem, kaşıntı (jeneralize kaşıntı dahil), döküntü (jeneralize maküler, papüler Prüritik döküntü dahil)

Bilinmiyor: NSF

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yeri reaksiyonu⁰, sıcaklık hissi Seyrek: Keyifsizlik/halsizlik, üşüme

* Bu AİR (Advers İlaç Reaksiyonu) için hayatı tehdit edici ve/veya fatal sonuçlanan raporlarmevcuttur.

# Klinik "çalışmalarda saptanan hipersensitivite/anafilaktoid reaksiyonlar altında listelenmişadvers ilaç reaksiyonlarının hiçbirinin sıklığı seyrek seviyesini aşmamıştır (ürtiker dışında).

§ Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında saptanan aşırı duyarlılık / anafilaktoid reaksiyonlar (sıklığı bilinmiyor).

⁰ Enjeksiyon yeri reaksiyonları (çeşitli türlerde) aşağıdaki terimleri kapsamaktadır: enjeksiyon yerinde ekstravazasyon, enjeksiyon yerinde yanma, enjeksiyon yerinde soğukluk,enjeksiyon yerinde ılıklık, enjeksiyon yerinde eritem veya döküntü, enjeksiyon yerindeağrı, enjeksiyon yerinde hematom.

Alerji yatkınlığı olan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları diğerlerine kıyasla daha sık gelişir. Gadobutrol ile izole NSF olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Gadobutrol uygulamasını takiben serum kreatinin değerinde yükselmeler dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda dalgalanmalar gözlemlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik hastalar

Yaşları 2-17 arasında değişen 138 gönüllü ve 0-<2 yaş arası 44 gönüllüyle yapılan iki tekdoz faz I/III çalışmaya göre, zamanında doğan bebekler dâhil her yaştan çocukta görülen adversilaç reaksiyonlarının sıklığı, tipi ve şiddeti yetişkinlerde bilinen advers ilaç reaksiyonuprofili ile tutarlıdır. Bu durum, 1.100'den fazla pediyatrik hastayı içeren bir faz IV çalışmave pazarlama sonrası gözetim sırasında doğrulanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

8 / 14

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vücut ağırlığı başına 1,5 mmol gadobutrol kadar yüksek tek dozlar test edilmiş ve iyi tolere edilmiştir.

Klinik kullanımda şimdiye kadar yüksek doza bağlı intoksikasyon belirtisi bildirilmemiştir. İstenmeden doz aşımı durumunda, tedbir olarak kardiyovasküler izleme (EKG dahil) ve böbrekfonksiyonu kontrolü tavsiye edilir.

RETRAST hemodiyaliz ile giderilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Renal yetmezlik görülen hastalarda bir doz aşımı durumunda, RETRAST hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Üç diyaliz seansından sonra bu maddenin yaklaşık

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08CA09

Etki mekanizması:

RETRAST manyetik rezonans görüntülemesinde kullanılan paramanyetik bir kontrast maddedir. Kontrast artırıcı etkiden sorumlu olan gadobutrol, gadolinyum (III) ile makrosiklik liganddihidroksi-hidroksimetilpropil-tetraazasiklododesan-triasetik asit'ten (butrol) oluşan nötral(noniyonik) bir komplekstir.

Proton manyetik rezonans görüntülemede T1-ağırlıklı tarama sekansları kullanıldığında, eksite atomik çekirdeklere ilişkin spin-lattice relaksasyon zamanında gadolinyum iyonu tarafındanindüklenen kısalma sinyal yoğunluğunda artışa, dolayısıyla da bazı dokuların görüntükontrastında artışa yol açar. T2 ağırlıklı sekanslarda gadolinyumun yüksek manyetik momentininve yüksek konsantrasyonlarda (bolus enjeksiyonu sırasında) bölgesel manyetik alandalgalanmalarını indüklemesi sinyal azalmasına neden olur.

Farmakodinamik etkiler:

Gadobutrol düşük konsantrasyonlarda dahi relaksasyon zamanlarında belirgin kısalmaya neden olur. pH 7, 0,47 T manyetik alan gücü ve 40°C'de relaksivite (n) -plazmadaki protonların spin-örgü relaksasyon süresi (T1) üzerindeki etkilerinden belirlenen- yaklaşık 5,6 l/(mmol sn) verelaksivite (r2) -spin-spin relaksasyon süresi (T2) üzerindeki etkilerinden belirlenen- yaklaşık 6,5l/mmol sn'dir). Relaksivite manyetik alanın gücüne ancak hafif bir bağımlılıkgösterir.

Relaksivite 0,47 ila 2,0 Tesla aralığında manyetik alanın kuvvetine sadece hafif derecede bağımlılık sergiler.

Gadobutrolün yüksek lokal doku konsantrasyonlarında T2 etkisi sinyal yoğunluğunun azalmasına yol açar.

9 / 14

Makrosiklik ligand, paramanyetik gadolinyum iyonu ile in vivo ve in vitro stabilitesi (termodinamik stabilite sabiti: log K= 21-22) son derece yüksek, stabil bir kompleks oluşturur.Gadobutrol suda çözünürlüğü yüksek, partisyon katsayısı n-butanol ve pH 7,6'daki tamponarasında 0,006 olan son derece hidrofilik bir bileşiktir. Herhangi bir enzimi inhibe etme özelliğigöstermez.

Klinik etkililik

Pivot bir faz III karaciğer çalışmasında kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'de Gadobutrol uygulanan hastalar için ortalama duyarlılık

%

79, lezyon tespiti ve şüpheli malign karaciğerlezyonlarının sınıflandırılması için özgüllük % 81 olarak kaydedilmiştir (hasta bazlı analiz).

Pivot bir faz III böbrek çalışmasında ortalama duyarlılık % 91 (hasta bazlı analiz), malign ve benign renal lezyonların sınıflandırılması için özgüllük % 85 (lezyon bazlı analiz) olaraksaptanmıştır. Ortalama özgüllüğün hasta bazlı bir analizde % 52, lezyon bazlı bir analizde % 82olduğu görülmüştür.

Gadobutrol uygulanan hastalarda kontrast öncesinden kombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye duyarlılık artışı karaciğer çalışmasında % 33 (hasta bazlı analiz) ve böbrek çalışmasında% 18 (hasta bazlı analiz ve lezyon bazlı analiz) olarak kaydedilmiştir. Kontrast öncesindenkombine kontrast öncesi ve sonrası MRG'ye özgüllük artışı karaciğer çalışmasında % 9 (hastabazlı analiz) olarak saptanırken, böbrek çalışmasında özgüllüğün artmadığı görülmüştür (hastabazlı analiz ve lezyon bazlı analiz).

Bireyler-içi çapraz geçişli tasarımlı bir çalışmada 132 hastada serebral neoplastik lezyonların görüntülemesinde gadobutrol, gadoterat meglumin (0,1 mmol/kg dozlarda) ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkililik sonlanım noktası, medyan kör okuyucu tarafından hem GADOVIST hem de gadoterat meglumin için genel tercih olmuştur. Gadobutrol'ün üstünlüğü 0,0004 olan p-değeri ilegösterilmiştir. Genel tercih gadobutrol için 42 hasta (% 32) iken gadoterat meglumin için 16 hasta(% 12) olmuştur. 74 hasta (% 56) için kontrast maddelerden herhangi biri tercih edilmemiştir.

İkincil değişkenlerden lezyon/beyin oranı gadobutrol için istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0,0003). Görüntülemede artış oranı gadobutrol ile gadoteratmegluminden yüksek bulunmuştur; körlenmiş okuyucu tarafından yapılan değerlendirmedeistatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0,0003).

Kontrast/gürültü oranı ortalama değeri gadoterat meglumine (98) kıyasla gadobutrol ile (129) daha yüksek bulunmuştur. Fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

MSS, karaciğer ve böbrekler için CE-MRG veya CE-MRA planlanan 138 pediyatrik hasta ve vücudun herhangi bir bölgesi için rutin CE-MRG planlanan 0-<2 yaş grubundaki 44 hasta(miadında doğan neonatlar dahil) ile iki adet faz I/III tek doz çalışması gerçekleştirilmiştir.Çalışmalarda değerlendirilen tüm parametreler için tanısal etkililik olduğu ve tanısal güvende birartış kaydedildiği gösterilmiş, pediyatrik yaş grupları arasında yetişkinlere kıyasla fark olmadığıgözlemlenmiştir. Gadobutrol bu çalışmalarda iyi tolere edilmiş ve yetişkinlerde gadobutrol ilegörülen güvenlilik profilinin aynısını sergilemiştir.

10 / 14

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gadobutrol organizmada diğer yüksek hidrofilik biyolojik olarak inert, böbrekten atılan (örneğin mannitol veya insülin gibi) bileşikler gibi davranır.

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

Gadobutrol hücre dışı alanda hızla dağılır. Proteinlere bağlanma ihmal edilebilir. Gadobutrolün insanlardaki farmakokinetik özellikleri dozla orantılıdır. 0,4 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığınakadar olan dozlardan sonra, plazma düzeyi bifazik bir şekilde azalır.

0,1 mmol gadobutrol/kg v.a düzeyindeki bir dozu takiben, enjeksiyondan 2 dakika sonra 0,59 mmol/gadobutrol/l plazma ve 0,3 mmol gadobutrol /l plazma 60 dakika enjeksiyon sonrasıölçülmüştür.

Hayvanlar ile yapılan araştırmalar:

Sıçanlarda gadobutrolün intakt kan-beyin bariyerini geçmediği gösterilmiştir. Tavşanlarda plasental geçiş önemsizdir ve fetüslerde uygulanan dozun

%

0,01'i saptanmıştır.

Emziren sıçanlar da, toplam uygulanan dozun % 0,01'inden azı anne sütüne geçmiştir. Sıçanlarda, oral uygulama sonrası emilim son derece düşüktür ve idrarla atılan doz fraksiyonu temelinde % 5kadardır.

Enterohepatik dolaşım gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Gadobutrol metabolize olmaz.

Plazma veya idrarda metabolit saptanmaz.

Eliminasyon:

Gadobutrolün 2 saat içinde % 50'den fazla ve 12 saat içinde verilen dozun % 90'ından fazlasırenal eliminasyona kıyasla idrardan 1,81 saatlik (1,33 - 2,1 saat) bir ortalama yan ömürile elimine edilir.

Gadobutrol böbrekler tarafından değişmemiş bir biçimde itrah edilir. Ekstrarenal eliminasyon ihmal edilebilir düzeydedir.

0,1 mmol gadobutrol/kg vücut ağırlığı dozunda, dozun ortalama % 100,3 ± % 2,6'sı uygulamadan sonraki 72 saat içinde atılmıştır.

Sağlıklı insanlarda gadobutrolün renal klerensi 1,1 ila 1,7 ml dak.^-1'dir ve bu nedenle inulinin renal klerensi ile benzer olup, gadobutrolün glomerüler filtrasyon ile elimine edildiğini gösterir.İntravenöz uygulamadan sonraki 2 saat içerisinde verilen dozun % 50'si itrah olur. Gadobutrol 24saat içinde bütünüyle itrah edilir. % 0,1'den azı feçes ile itrah edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gadobutrolün insandaki farmakokinetikleri sırasıyla doz orantısal (ör. Cmaks, EAA) ve dozdan bağımsızdır (ör, Vss, t1/2).

11 / 14

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

Böbrek fonksiyonundaki yaşı ile gelişen fizyolojik değişikliklere bağlı olarak, sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) sistemik maruziyet sırasıyla yaklaşık % 33 (erkekler) ve % 54(kadınlar) oranında, terminal yarılanma ömrü ise yaklaşık % 33 (erkekler) ve % 58 (kadınlar)oranında artmıştır. Buna bağlı olarak, plazma klerensi yaklaşık % 25 (erkekler) ve % 35(kadınlar) oranında azalmıştır. Uygulanan dozun idrarda geri kazanılması tüm gönüllülerde 24saat sonunda tamamlanmıştır, yaşlı ve yaşlı olmayan sağlıklı gönüllüler arasında hiçbir farksaptanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda gadobutrol farmakokinetiği erişkinlerdeki ile benzer düzeydedir (bkz. bölüm 4.2). 18 yaş altı pediyatrik hastalarda iki tek doz faz I/III çalışmagerçekleştirilmiştir. Farmakokinetikler, 2 ile < 18 yaş arası 130 pediyatrik hastada ve 2 yaş altı 43pediyatrik hastada (zamanında doğan bebekler dahil) değerlendirilmiştir.

Her yaştan çocukta gadobutrol farmakokinetik profilinin yetişkinlerdeki profile benzer olduğu, EAA, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş plazma klerensi ve Vss'nin yanı sıra eliminasyonyarılanma ömrü ve atılım hızı açısından benzer değerler verdiği kanıtlanmıştır.

Toplam klerens (CLtot), eğri altında kalan alan (EAA) ve dağılım hacmi (V) gibi farmakokinetik parametreler vücut ağırlığının artışı ile artmıştır. Farmakokinetik üzerine yaş ve cinsiyetin ilavebağımsız etkisi bulunmamıştır. Enjeksiyondan sonra 6 saat içerisinde idrar ile atılan gadobutrolmiktarı uygulanan dozun % 77'si (ortalama) olup pediyatrik popülasyonda da gadobutrolün hızlırenal atılımı saptanmıştır.

Renal yetmezlik:

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gadobutrolün serum yarılanma ömrü, azalan glomerüler filtrasyon nedeni ile uzamaktadır.

Ortalama terminal yarılanma ömrü hafif ila orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda (80>CL

CRCR

<30 ml/dak) ise17,6 saate uzamıştır.

Ortalama serum klerensi hafif-orta düzeyli yetersizliği olan hastalarda ((80>CL

CRCR

<30 ml/dak) ise 0,16 ml/dak/kg'agerilemiştir.

Hafif ya da orta derecede renal yetmezliği olan hastalarda tam idrar itrahı 72 saat içerisinde gerçekleşmektedir. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda uygulanan dozun yaklaşık % 80'i 5 güniçerisinde idrarla itrah edilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Renal fonksiyon ağır bir şekilde kısıtlı ise hemodiyaliz tedavisi gerekli olabilir.

Böbrek fonksiyonu şiddetli biçimde sınırlanmışsa, hemodiyaliz tedavisi gerekebilir. Diyaliz gereken hastalarda gadobutrol üçüncü diyalizin ardından serumdan hemen bütünüyleuzaklaştırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

12 / 14

Klinik dışı veriler geleneksel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikenin söz konusu olmadığınıgöstermektedir.

Üreme toksikolojisi çalışmalarında, insanlardaki diagnostik dozun 8-16 kat (vücut yüzey alanına dayanarak) veya 25-50 kat (vücut ağırlığına dayanarak) üzerindeki dozlarda tekrarlayanintravenöz uygulama sıçan ve tavşanlar arasında embriyonik gelişimde yavaşlamanın yanı sırasıçan, tavşan ve maymunlarda embriyoletalitede bir artışa yol açmıştır. Tek bir uygulamanın buetkilere yol açıp açmayacağı bilinmemektedir.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş gadobutrol emziren sıçanlarda intravenöz yoldan uygulandığında, süt yoluyla neonatlara geçiş uygulanan dozun %0.1'inden az olmuştur.

Sıçanlarda oral uygulamadan sonraki absorpsiyon çok düşük olup idrarla atılan doz fraksiyonu göz önünde bulundurulduğunda yaklaşık

%Yenidoğan/yavru hayvanlarda yapılan çalışmalar

Yenidoğan ve yavru sıçanlarda yapılan tek ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, zamanında doğan yenidoğanlar ve bebekler dahil her yaştan çocukta kullanım için spesifik bir riske işaret edenherhangi bir bulgu ortaya koymamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroklorik asit Kalsobutrol sodyumTrometamolEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Uyumluluk çalışmalarının olmaması nedeniyle, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Açıldıktan sonra RETRAST 24 saat 20°C - 25°C'de stabil kalmaktadır ve bu süreden sonra atılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Flakon: Renksiz cam, tip I

13 / 14

Tıpa: Gri Tıpa Kapak: Mavi Flip-off

7.5 ml, 15 ml ve 30 ml ambalaj büyüklüklerinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Uygulama şekliile ilgili önlemler için bkz. bölüm 4.2.

7. RUHSAT SAHİBİ

Monemfarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21 Tandoğan / Çankaya - AnkaraTel: 0312 230 29 29Faks: 0312 230 68 00e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

RETRAST 7,5 mmol/7,5 ml enjeksiyonluk çözelti: 2022/137

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14 / 14