Ketiram 500 Mg/5 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KETİRAM 500 mg/5 mL IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir ml' de

Levetirasetam 100 mg

5 ml' lik flakon 500 mg levetirasetam içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum asetat trihidrat Sodyum klorür

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

KETİRAM konsantre infüzyon çözeltisi, berrak, renksiz, partikülsüz ve steril çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak,

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. KETİRAM steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu ilave tedavi ile aynıdır (aşağıda belirtilmiştir).

• Ek-tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg' dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Ancak hekim, potansiyel istenmeyen etkilere karşı nöbetlerde azalmayıdeğerlendirerek günde iki kez 250 mg'lık daha düşük bir başlangıç dozu verebilir. Bu doz ikihafta sonra günde iki kez 500 mg'a arttırılabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 250 mg veya 500 mg olmak üzere arttırılabilirveya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg' dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg' ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veyaazaltılabilir.Tüm endikasyonlar için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj tüm endikasyonlar için erişikinler ile aynıdır. Tüm endikasyonlar için yukarıda yer alan Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda(12-17 yaş) bölümüne bakınız.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. ¹

Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık Başlangıç dozu Günde iki kez 10 mg/kg Maksimum doz Günde iki kez 30 mg/kg 15 kg(1) Günde iki kez 150 mg Günde iki kez 450 mg 20 kg(1) Günde iki kez 200 mg Günde iki kez 600 mg 25 kg Günde iki kez 250 mg Günde iki kez 750 mg 50 kg üzeri1 Günde iki kez 500 mg Günde iki kez 1500 mg

(1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye Levetirasetam etkin madde isimli 100 mg/ml oral çözeltiile başlanması önerilir. (2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Bir flakon KETIRAM konsantre infüzyon çözeltisi, 5 ml' de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/ml' ye eşdeğerdir).

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, KETIRAM tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg' ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Uygulama şekli:

KETIRAM tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyonyapılmaksızın doğrudan geçilebilir. KETIRAM steril konsantre infüzyon çözeltisi sadeceintravenöz uygulama içindir.

Önerilen doz mutlaka en az 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için

bkz. Bölüm 6.6).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (Clcr) ml/dak olarakhesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için Clcr ml/dak değeri serumkreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

3

[ 140-yaş

(yıl) ] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =-[x 0.S5 (kadınlarda)]

72 x semin kreatitıuı (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

C Lcr (ınl dak)

CLcr (ml^,clakı'173ııı²) =-x 1.73

VYA gönüllü (m^:)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg' ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal > 80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50 - 79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30 - 49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır < 30 Günde iki kez 250-500 mg Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) - Günde bir kez 500-1000 mg (2)

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg' lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1,73 m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (nd/dak'^,1.73m²) = -

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

4

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73m2) Doz ve Doz Sıklığı 4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Normal > 80 Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,10-0,30ml/kg) Hafif 50 - 79 Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,10-0,20ml/kg) Orta 30 - 49 Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15ml/kg) Ağır < 30 Günde iki kez 5-10mg/kg (0,05-0,10ml/kg) Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdekihastalarda Günde bir kez 10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) (1) (2)

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg' lık (0,15ml/kg) yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 5-10 mg/kg' lık (0,05-0,10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrekyetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60ml/dak/1,73 m olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

KETİRAM konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

KETİRAM'ın 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlardamonoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

5

4.3 Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut böbrek hasarı

Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2).

Kan hücre sayımları

Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu seyrek vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) genel olarak tedavinin başında levetirasetam uygulanmasıylabağlantılı olarak tanımlanmıştır. Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlarve koagülasyon bozuklukları yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir

(Bkz.,Bölüm 4.8).

İntihar

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Olağan dışı ve saldırgan davranışlar

Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve /veya kişilik değişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu türdavranışlar fark edilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeli

6

olarak kesilmesi düşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2'ye bakılmalıdır.

Nöbetlerin kötüleşmesi

Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasındanveya dozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya dozazaltılması üzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalaraderhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir.

Elektrokardiyogram QT aralığı uzaması

Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenmiştir. Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedaviedilen veya önceden kardiyak hastalığı veya elektrolit bozuklukları varolan hastalardadikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, maksimum tek doz için 2,5 mmol (veya 57 mg) sodyum ihtiva eder (flakon başına 0,8 mmol veya 19 mg). Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün' e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda,

7

klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eşzamanlı olarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunuetkilemediği teyit edilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alançocuklarda %20 daha yüksek levetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Dozayarlaması gerekli değildir.

Probenesid

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

Metotreksat

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

Levetirasetamın günlük 1000 mg' lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon veprogesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarininfarmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oralkontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğinietkilememiştir.

Alkol

Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

8

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KETİRAM çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlardaolduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durumanne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yolaçabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptikilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksekkonjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyetgebeliğin ilk üç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskindeönemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır.Rahim içinde KETİRAM monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerinesadece sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar

9

(yaklaşık 100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksekkonjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkatealınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir

(bkz., Bölüm5.3“Klinik öncesi güvenlilik verileri'").

KETİRAM hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdangerekli olduğu göz önüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır.Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar)bildirilmiştir. Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerininsağlanıldığından emin olunmalıdır.

Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, KETİRAM ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da KETİRAM tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmeninçocuk açısından faydası ve KETİRAM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinir

10

sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makinaoperatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanmasıönerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiğive Levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebokontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatmaçalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı iledesteklenmektedir. Levetirasetam'ın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrikhastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göreaşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (>1/10000, < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu

(DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

11

Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranışbozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor

Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme, nöroleptik malign sendrom*

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Elektrokardiyogram QT uzaması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek hasarı

12

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları; bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Yaralanma

* Japon hastalarda, Japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir. Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, Levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşmegözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta Levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardaLevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollüve açık etiketli uzatma çalışmalarında Levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'üplasebo kontrollü çalışmalarda Levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.

Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

Levetirasetam'ın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda eldeedilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış

13

bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında Levetirasetam'ın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2),ajitasyon (yaygın, %3,4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite(yaygın, %1,7), agresyon (yaygın, %8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji(yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilenistenmeyen etkilerdir. 1 ay- 4yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın,%11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilikprofiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda Levetirasetam'ın kognitif venörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkatve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkatealındığında Levetirasetam'ın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal veduygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, Levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranışüzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk DavranışKontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir.Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında Levetirasetam ile tedavi edilen denekler,ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidişyaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda Levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir.

14

Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 veprimer metaboliti için %74' tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14

Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki Mekanizması

Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitroin vivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonudeğiştirmediğini göstermektedir.

¦ +2 +2İn vitro

çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca düzeylerini, N tipi Ca akımını kısmi

olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca⁺² salınımını azaltarak etkilediğini

göstermiştir. Ek olarak, çinko ve P-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen

akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca

in vitro

çalışmalar levetirasetamın

kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma

bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan

sinaptik vezikül proteini 2A' dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili

analogları, sinaptik vezikül proteini 2A' ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı

koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül

proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda

bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

15

Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir.

Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mgveya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27,7, %31,6, %41,3 ve plaseboalanlarda %12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkililiği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6'sında ve plasebo alan hastaların %19,6' sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazlaazalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4' ü en az 6 ayve %7,2' si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Pediyatrik hastalarda (1 aylık ila 4 yaşın altında) levetirasetam etkililiği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada saptanmıştır.Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kgveya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada, 1 aylık ila 6aylıktan daha küçük bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6aylık ila 4 yaşın altındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25mg/kg/gün'lük doz kullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.

Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak körlenmiş bir merkez okuyucu ile değerlendirilen, yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbetsıklığında başlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi,hem başlangıç hem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43,6'sı ve plasebo alanhastaların %19,6'sı yanıt veren hastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubu genelindeuyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8,6'sı en az 6 ayı, %7,8'i ise

16

en az 1 yılı nöbetsiz geçirmiştir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grupnon- inferiority(eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamışparsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetamarandomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73' ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72,8' inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2' dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56,6'sı ve %58,5' i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptiklerkesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebokontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonikepilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000mg/gün' dür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3' ünde ve plasebo alan hastaların %23,3' ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %28,6' sı en az 6 ayı ve %21,0' i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsizgeçirmiştir.

Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans

17

epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinleriçin iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam60 mg/kg/gün'dü.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2' sinde ve plasebo alan hastaların %45,2' sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzunsüreli tedavide, hastaların %47,4' ü en az 6 ayı ve %31,5' i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsizgeçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Farmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1500 mg levetirasetamın 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenözuygulanması, 1500 mg (3x500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir.

4000 mg' a kadar dozun 100 ml %0.9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2500 mg' a kadar dozun 100 ml %0,9 sodyum klorür ileseyreltilerek 5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir.

Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır.Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamınfarmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür.Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandanbağımsız farmakokinetik profili, 4 gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenözinfüzyon uygulanmasını takiben doğrulanmıştır.

Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

Emilim:

İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir.

18

Dağılım:

17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulanmasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51±19 mikrogram /ml (aritmetik ortalama ± standart sapma)gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam veprimer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılımhacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24' ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057' ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P₄₅₀ izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojikolarak aktif değildir.

Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9' u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6' sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P₄₅₀ izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.

Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4' ünhafif indüksiyonuna neden olmuştur.

In vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle KETİRAM'ın diğer ilaçlarla ya da diğerilaçların KETİRAM ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.

19

Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0,3'ü dışkı ile atılır.

Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.

Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak KETİRAM'ın günlük dozunun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyalizarasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat' dir. Tipik 4 saatlik birdiyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51' dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50' den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli

).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenözuygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardındançocuklardaki farmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda,levetirasetama maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olmasıbeklenmektedir.

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi

20

epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1,0 saatsonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılıve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1ml/dak/kg' dır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobulerhipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtınıgösteren etkilerdir.

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi yada üreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artışmeydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülmesıklığında bir atış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişisıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı)ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün' dür.

Tavşanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün' lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite

21

ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün,fetuslar için 200mg/kg/gün' dür (mg/ m2 bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m² bazında 4 kez MRHD) embriyofötal mortalitede ve fötaliskelet 18 anormalliklerinde artış ile; 1800 mg/kg/gün dozunda (mg/m2 olarak MRHD'nin 12katı) ise fötal ağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ilesonuçlanmıştır. Gelişimsel etki olmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg/m2 olarak MRHD'yeeşdeğer). Maternal toksisite de ayrıca 1800mg / kg / gün olarak gözlenmiştir.

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabüleden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi biradvers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat trihidrat Glasiyel asetik asitSodyum klorürEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Bitmiş Ürün: 24 ay

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, ürün seyreltme işleminden sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılamadığı takdirde, kullanımdan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğu altındadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında

22

yapılmadığı sürece, saklama süresi 2-8°C' de 24 saatten daha uzun bir süre olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için

bkz., Bölüm 6.3.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

KETİRAM steril konsantre infüzyon çözeltisi, bromobütil tıpa ve alüminyum kapak ile kapatılmış 5 ml'lik Tip I renksiz cam flakonlarda ambalajlanmıştır. Bir kutuda 10 flakonbulunur. Her bir flakon, 5 ml konsantre infüzyon çözeltisi içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1 flakon KETİRAM steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5 ml). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mgdoz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1' e bakınız.

Tablo 1: KETİRAM steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması

Doz Çekilen hacim Seyreltici hacmi İnfüzyon süresi Uygulama sıklığı Günlük toplam doz 250 mg 2,5 ml (yarım 5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 500 mg/gün 500 mg 5 ml (1 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 1000 mg/gün 1000 mg 10 ml (2 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 2000 mg/gün 1500 mg 15 ml (3 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dak. Günde 2 kez 3000 mg/gün

Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır.

KETİRAM steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PP ve PVC torbada kontrollü oda ısısında (15-25°C) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarakgeçimli ve kimyasal olarak stabil bulunmuştur.

Seyrelticiler:

- 9mg/ml (% 0,9) Sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti

- Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer çözeltisi

- 50mg/ml (%5) Dekstroz Enjeksiyonluk çözelti

Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”' ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

7. RUHSAT SAHİBİ

TURKTIPSAN SAĞLIK TURİZM EĞİTİM VE TİC A Ş.

AKYURT/ ANKARA

Tel: 0 312 844 15 08

e-posta: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/138

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

24
¹