Ulvest 250 Mg/5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ULVEST® 250mg/5mL Enjeksiyonluk Çözelti içeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 5 mL çözeltide etkin madde olarak 250 mg fulvestrant içerir.

Yardımcı maddeler (her 5 mL'de):

Etanol %96 500 mg

Benzil alkol 500 mg

Benzil benzoat 750 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanma hazır enjektör Berrak, renksiz ila san renkte, viskoz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. T erapötik endikasyonlar

ULVEST®, Hormon-reseptörü pozitif, HER2-negatif olan;

• daha önce endokrin tedavisi almamış, lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanserinde,

• Adjuvan veya metastatik hastalık için uygulanan anti-öströjen tedavisi sırasında ya dasonrasında hastalığı nükseden postmenopozal meme kanserinde tedavisinde,

• Daha önce endokrin tedavi almamış lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanseri tedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak kullanımında,

• Daha önce endokrin tedavi görmüş lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanseri tedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak filanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): Önerilen doz ayda bir kez iki 5 ml'lik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramüskülar enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defayamahsus olarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.

ULVEST®

ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisi'ne de başvurun.

BdgesSR8 3i# ı^tp^.tek:tek:

te^daviy^e

1

başlamadan önce ve söz konusu tedavi boyunca yerel

klUygulama şekli:

ULVEST®

enjeksiyon şeklinde intramusküler olarak yavaşça (1-2 dk/enjeksiyon) uygulanır.

Dorsogluteal bölgeye ULVEST® enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.

Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) olanhastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir, bu nedenle bu hastalarda dikkatlekullrnılmalıdır @3kz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Ancak fulvestULVEST®

Ciddi derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etk

inPediatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneriyapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ULVEST® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Fulvestrant veya Bölüm 6.1 'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşınduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

• Gebelikte ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6),

• İleri derecede karaciğer yetmezliğinde (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ULVEST® hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.3 ve Bölüm 5.2).

ULVEST® ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 30 mL'den düşük) olan hastalarda dikkatle :

Intramüsküler uygulama yolu nedeniyle ULVEST®, kanama diyatezi veya trombositopenisi olan ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup, bu vakalar ULVEST®

durum risk taşıyan hastalara ULVEST®'i reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.

Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağn ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar ULVEST®ULVEST® enjekte

edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hakkında uzun süreli veri mevcut değildir. Fulvesh^tın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.

ULVEST®'in (monoterapi olarak veya bir CDK 4/6 inhibitörüyle (palbosiklib) kombinasyon halinde) etkililiği ve güvenliliği kritik viseral hastalığa sahip kişilerde araştırılmamıştır.

ULVEST®

CDK 4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisine de başvurun.

Östradiol antikor analizleriyle etkileşim

Fulvesh^t ve östradiolün yapısal benzerliği nedeniyle fulvestrant, antikor esaslı bazlı östradiol analizleriyle etkileşebilir ve östradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.

Pediatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkilili

ğ

in bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle ULVEST®'in 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

ULVEST®'te hacmin %10'u kadar etanol (alkol) vardır (örneğin, her enjektörde 500 mg'a kadar, her enjeksiyonda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda 4 mL şaraba eşdeğer gibi).Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksekrisk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

ULVEST®

mg/kg/gün'den daha az) içermektedir. Benzil alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

3

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı kl

inikÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ULVEST®

ULVEST® ile tedavi görürken

Gebelik dönemi

ULVEST® gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama sonrasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansındaartış da dahil olmak üzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, ULVEST®kullanırken gebelik oluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyeldüşük riski hakkında bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ULVEST® ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır.Emzirilen bebeklerde fulvestranttan kaynaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyonpotansiyeli dikkate alındığında ULVEST® emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

ULVEST®'in insanlarda fertilite berindeki etkileri çalışılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ULVEST®

ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, ULVEST® tedavisi sırasında yaygın olarak asteni

Belge Do

4

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi

Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alman tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sunmaktadır. Fulvestrant monoterapisi toplu verisetinde, enjeksiyon bö(ALT, AST,

ALP) artış en sık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

ULVEST® 500 mg

ile ULVEST®

FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) ve NEWEST

ULVEST® 500 mg

ULVEST® 5

FALCON (Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmiş güvenlilik analizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yükseksıklık sunulmaktadır. Aşağıda yer alan sıklıklar, araştırmacının nedenselliğe ilişkindeğerlendirmesinden bağımsız şekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temelalmıştır.

Toplu veri setinde (yukarıda bahsi geçen çalışmalar + FALCON dahil) fulvestrant 500 mg tedavisinin medy

Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOS) göre sınıflandırılmıştır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

1/1000 ila <1/100); seyrek

( 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

ULVEST® Monoterapisi Uygulanan Hastalarda Bildirilen Advers ilaç Reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıMarı

Yaygın: Trombosit sayısında azalma^e

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonlan^e Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar

5

Metabolizma ve beslenme hastahkları

Yaygın: Anoreksi^a

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması® Yaygın: Venöz tromboembolizm^a

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST, ALP)^a

^a

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği^cf, hepatit^f, gamma-GT'de yükselme ^f

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Kas-

Çok yaygın: Eklem ve musküloskeletal ağn^d

^a

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Vajinal hemoraji^e

Yaygın olmaya: Vajinal moniliyazis^f, lökore^f

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni^a, enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan^b Yaygın: Periferik nöropati^e, siyatik ^e

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji^f, enjeksiyon bölgesinde hematom^f nöralji^{c f}

^a Altta yatan hastalıktan dolayı ULVEST®'in kesin katkısının ölçülemediği durumlardaki

istenmeyen ilaç reaksiyonlarını içerir.

^b Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde siyatik ağrısı, nöralji, periferik nöropati,

hemoraji, hematomu, kapsamaz.

^c 2, NEWEST).

Sıklık, tahmini nokta için %95 güven aralığmm üst limiti kullanılarak hesaplanmıştır. Bu 3/ 560 olarak ( 560 majör klinik çalışmalardaki hasta sayısıdır) hesaplanmaktadır ve “yaygın olmayan” sıklık derecesine denkgelmektedir.

^d Artraljiyi ve daha düşük sıklıkta olmak üzere, musküloskeletal ağrı, miyalji ve ekstremite ağrısını

içermektedir.

^e

^f

6

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON Çalışmasında sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içerengü

Eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı

FALCON Çalışmasında

ulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve

48'di (%24,1). ULVEST®

%66,2'si ise (43/65) tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağnsı ve musküloskeletal ağrı bildirmiştir. Hastaların hiçbiri CTCAE Derece >3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasımgerektiren olay bildirmemiştir veya bu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

ulvestrantın genel güvenlilik profili, randomize PALOMA3 çalışmasındaki HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş veya metastatik memekanserli 517 hastadan elde edilmiş olan verileri temel almaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda tüm derecelerden bildirilen enyaygın (>%20)

anemi, stomatit, diyare, trombositopeni ve kusma olmuştur. En yaygın (>%2) Derece >3 advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, anemi, AST artışı, trombositopeni vebifcinlfc olmuştur.

Tablo l'de PALOMA3'te bildirilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir.

Fulvestranta maruziyetin medyan süresi fulvestrant + palbosiklib kolunda 11,2 ay, fulvestrant + plasebo kolunda ise 4,8 ay olarak belirlenmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundapalbosiklibe maruziyetin medyan süresi 10,8 ay olarak belirlenmiştir.

Tablo 1 PALOMA3 Çalışması'm (N=517' temel alan advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terima Fulvestant+ Palbosiklib (N=345) Fulvestrant+ plasebo (N=172) Tüm Dereceler n (%) Derece > 3 n (%) Tüm Dereceler n (%) Derece > 3 n (%) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Enfeksiyonlar13 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) Kan ve lenf sistemi bozuklukları Çok yaygın Nötropenic 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) 0 Lökopenid 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anemie 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Trombositopenif 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Yaygın olmayan ...“! Jbu belge, güvenli eiei FSfiril ) (ftöti°peni : tronık mızaıie imzalan 3 (°â9)e 3 : l(°9): 0 0 Y

7

Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın
İştahsızlık	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın
Disguzi	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Göz bozuklukları
Yaygın
Lakrimasyonda artış	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
rme	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Gözde kuruluk	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar
Yaygın
Epistaksis	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Tercih Edilen Terim a Fulvestrant + Palbosiklib (N=345) Fulvestrant + plasebo (N=172) Tüm Dereceler n (%) Derece3 n (%) Tüm Dereceler n (%) Derece > 3 n (%) Bulantı 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Stomatitg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Diyare 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Kusma 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Deri ve deri altı doku bozuklukları Çok yaygın Alopesi 67 (19,4) UD 11 (6,4) UD Döküntü11 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Yaygın Deride kuruluk 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları Çok yaygın Bitkinlik 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Ateş 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Yaygın Asteni 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Araştırmalar Yaygın AST artışı 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) . jrp Bu belge, güvenil eiel )ğrıMM%:3ii1ŞlW56ZW56ZmxXZW56M0FvSHY3S3k0R(ŞlW56ZW56ZmxXZW56M0FvSHY3S3k0R( tronıJ^mza^eomzalaıı 30 ^/gi 7:l(2®0)v 10g(5.t8)! 1-(0V6)

8

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; N/n=hasta sayısı; UD: Uygulanabilir Değil

^a

^b Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sistem Organ Smıfinın bir parçası olan tüm PT'leri içermektedir.

^c Nötropeni şu PT'leri içermektedir: Nötropeni, Nötrofil sayısında azalma.

^d Lökopeni şu PT'leri içermektedir: Lökopeni, Akyuvar sayısında azalma.

^e Anemi şu PT'leri içermektedir: Anemi, Hemoglobinde azalma. Hematokritte azalma.

^f Trombositopeni şu PT'leri içermektedir: Trombositopeni, Trombosit saksında azalma.

^g Stomatit şu PT'leri içermektedir: Aftöz stomatit, Şilit, Glossit, Glosodini, Ağız ülserasyonu, Mukoza

iltihabı, Oral ağrı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağrı, Stomatit.

^h Döküntü şu PT'leri içermektedir: Döküntü, Döküntü makülo-papüler, Döküntü prüritik, Döküntü eritematöz, Döküntü papüler, Dermatit, Dermatit akneiform, Toksik deri erüpsiyonu.

Seçilen yan etkilerin açıklaması Nötropeni

PALOMA3 Çalışması'nda palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalann 290'ında (%84,1) herhangi bir derecede nötropeni bildirilirken 200 hastada (%58,0) 3. Derecenöfropeni, 40 hastada (%11,6) ise

4.

Derece nötropeni bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo

ulvestrant

+ plasebo kolunda 3. ve 4. Derece nötropeni bildirimi yapılmamıştır.

Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda herhangi bir derecede nötropeninin görüldüğü ilk episoda kadar geçen medyan sürenin 15 gün (aralık: 13-512 gün),Derece >3 nötropeninin medyan süresinin ise 16 gün olduğu belirlenmiştir. Palbosikliblekombinasyon halinde fulvest

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda ULVEST® ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozdafulvestrant ile belirgin olan antiöstrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkilibaşka etkilerin olmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

9

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-östrojenlerATC kodu: L02BA03

Etki mekanizması:

Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulveshant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen-benzeri) aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininindown-

ulvesttrntın ÖR -

pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığım göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteronreseptörü ekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenapozal neoadjuvantedavide tümörlerde fulvest

250 mg'dan çok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.

İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik:

Monoterapi

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediğitoplam 736 postmenapozal kadın üzerinde yapılan bir Faz 3 klinik çalışması tamamlanmıştn.Çalışma, hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta vehastalığı nüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (Al altgrup) ilerlemiş 313 hasta ileyapılmıştır. Bu çalışmada fulvestrant 500mg(n=362) ile fulvestrant 250 mg(n=374)'ın etkililikve güvenliliği karşılaştınlmıştır. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağ kalım, ikincil etkinoktalan objektif yanıt oranı (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdn

CONFIRM Ç tablo 2'de ı

Tablo 2: CONFIRM Çalışması sonuçlan

_

Tip: Fulvestrant Fulvestrant Gruplar

500 mg 250 mg (Fulvestrant 500mg/Fulvestrant 250mg) (N=362)(N=374)

Risk oranı %95 GA p-değeri

Progresyonsuz Kaplan-Meier sağkalım risk oranı

Tüm hastalar 6.5 5.5 0.80 0.68,0.94 0.006 AE altgrup (n=423) 8.6 5.8 0.76 0.62,0.94 0.013 AI alt grup (n=313) a 5.4 4.1 0.85 0.67,1.08 0.195

GS b Kaplan-Meier ı*ısk oranı Bu belge Belge Dc TgmflSst&lar W56ZW56ZmxXZW56M0FySHY26.4l^^83 22^3^ §e Takip Ado;81ttPs:'/'/www turlgy69^t0^^9'6 agli^"0t0l6Cs

10
Fulvestrant hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi ile ilerlemiş hastalarda endikedir. AI alt grup sonuçlarının etkisi bulunmamaktadır.

GS son sağkalım analizlerinde %75 olgunlukta sunulmuştur.

% 50 olgunluktaki ilk genel sağkalım analizi ile %75 olgunluktaki güncellenmiş sağkalım arasındaki multiplisite için ayarlama yapılmamış nominal p-değeri

OYO başlangıçta uygun olan hastaya göre hesaplanmıştır.(başlangıçta ölçülebilir düzeyde olan Fulvestrant 500 mg için 240, Fulvestrant 250 mg için 261 hasta)

Tam yanıt, kısmi yanıt ve 24 hafta veya daha uzun süre stabil hastalık için en iyi objektif yanıt veren hastalar. PS: Progresyonsuz sağalım, OY: Objektif yanıt, KY: Klinik yarar, GA: Güven aralığı; AE : anti-östrogen ; AI : aro^to inhibitörü; GS : Genel sağkalım; OYO :Objektif yanıt orany ; KYO : Klinik yarar oram,K-M: Kaplan-Meier.

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif meme kanserli, daha önce herhangi bir hormonal tedavisi görmemiş olan postmenopozal kadınlarda Fulvestrant500 mg'nin anasttozol 1 mg ile karşılaştırıldığı Faz 3, randomize, çift kör, çift plasebolu, çokmerkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 462 hasta fulvestrant 500 mg veyaanastrozol 1 mg almak üzere ardışık şekilde 1/1 oranında randomize edilmiştir.

Randomizasyon, hastalık durumuna (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik), ilerlemiş hastalık için daha önce uygulanan kemoterapiye ve ölçülebilir hastalığa göre basamaklandınlmıştır.

Çalışmanın birincil etkililik sonlama noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1'e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) göre değerlendirilen progresyonsuz sağkalımdır(PS). Kilit ikinm (GS

(OYO tir.

11

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yanıtının 63 oldu^. belirlenmiştir (aralık 36 - 90). Hastaların çoğunda (%87,0) başlangıçta metastatik hastalık gözlenmiştir. Hastaların yüzde ellibeşinin (%55,0) başlangıçta viseral metastaz sergilediği görülmüştür. Hastaların toplam%17,1'k için daha önce kemoterapi gn %84,2' sinin

ölçülebilir hastalığa sahip olduğu belirlenmiştir.

Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Hastalığı viserhastalardan oluşan alt grupta (n = 208) anastrozol koluna

ulvest erinin 0,

an alt grupta (n = 254) yasla fulvestrant kolunun HR erinin 0,993 (%95 GA: 0,740, 1,331)olduğu belirlenmiştir. FALCON Çalışmasınınekil 1'de yer

almaktadır.

Tablo 3: Birincil etkililik sonlanma noktasına (PS) ve kilit ikincil etkililik sonlanma noktalarına (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) ilişkin bulguların özeti — FALCON Ç ___

Fulvestrant Anastrozol 500 mg (N = 230) 1 mg (N = 232) Progresvonsuz PS Olaylarının Sayısı (%) 143 (%62,2) 166 (%71,6) P (%95 GA ve n d eneri HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Medyan PS [av (%95 GA)1 16,6 (13,8 - 21,0) 13,8 (12,0 - 16,6) G * 67 (%29,1) 75 (%32,3) GS (%95 GA ve p d eseri HR 0.875 (0.629 - 1.217) p = 0,04277 OYO** 89 (%46,1) 88 (%44,9) OYO Olasılık Oranı (%95 GA ve n d eneri OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290 Medyan DoR (ay) 20,0 13,2 KYO 180 (%78,3) 172 (%74,1) KYO Olasılık Oranı (%95 GA ve n d eneri OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045

*(%31 olgunluk)-nihai olmayan OS analizi * ""ölçülebilir hastalığa sahip hastalar için

12

Şekil 1: Kaplan-Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) - FALCON Çalışması

Tedavi---------Fulvestrant 500 mg (N = 230).......Anastrozol 1 mg (N =232) Risk altodaki hastaların sayısı FUL500 2301S717115012411096Sİ6344241120 ANASI 232194162139120102S4604531221000

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan endokrin tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygula

ilerlediği toplam 851 postmenopozal kadın üzerinde yapılan iki Faz 3

kl

inik çalışması

Çalışma popülasyonunun yüzde yetmiş yedisi (%77)'si östrojen reseptörü pozitif meme kanseridir. Bu çalışmalarda ayda bir uygulanan 250 mg fulvesh^tın güvenlilik ve etkililiği,günlük 1 mg uygulanan anastrozol (aromataz inhibitöra) ile karşılaştınlmıştır.

Genel olarak ayda bir 250 mg dozda uygulanan fulvestr^t, hastalık ilerleyinceye kadar geçen t ve öltae kadar geçen süre açısından en az anastrozol kadar etkiliolmuştur. İki tedavi grubu arasında bu sonlanım noktalarının herhangi biri açısındanistatistiksel olarak anlamlı bir farklılıkk tespit edilmemiştir. Primer sonlanım noktasıhastalığın ilerlemesine kad^ geçen süredir. Her iki çalışmadan birleştirilmiş analizler,anastrozol alan hastaların %85'ine kıyasla fulvestr^t alrn hastaların %83'ünde ilerlememeydana geldiğini göstermiştir. Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre açısındanfulvestrantın anastrozole oranla risk oranı 0.95'tir (%95

oranı %16.5 olan anastrozole oranla fulvestrant için %19.2'dir. Ölüme kadar geçen medyan süre fulvestrant ile tedavi edilen hastalar için 27.4 ay ve anastrozol ile tedavi edilen hastalariçin 27.6 ayd^. Ölüme kadar geçen süre açısından fulvestrantın anastrozole oranla risk oranı1.01 'dir (%95 GA 0.86 ila 1.19).

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Menopozal durumlarından bağımsız şekilde küratif amaçlı radyoterapiye veya rezeksiyona uygun olmayan HR-pozitif, HER2-negatif lokal olarak ilerlemiş meme kanseri görülen veya(neo) adjuvan veya metastatik ortamda uygulanan önceki endokrin tedavisinden sonrahastalıkları ilerlemiş olan metastatik meme kanserli kadınlar üzerinde Fulvestrant 500 mg +palbosiklib 125 mg ile Fulvestrant 500 m

_t . ... J3u belge, güvenlixlektronik imza ile imzalanmıştır. -- -......

Bdge DJiMMisterM^Mto^^iu, çokiPi#$dieS9İpMmi^^

_ebys

13

İlerlemiş hastalık için uygulana önceki endokrin tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içinde uygulanan

içinde hastalıkta ilerleme yaşayan toplam 521 pre/perimenopozal ve postmenopozal kadın Fulvestrant + palbosiklib veya Fulvestrant

edilmiştir ve önceki homonal tedaviye olan belgelenmiş hassasiyet, çalışmaya girişteki menopozal durum (pre/perimenopozal veya postmenopozal) ve viseral metastaz varlığına görebasamaklandınlmıştır. Pre/perimenopozal kadınlara LHRH agonisti goserelin verilmiştir. Kısadönemde yaşamı tehd/metastatik,

semptomatik, viseral yayılımlı hastalar (kontrol altına alınmamış masif efüzyonlar [plevral, perikardial, peritoneal], pulmoner lenfmjit ve %50'nin üzerinde karaciğer tutulumu gözlenenhastalar dahil) çalışmaya katılım açısından uygun kabul edilmemiştir.

Hastalar objektif hastalık ilerlemesi, semptomatik kötüleşme, kabul edilemez toksisite, ölüm veya onamın geri çekilmesine kadar (hangisi önce gerçekleşirse) belirlenmiş olan tedaviyi

tir.

Hastalar Fulvestrant + palbosiklib kolu ile Fulvestrant + plasebo kolu arasında başlangıçtaki demografik özelliklere ve prognostik özelliklere göre eşleştirilmiştir. Bu çalışmaya kaydedilen

k 29, 88). Her bir tedavi kolunda hastaların çoğunun beyaz olduğu, önceki hormonal tedaviye karşı belgelenmiş sensitivite

k %20'sinin

pre/perimenopozal olduğu görülmüştür. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi görmüştür ve her bir tedaviçin daha önce bir kemoterapi rejimi

uygulanmıştır. Yansından çoğunun (%62) ECOG performans skoru 0 olarak belirlenmiştir, nda viiçin daha önce 1'den

f^la hormon rejimi uygulanmıştır.

erlendirilen

PS'dir. Destekleyici PS analizleri Bağımsız Merkezi Radyoloji İncelemesi'ni temel almıştır.

Sekonder sonlanım noktalar

kötüleşmeye kadar geçen süreyi (TTD) içermektedir.

Çalışma, planlanmış PS olaylannın %82'sinde gerçekleştirilmiş olan ara analizde araştımacı tarafından değerlendirilen PS'nin uzatılması şeklindeki primer sonlanım noktasına ulaşmıştır;sonuçlar önceden belirlenmiş Haybittle-Peto etkililik sınınnı (a=0,00135) aşmıştır ve PS'deistatistiksel açıdan anlamlı bir uzama ve klinik açıdan anlamlı bir tedavi etkisi ortayakoymuştur. Etkililik verilerine ilişkin daha olgunlaşmış bir güncelleme Tablo 4'tesunulmaktadır.

Ortalama 45 aylık takip süresinden sonra, son GS analizi 310 olay temel alınarak gerçekleştirildi (randomize hastaların %60'ı). Palbosiklib ve fulvestrant kolu, plasebo vefulvestrant kolu ile karşılaştırıldığında ortalama GS' de 6,9 aylık fark gözlendi. Bu sonuç0,0235 (1 taraflı) olarak önceden belirlenmiş anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlıdeğildir. Plasebo ve fulvestrant kolunda, randomize hastaların % 15,5'i palbosiklib ve diğerCDK inhibitörlerini progresyon somasını müteakip tedavi olarak aldılar.

Araştırmacı tarafından değerle ndan elde edilen final GS

verileri Tablo 4'te sunulmaktadır. İlgili Kaplan-Meier grafikleri sırasıyla Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.

14

Tablo 4: Etkililik sonuçlan - PALOMA3 Çalışması (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon)

Analiz (kesme tarihi 23 Ekim 2015) Fulvestrant + palbosiklib (N=347) Fulvestrant + plasebo (N=174) Progresyonsuz Sağ m Medyan [ay (%95 GA)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) (%95 GA) e p-deöeri 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 Sekonder sonlanım nokta! * OY[% (%95 GA)1 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) k) [% (%95 GA)1 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) k) [ay (%95 GA)1 9,2 (7,2, 10,4) 7,4 (3,9, NE) KYY[% (%95 GA)1 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) m (GS) (kesme tarihi 13 Nisan 20] 18)_ (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Ortalama [aylar (%95 GA) 34,9 (28,8,40,0) 28,0 (23,6,34,6) Risk oranı (%95 GA) ve p- erk 0,814 (0,644 , 1,029) p=0,0429i*

N=hasta sayısı; GA=güven aralıüı; OY=objektif yanıt; KYY=klinik yarar yanıtı; DOR=yanıt süresi Sekonder sonlamın noktası sonuçlan, RECIST 1.1 'e göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlarar. ^İstatistiksel olarak anlamlı değil fVisseral metastaslann varlığı taralından tabakalandmlan log-r^; testinden 1 taraflı p-değeri ve randomizasyon başına önceki endokrin tedavisine hassasiyet.

Şekil 2: Kaplan-Meier progresyonsuz sağkalım grafiği (araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA3 Çalışması (kesme tarihi 23 Ekim 2015)

---plasebo- fufrt' :rr an t

Zaman (ay)

Ri:Lli hartaların rayın

FAL+FGL 347 276245215 BuBSSge, p&renMlektr6ftik ini&ı ile Mzalaninıştır.l

15

Fulvestrant + palbosiklib kolunda basamaklandııma faktörleriyle ve başlangıç özellikleriyle

k ilerlemesi veya ölüm riskinde bir azalma meydana geldiği gözlenmiştir. Pre/perimenopozal kadınlar (HR 0,46 [%95 GA: 0,28,

nlarda (HR 0,52 [%95 GA: 0,40, 0,66]) ve viseral metastatik hastalık görülenler (HR 0,50 [%95 GA: 0,38, 0,65]) ile viseral olmayan metastatik hastalıkilerde (HR 0,48 [%95 GA: 0,33,

zamanda metastatik ortamda 0 (HR 0,59 [%95 GA: 0,37, 0,93]), 1 (HR 0,46 [%95 GA: 0,32, 0,64]), 2 (HR 0,48 [%95 GA: 0,30, 0,76]) veya 3 basamak (HR 0,59 [%95 GA: 0,28,1,22]) tedavi uygulanmış olması durumunda, önceki tedavi basamaklarından bağımsız şekildetir.

Visseral hastalığı olan veya olmayan alt grup hastalarda değerlendirilen ilave etkililik ölçüleri (OY ve TTR) Tablo 5'te verilmektedir.

Tablo 5: PALOMA3 Çalışması'nda viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik sonuçlan (tedavi amaçlı popülasyon)

16

Hasta tarafından bildirilen semptomlar Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Kurumu am kalitesi anketi (QLQ)-C30 ve Meme Kanseri Modülü (EORTC QLQ-BR23)kullanıla^ değerlendirilmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundaki toplam 335 hasta veFulvestrant + plasanketi doldurmuştur.

Kötüleşmeye kadar geçen süre başlangıç noktası ile ağrı semptomu skorlarında başlangıç noktasına göre >10 puanlık artışın ilk ortaya çıktığı zaman noktası arasında geçen süreşeklindetir. Fulvestrant'a

Kötüleşmeye Kadar Geçen Medyan Süre'yi Fulvestrant + plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde

. 2,8 ay; HR 0,64 [%95

GA: 0,49, 0,85]; p<0,001).

Postmenopozal endometrium üzerindeki etkiler:

Klinik öncesi veriler fulvesttantın, postmenopozal endometrium üzerinde uyarıcı etkiye sahip olmadığı izlenimini uyandırmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Sağlıklı postmenopozal gönüllüler

ma, günde 20 mikrogram etinilöstradiol ile tedavi edilen gönüllülerin, 250 mg fulvestrant ile ön tedavilerinin yapılmasının, postmenopozalendometrium üzerindeki uyarıcı e^^, endometrium ka

lınlıın

ın ultrason ile ölçüm iledeğerlendirmesinde, plasebo ile ön tedaviye kıyasla anlamlı bir şekilde azalttığınıtir.

Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavinin endometriyal kalınlıkta belirgin değişim ile sonuçlanmaması, agonist

nda istenmeyen endometriyal etkilere

dair bir kanıt yoktur.

İyi huylu jinekolojik hastalığı olan premenopozal hastalarla yapılan iki kısa süreli çalışmada

(1 hafta ve 12 hafta) fulvest

ölçümü ile anlamlı farklılıklar saptanmamıştır.

Kemik üzerindeki etkiler:

Fulvestrantın kemik üzerine etkilerine dair uzun süreli yapılmış tedavi verisi bulunmamaktadır. Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanserihastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavi, serum kemik döngüsü işaretleyicilerinde

kl

inik anlamda belirgin değişimler ile sonuçlanmamıştır. Çalışılan meme kanseri hastalarındaistenmeyen kemik etkilerine dair bir kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Fulvestrant çocuklarda kullanılmak üzere endike değildir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt-^plmnda Fulvestrant ile yapılan çalışmasonuçlarının sunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi içinBölüm 4.2'ye bakınız).

17

Bir açık-etiketli faz 2 çalışma, McCune Albright Sendromu (MAS) ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 1-8 yaşlanndaki 30 kız çocuğunda fulvestraıtın güvenlilik,etkililik ve farmakokinetiğini incelemiştir. Pediyatrik hastalar aylık olarak 4 mg/kgintramüsküler fulvestr^t do^ almıştır. Bu 12 aylık çalışma bir dizi MAS sonlanma noktasınıdeğerlendirmiş ve vaji

azalma olduğunu göstermiştir. Bu çalışmadaki çocuklarda fulvesfr^ıtın sabit-durum vadi

tur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu küçük çalışmada

yeni güvenlilik sorunları ortaya çıkmamıştır, ancak 5 yıllık veriler henüz elde edilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

FulvesfrMitın uzun etkili intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestr^t yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (C

maks

) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. Fulvestrant500 mg uygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı durum veya ona yakın

yla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (%33.4) ng.gün/ml, C

maksmin

16.3 (%25.9) ng/ml]. Kararlı durumda fulvestrantplazma konsantrasyonları doruk ve çukur kons^frasyonl^ arasında yaklaşık 3 kat farklakta korunur.

Dağılım:

Fulvesfr^t vücutta yaygın olarak ve hızla dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vd

ss

) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımın büyük ölçüde

ulvest

yüksektir (%99). Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvesfrmtın bağlandı^ başlıcaproteinlerdir. Proteinlere kompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi bir etkileşim çalışmasıyürütülmemiştir. Cinsiyet hormonu bağlay^ globülinin rolü belirlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Fulvesfr^tın metabolizması tam anlamıyla değerlendirilmemiştir, ancak endojen steroidleri

nkivivoIn vitro

veriler, fulvestrrnıtın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğiyönündedir.

Eliminasyon:

Fulvesfr^t başlıca metabolize fomda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1'den azı idrarla atılmaktadır. Fulvesfr^t 11 ± 1.7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klerense sahipolup, bu durum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. İntramüsküler uygulamadansonraki terminal yanlanma ömrü

(tm)

absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahminedilmektedir.

18

Do^sallık/Doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarak r.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Faz 3 çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvesh^tın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40-127 kg)

tir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini

klinik

olarak anlamlı derecede etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Fulvesh^tın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek-

doz olarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAA'lannda yaklaşık 2.5kat artış olmuştur. Fulvestrant uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyit-Pugh sınıf C) olan

kadınlar değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Fulvesh^tın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir

kl

inik çalışmada değerlendirilmiştir(Bkz.v k olarak 4

mg/kg intramüsküler fulvesh^t dom almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durum vadi konsantrasyonu (C

min5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fulvesh^tın alcut toksisitesi düşüktür.

Fulvesh^t ve diğer fulvestrant formülasyonlan, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlartaşıyıcıya bağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serumfizyolojiğe kıyasla fulvestr^t ile atmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozluintramüsküler uygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üremesisteminde; ancak aynı zamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diöer organlarındagörülen etkilerin çoğundan, fulvestrantın antiöstrojenik aktivitesi sorumlu bulunmuştur.Kronik (12 ay) dozlama sonrası bazı köpeklerde farklı dokularında artrit görülmüştür.

Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uygulamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKG'de S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral]ve bir köpekte sinüs arresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar, hastalardakinden daha yüksekmaruz kalma düzeylerinde ortaya çıkmış (C

maks

>15) ve klinik dozda insan güvenliği içinsınırlı önem arz etmektedir.

19

Fulvestrant genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Klinik doza yakın dozlarda kullanılan fulvestrrnt, meme ve embriyo/fetal gelişim üzerinde, antiöi fertilitesinde ve

embriyon^ sahalımda geri dönüşümlü bir azalma, distosi ve tarsal fleksür dahil fetal

ulvestrant verilen tavşanlarda gebelik sona ermiştir. Plasenta ağırlığı ve implantasyon sonrası fetüs kaybmda artış görülmüştür.

(pelvik kemerde ters dönme ve 27 presakral

vertebra).

Sıçrnl^^. yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması (Fulvestrantm intramüsküler uygulanması), yüksek dozlarda, 10 mg/sıçan/15 gün, dişi sıçanlann overlerindeki iyi huylu granüloza hücreli

n testis Leydig hücre tümörleri insidansında artış göstermiştir. İki yıllık bir fare onkojenisite çalışmasında (günlük oral uygulama), 150 ve 500mg/kg/gün dozlarda over seks kord tümörü (hem benin hem de malin) insidansında artışgörülmüştür. Bu bulguların etkisizlik seviyesinde, sistemik maruziyet seviyeleri (EAA);

çanlarda, insa ilerde 1,5 kat ve erkeklerde 0,8 kat fazla ve

farelerde insanlara oranla, hem dişi hem de erkekte beklenen maruziyet seviyelerinden yaklaşık 0,8 kat fazladır. Bu gibi tümörlerin indüksiyonu, siklüsü olan hayvanlarda anti- östrojenlerinneden olduğu gonadotropin seviyelerindeki farmakoloji ilişkili endokrin geribildirim

. Bu nedenle bu bulgula meme kanseri olan

postmenopozal kadınlarda,fulvestrant kullanımı ile ilişkili olduğu

düşünülmemektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çe ulvestrrntın akuatik ortam açısından advers etkilere

neden olma potansiyeline sahip olabileceğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol %96 Benzil alkolBenzil benzoatRafine Hintyağı

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

2-

^Belg^{e Dc} §8°€ⁱinlft^esüzepihde) ^tuiÇm- g^tört^/alamh^tc%aklama

20

sıcaklığı 28 günlük periyodu aşmamalıdır. Sıcaklık değişimlerinin ardından ürün hızlı bir şekilde

- Sıcaklık

değişimlerinin ürünün kalitesi üzerinde kümülatif etkisi vardır ve 28 günlük süre 2 yıllık raf ömrü

-20°C'nin

edilmemesi koşuluyla ürüne zarar vermez. Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektörü orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 5 ml ULVEST® enjeksiyonluk çözelti içeren, emniyetli kapağa sahip iki adet şeffaf cam (Tip 1) enjektör.

Enjektörler, polistirenden yapılmış piston çubukları ve her biri enjektöre iliştirilecek iki güvenli iğne (Safety-Glide™) bir tepsi içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulama talimatı

Enjeksiyonu, yüksek hacimli intramusküler enjeksiyonlar için yerel kılavuzlarda belirtildiği şekilde uygulayın.

Not: Cilt altı siyatik sinirin yakınlığı nedeniyle ULVEST®'in dorsogluteal enjesiyon bölgesine uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

“Kullanım şekli ve dozu” bölümüne bakınız.

Uyan - Kullanım öncesinde güvenli iğneyi (BD SafetyGlide Koruyucu Hipodermik İğne) otoklavlamayın. Kullanım ve imha sırasında eller daima iğnenin arkasında durmalıdır.

Her iki enjektör için:

21

• Cam enjektör gövdesini, tepsiden alın vehasar görüp görmediğini kontrol edin.

• Güvenli iğnenin (Safety-Glide™) dışambalajını n.

• Parenteral çözeltiler uygulama öncesipartiküler madde ve renk değişimi açısındangörsel olarak incelenmelidir.

• Şırıngayı oluklu kısmından (C) dik olaraktutun. Diğer elinizle başlığı (A) tutun vedikkatlice başlık ayrılıp çıkanlabilene kadarileri geri eğin, çevirmeyin. (Şekil l'ebakınız.)

• Başlığı (A) düz olarak yukarı yönde çıkarın. Steriliteyi korumak için şırınga ucuna (B)dokunmayın (Şekil 2'ye bakınız).

• Güvenli iğneyi Luer-Lok'a bağlayınız vetam olarak oturana kadar çevirin (Şekil 3'ebakınız) .

• Dikey düzlemi değiştirmeden önce iğneninLuer bağlantı yerine kilitlenmiş olduğunukontrol edin.

• İğnenin kılıfını, ucuna zarar vermemek içindümdüz çekerek çıkarın.

• Dolu enj ektöm uygulama noktasına getirin.

• İğnenin berindeki komyucu kılıfı çıkarın.

• Enjektörün içerisindeki havayı alın.

22

• Kalçaya (gluteal bölge), intramusküler

-2

dakika/enjeksiyon). Kullanıcıya kolaylık sağlanması açısından iğnenin ucu, kesik ağzıyukarıya bakacak şekilde, enjektörünüzerindeki kola sabitlenmiştir (Şekil 4'ebakınız).

• İğneyi hastadan çeker çekmez, enjektörün üzerindeki kolu tamamen ileriye doğru,iğnenin ucu örtülünceye kadar iterek iğnekoruma düzeneğini çalıştırın (Bkz. Şekil 5).

NOT: Görsel olarak, plastik kolun tamamen

ilerlemiş olduğunu ve iğne ucunun kapandığını doğrulayınız. Bunu gerçekleştiremezseniz, enjektörühemen, içerisine keskin cisimlerin konulduğu birkutuya atın.

imha etme:

Doldurulmuş şırıngalar yalnızca tek kullanım için&r. Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atıkmaddeler, yerel yönetmeliklere uygun olarakatılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçlan San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/134

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

24.03.2022

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23