Fuxran 250 Mg/5 Ml Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUXRAN 250 mg /5 mİ enjeksiyon için çözelti içeren filanıma hazır enjektör Steril

2. KAT/İTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 5 mL çözeltide etkin madde olarak 250 mg fulvestrant içerir.

Yardımcı

maddeler:

Etanol %96 100mg/mL

Benzil alkol 100 mg/mL

Benzil benzoat 150 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz ila san renkte, viskoz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

FUXRAN;

Hormon

-reseptörü pozitif, HER2-negatif olan

• Daha önce endokrin tedavi almamış,lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanserinde,

• Adjuvant veya metastatik hastalık için uygulanan anti-östrojen tedavisi sırasında ya dasonrasında hastalığı nükseden postmenopozal meme kanserinin tedavisinde,

• Daha önce endokrin tedavi almamış lokal ileri veya metastatik postmenopozal memekanseri tedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak kullanımında,

•

Daha

önceendokrin tedavi görmüş lokal ileri veya metastatik postmenopozal meme kanseritedavisinde, bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombine olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve

uygulama şeklisıklığı

ve süresi:

Erişkin yaştaki kadınlar (yaşlılar dahil): Önerilen doz ayda bir kez iki 5 ml'lik enjeksiyon olarak, her iki kalçaya intramuskular enjeksiyonla uygulanan toplam 500 mg ve bir defaya mahsusolarak ilk dozdan iki hafta sonra verilen ilave bir 500 mg dozdur.

FUXRAN bir CDK 4/6 inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanılacak olduğunda lütfen ilgili CDK 4/6 inhibitörüne ait fosa Ürün Bilgisine de başvurun.

1/22

Pre/perimenopozal kadınlar FUXRAN + CDK 4/6 inhibitörü kombinasyonu ile tedaviye başlamadan önce ve söz konusu tedavi boyunca yerel klinik uygulamaya uygun şekilde LHRHagonistleriyle tedavi edilmelidir.

Uygulama şekli:

FUXRAN her bir kalçaya (gluteal bölgeye) bir enjeksiyon olmak üzere ardışık iki 5 mİ enjeksiyon şeklinde intramusküler olarak yavaşça (1-2 dk/enjeksiyon) uygulanır.

Dorsogluteal bölgeye FUXRAN enjekte edilirken, altta yatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır.

Detaylı kullanma talimatı için (Bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) olanhastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir bu nedenle bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmez. Ancak fulvestrant maruziyeti artabileceğinden, FUXRAN bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddiderecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaki etkinlik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir (Bkz.Bölüm 4.3, 4.4 ve

Pediatrik popülasyon:

0-18 yaş arası çocuk ve adolesanlarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 5.1 ve 5.2'de verilmekte olup, pozoloji bölümünde herhangi bir öneri yapılamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu yaş grubu hastalarda normal erişkin doz tavsiyelerine uyulur.

43. Kontrendikasyonlar

FUXRAN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Fulvestrant veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

• Gebelikte ve emzirme döneminde (Bkz. Bölüm 4.6),

• ileri derecede karaciğer yetmezliğinde (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FUXRAN hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, Bölüm ve Bölüm

FUXRAN ileri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 30 mL'den düşük) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

2/22

İntramüsküler uygulama yolu nedeniyle FUXRAN, kanamalı diyatezi veya trombositopenisiolan

ya da antikoagülan tedavisi alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Meme kanseri ilerlemiş kadınlarda tromboembolik vakalar yaygın olarak gözlenmekte olup,bu vakalar fulvestrant ile yapılan klimk çalışmalarda ^ gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durumrisk taşıyan hastalara FUXRAN'ı reçete ederken göz önünde bulundurulmalıdır.

Siyatik ağrısı, nöralji, nöropatik ağrı ve periferik nöropati dahil enjeksiyon bölgesi ile ilgili olaylar FUXRAN enjeksiyonu ile bildirilmiştir. Dorsogluteal bölgeye FUXRAN enjekte edilirken, alttayatan siyatik sinirin yakınlığı nedeni ile dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2ve 4.8).

Fulvestrantın kemikler üzerine etkileri hacında uzun süreli veri mevcut değildir. Fulvestrantın etki mekanizması nedeniyle potansiyel bir osteoporoz riski söz konusudur.

FUXRAN'ın (monoterapi olarak veya bir CDK 4/6 inhibitörüyle (palbosiklib) kombinasyon halinde) etkililiği ve güvenliliği kritik viseral hastalığa sahip kişilerde araştınimamıştır.

CDK

4/6 inhibitörüne ait Kısa Ürün Bilgisine de başvurun.

Östradiol antikor analizleriyle etkileşim

Fulvestrant ve östradiolün yapısal benzerliği nedeniyle, fulvestrant antikor bazlı östradiol analizleriyle ekleşebilir ve östradiol düzeylerinde hatalı yüksekliğe sebep olabilir.

Pediatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğin bu yaş grubunda değerlendirilmemiş olması nedeniyle FUXRAN'ınl8 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

FUXRAN'de hacmin %10'u kadar etanol (alkol) vardır, (örneğin, her enjektörde 500 mg'a kadar, her enjeksiyonda 10 mL biraya eşdeğer, her enjeksiyonda

4

mL şaraba eşdeğer gibi) Alkolbağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek riskgrubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

FUXRAN, her enjeksiyonda 1 ml'sinde 100 mg'a eşdeğer 500 mg benzil alkol (90 mg/kg/gün'den daha az) içermektedir. Benzil alkol, alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fulvestrantın midazolamla (CYP3A4 substratı) birlikte kullanıldığı klinik bir etkileşim çalışmasında fulvestrantın CYP3A4'ü inhibe etmediği gösterilmiştir. Rifampisin (CYP3A4indükleyicisi) ve ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü) ile yapılan klinik etkileşim çalışmalarındafulvestrant klerensinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterilmemiştir. Bu nedenlefulvestrant ile CYP 3A4 inhibitörlerini veya indükleyicilerini eşzamanlı kullananhastalarda dozayarlaması gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

3/22

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.6.

GebelikGenel

tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurmabulunan kadınlar/Doğum

kontrolü (Kontrasepsiyon)

FUXRAN'ın gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara FUXRAN ile tedavi görürken vealdığı son dozdan sonraki 2 yıl süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik

dönemi

FUXRAN gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Fulvestrantın sıçan ve tavşanda tek doz intramüsküler uygulama somasında plasentayı geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlar üzerindeyapılan araştırmalar fetal anomali ve ölüm (Bkz. Bölüm 5.3) insidansında artış da dahil olmaküzere, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. Hasta, FUXRAN kullamrken gebelikoluşması durumunda, fetüs üzerindeki potansiyel zarar ve potansiyel düşük riski hakkındabilgilendirilmelidir.

Laktasyon

dönemi

FUXRAN ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir. Fulvestrantın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Fulvestrant emzirme dönemindeki sıçanlarda sütle atılmıştır. Emzirilenbebeklerde fulvestranttan kaklanabilecek ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyeli dikkatealındığında FUXRAN emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

yeteneği/Fertilite

FUXRAN'ın insanlarda fertilite üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

4.7.kullanımı

üzerindeki etkiler

FUXRAN'ın hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya etkiihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, FUXRAN tedavisi sırasında yaygın olarak asteni bildirildiğinden,araç veya makine kullanırken bu istenmeyen reaksiyonun görüldüğü hastalara dikkatli olmalarıönerilmelidir.

4.8.

İstenmeyen

etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi

Bu bölüm klinik çalışmalar, pazarlama sonrası çalışmalar veya spontan raporlardan alınan tüm istenmeyen reaksiyonlara dayalı bilgiler sumaktadır. Fulvestrant monoterapisi toplu veri setinde,enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, asteni, bulantı ve hepatik enzimlerde (ALT, AST, ALP) artış ensık bildirilen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarına (AİR'ler) ilişkin aşağıdaki sıklık kategorileri Fulvestrant-500 mg ile Fulvestrant 250 mg'nin

4/22

FINDER 1 (Çalışma D6997C00004), FINDER 2 (Çalışma D6997C00006) ve NEWEST (Çalışma D6997C00003) çalışmalan] toplu güvenlilik analizlerindeki Fulvestrant 500 mg tedavigrubu veya tek başına Fulvestrant 500 mg ile anastrozol 1 mg'nin karşılaştırdığı FALCON(Çalışma D699BC00001) çalışmasına dayanarak hesaplanmıştır. Sıklıklar birleştirilmiş güvenlilikanalizi ile FALCON arasında farklılık sergilediği takdirde en yüksek sıklık sunulmaktadır.Aşağıda yer alan sıklıklar, araştırmacının nedenselliğe ilişkin değerlendirmesinden bağımsızşekilde, bildirilmiş olan tüm advers ilaç reaksiyonlarını temel almıştır. Toplu veri setinde(yukarıda bahsi geçen çalışmalar + FALCON dahil) fulvestrant 500 mg tedavisinin medyan süresi6,5 ay olarak hesaplanmıştır.

Aşağıda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonları sıklıklarına ve Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre sınıflandırılmıştır.

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

seyrek

ila çok seyrekbilinmiyorverilerden hareketle tahmin

edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

FUXRAN Monoterapisi Uygulanan Hastalarda Bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi

hastalıkları

Yaygın: Trombosit sayısında azalma⁶

Bağışıklıkhastalıkları

Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonlan⁶ Yaygın olmayan: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizmabeslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi^a

Sinir sistemi

hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı

Vasküler

hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması⁶ Yaygın: Venöz tromboembolizm³

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Kusma, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Yüksek karaciğer enzimleri (ALT, AST,ALP)^a Yaygın: Bilirubin seviyelerinde artış^a

5/22

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği^c,f, hepatit^f, gamma-GT'deyükselme^f

Deri ve deri

altıhastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü^e

Kas-iskelet

bozuklukları, bağhastalıkları

Çok yaygın: Eklem ve muskuloskeletal ağnsı^d Yaygın: Sırt ağnsı^a

Üreme sistemi ve meme

hastabkları

Yaygın: Vajinal hemoraji⁶

Yaygın olmayan: Vajinal moniliyazis^f, lökore^f

Genel bozukluklarbölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni^a,enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan^b Yaygın: Periferik nöropati⁶, siyatik⁶

Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde hemoraji^f, enjeksiyon bölgesinde hematom^f nöralji^c,f

A ALTTA YATANhastalıktan dolayı Fuxran'ınkatkısının ölçülemediği

durumlardaki istenmeyen ilaç içerir.

^b Enjeksiyon bölgesi

reaksiyonları,ağrısı,

nöralji, periferik nöropati, hemoraji, hematomu kapsamaz.

^cBu durum majör klinik FINDER 1, FINDER 2,

Sıklık, tahmini nokta için %95 güven aralığının üst limiti kullanılarak hesaplanmıştır. Bu 3/ 560(560çalışmalardakisayısıdır) hesaplanmaktadır'Yaygınsıklık derecesine

denk gelmektedir.

^d Artraljiyi ve daha

düşük sıklıktaağrı,ağnsını

içermektedir.

^e kategorisi

birleştirilmişarasında farklılık

göstermektedir.

¹

Seçilmiş olan advers reaksiyonlann tanımı

Aşağıda yer alan tanımlamalar Faz 3 FALCON çalışmasında sırasıyla en az bir (1) doz fulvestrant almış olan 228 hastayı ve en az bir (1) doz anastrozol almış olan 232 hastayı içeren güvenlilikanalizi setine dayanmaktadır.

Eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı

FALCON çalışmasında eklem ağrısına ve musküloskeletal ağrıya ilişkin bir advers reaksiyon bildiren hastaların sayısı fulvestrant ve anastrozol kollarında sırasıyla 65 (%31,2) ve 48'di (%24,1).Fulvestrant kolundaki 65 hastanın %40'ı (26/65) tedavinin ilk ayı içinde, %66,2'si ise (43/65)tedavinin ilk 3 ayı içinde eklem ağrısı ve musküloskeletal ağrı bildirmiştir. Flastalann hiçbiriCTCAE Derece >3 veya dozun azaltılmasını, duraklatılmasım gerektiren olay bildirmemiştir veyabu advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakmamıştır.

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Palbosiklible kombinasyon halinde kullanılan fulvestrantın genel güvenlilik profili, randomize PALOMA3 çalışmasındaki HR-pozitif, HER2-negatif ilerlemiş veya metastatik meme kanserli517 hastadan elde edilmiş olan verileri temel almaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Palbosikliblekombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda tüm derecelerden bildirilen enyaygın (>%20)advers reaksiyonlar nötropeni, lökopeni, enfeksiyonlar, bitkinlik, bulantı, anemi, stomatit,diyare, trombositopeni ve kusma olmuştur. En yaygın (>%2) Derece >3 advers reaksiyonlar

. _{t t} ..Bu helge, güvenli elektmmk imza ile imzalanmıştır..........

6/22

Tablo l'de PALOMA3'te bildirilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir.

Fulvestranta maruziyetin medyan süresi fulvestrant + palbosiklib kolunda 11,2 ay, fulvestrant + plasebo kolunda ise 4,8 ay olarak belirlenmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolunda palbosiklibemaruziyetin medyan süresi 10,8 ay olarak belirlenmiştir.

Tablo 1 Çalışmasını (N=517) temel alan advers reaksiyonlar

Sistem Sıklık Edilen Terim a + (N=345) + (N=172) Tüm Dereceler n(%) 3 n(%) Tüm Dereceler n(%) 3 n(%) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok Enfeksiyonlar^ 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6(3,5) Kan ve lenf sistemi Çok Nötropeni 290 (84,1) 240 (69,6) 6(3,5) 0 Lökopeni^ 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Anemie 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) -C 1 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 olmayan F ebril nötropeni 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 ve Çok İştahsızlık 60 (17,4) 4 (1,2)_ 18(10,5) 1 Sinir sistemi Yaygın Disguzi 27 (7,8) 0 6(3,5) 0 Göz bozuklukları Yaygın Lakrimasyonda 25 (7,2) 0 2 0 görme 24(7,0) 0 3 (1,7) 0 Gözde kuruluk BubelSe;Süv ;nli lâctCotalvinza ile iı ızalannPştır. 3 (1,7) 0

7/22

Yaygın
Epistaksis	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Gastrointestinal bozukluklar
Çok
Bulantı	124 (35,9)	2(0,6)	53 (30,8)	1
Stomatitg	104(30,1)	3 (0,9)	24	0
Diyare	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2
Kusma	75 (21,7)	2	28 (16,3)	ı
Deri ve deri doku
Çok
Alopesi	67 (19,4)	UD	ıı	UD
Döküntü^	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Yaygın
Deride kuruluk	28	0	3 (1,7)	0
ve uygulama yeri
Çok
Bitkinlik	(152(44,1)	9 (2,6)	54 (31,4)	2
Ateş	47 (13,6)	ı	10 (5,8)	0
Yaygın
Asteni	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2(U)_
Araştırmalar
Yaygın
AST artışı	40(11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
ALT artışı	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)

ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; N/n=hasta sayısı; UD: Uygulanabilir Değil ^a Tercih Edilen Terimler (PT'ler) MedDRA 17.1'e göre listelenmiştir.

b Enfeksiyonlar, Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sistem Organ Sınıfını

n

bir paçası olan tüm PT'leri içermektedir.

^c Nötropeni şu PT'leri içermektedir: Nötropeni, Nötrofıl sayısında azalma, d Lökopeni şu PT'leri içermektedir: Lökopeni, Akyuvar sayısında azalma.^e ^emi şu PT'leri içermektedir: Anemi, Hemoglobinde azalma. Hematokritte azalma.

ITrombositopeni şu PT'leri içermektedir: Trombositopeni, Trombosit sayısında azalma.

§ Stomatit şu PT'leri içermektedir: Aftöz stomatit, Şilit, Glossit, Glosodini, Ağız ülserasyonu,Mukoza iltihabı, Oral ağrı, Orofarengeal rahatsızlık, Orofarengeal ağn, Stomatit.

h Döküntü şu PT'leri içermektedir: Döküntü, Döküntü makülo-papüler, Döküntü prüritik, Döküntü eritematöz, Döküntü papüler, Dermatit, Dermatit akneiform, Toksik deri erüpsiyonu.

8/22

Seçilen yan etkilerin açıklaması Nötropeni

PALOMA3 çalışmasında palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalann 290'ında (%84,1) herhangi bir derecede nötropeni bildirilirken 200 hastada (%58,0) 3. Derecenötropeni, 40hastada (%11,6) ise 4. Derece nötropeni bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo kolunda (n=172),herhangi bir derecede nötropeni 6 (%3,5) hastada bildirilmiştir. Fulvestrant + plasebo kolunda 3.ve

4.

Derece nötropeni bildirimi yapılmamıştır.

Palbosiklible kombinasyon halinde fulvestrant alan hastalarda herhangi bir derecede nötropeninin görüldüğü ilk episoda kadar geçen medyan sürenin 15 gün (aralık: 13- 512 gün), Derece >3nötropeninin medyan süresinin iselö gün olduğu belirlenmiştir. Palbosiklible kombinasyonhalinde fulvestrant alan hastalann 3'ünde (%0,9) febril nötropeni bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlanmn raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]

: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9.aşımı

ve tedavisi

İnsanlarda Fulvestrant ile izole doz aşımı bildirimleri mevcuttur. Doz aşımı meydana geldiği takdirde semptomatik destekleyici tedavi önerilir. Hayvan çalışmaları, yüksek dozda fulvestrantile belirgin olan anti östrojenik aktiviteye doğrudan veya dolaylı olarak ilişkili başka etkilerinolmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.

Farmakodinamik

özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormon antagonistleri ve ilgili ajanlar, anti-östrojenlerATC kodu: L02BA03

Etki

Fulvestrant, östradiol ile benzer bir afiniteye sahip kompetitif bir östrojen reseptör (ÖR) antagonistidir. Fulvestrant, östrojenlerin tropik etkisini, kendisi kısmi agonist (östrojen- benzeri)aktivite göstermeksizin bloke eder. Etki mekanizması östrojen reseptör proteininin down-regülasyonuna yol açmak şeklindedir.

-

pozitif tümörlerde plaseboya kıyasla ÖR proteinini anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, intrinsik östrojen agonist ile etkilerinin olmamasından kaynaklanan progesteron reseptörüekspresyonunda anlamlı bir azalma olmuştur. Ayrıca postmenapozal neoadjuvan tedavidetümörlerde fulvestrant 500 mg'ın ÖR proteinini ve proliferasyon belirleyici Ki67'yi 250 mg'dançok daha iyi derecede azalttığını göstermiştir.

İlerlemiş meme kanseri üzerindeki klinik güvenlilik ve etkililik:

9/22

Monoterapi

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardından ilerlediği toplam736 postmenapozal kadın üzerinde yapılan bir Faz III klinik çalışması tamamlanmıştır. Çalışma,hastalığı nüksetmiş veya anti-östrojen tedavi (AE altgrup) ile ilerlemiş 423 hasta ve hastalığınüksetmiş veya aromataz inhibitör terapi ile (Al altgrup) ilerlemiş 313 hasta ile yapılmıştır. Buçalışmada Fulvestrant 500mg(n=362) ile Fulvestrant 250 mg(n=374)'ın etkililik ve güvenliliğikarşılaştınlmıştır. Primer sonlamın nokta progresyonsuz sağ kalım, ikincil etki noktalar objektifyanıt oram (OYO) dahil, klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalımdır (GS). Etki sonuçları içinCONFIRM çalışması tablo 2'de özetlenmiştir.

2:

Değişken Tip: çalışma karşılaştırması Fulvestrant 500 mg (N=362) Fulvestrant 250 mg (N=374) Gruplar arası karşılaştırma (Fulvestrant 500mg / Fulvestrant 250mg) Risk %95 p- Progresyonsuz sağkalımTüm hastalar Kaplan-risk oranı 6,5 5,5 0,80 0,68,0,94 0,006 AE alt grup (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62,0,94 0,013 Al alt grup (n=313) a 5,4 4,1 0,85 0,67,1,08 0,195 GS b Kaplan-risk oranı Tüm hastalar 26,4 22,3 0,81 0,69,0,96 0,016c AE alt grup (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63,0,99 0,038c Al alt grup (n=313) a 24,1 20,8 0,86 0,67,1,11 0,241c Değişken Tip : çalışma karşılaştırması Fulvestrat 500 mg (N=362) t 250 mg (N=374) Gruplar arası karşılaştırma (Fulvestrant 500mg / Fulvestrant 250mg) % %95 d % hasta OY ile; % fark Tüm hastalar 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,3 AE altgrup (n= 296) 18.1 19,1 -1,0 -8,2, 9,3 Al alt grup (n=205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,8 e % hasta KYile Tüm hastalar 45,6 39,6 6,0 -1,1, 13,3 AE altgrup (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2, 16,6 Al alt grup (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1, 15,2

Fulvestrant hastalığı neşetmiş veya anti-eshojen tedavi ile ilerlemiş hastalarda endikedir. Al alt grup Belge Do£?ı^?ffi1$l!£®İ\büijii¥Ş8J$!^$§£İliaklUaklUS3kO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10/22

GS son

sağkalımsunulmuşturilk genel sağkalım analizi ile 75% olgunluktaki güncellenmiş sağkalımarasındakiyapılmamışp-değeri

^ OYO

başlangıçtahesaplanmıştır.(başlangıçtahasta)

^e Tam yanıt, kısmi yanıt ve 24 hafta veya daha uzun süre stabil hastalık için en iyi objektif yanıtsağkalım, OY:yamt, KY:GA:aralığı;: anti-; Al:: Genel sağkalım; OYO :Objektif yanıt oranı;:yanıt oranı, K-M:-Meier.

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif meme kanserli, daha önce herhangi bir hormonal tedavisi görmemiş olan postmenopozal kadınlarda Fulvestrant 500 mg'ninanastrozol 1 mg ile karşılaştınldığı Faz 3, randomize, çift kör, çiftplasebolu, çok merkezli birçalışma gerçekleştirilmiştir. Toplam 462 hasta fulvestrant 500mg veya anastrozol 1 mg almaküzere ardışık şekilde 1/1 oranında randomize edilmiştir.

Randomizasyon, hastalık durumuna (lokal olarak ilerlemiş veya metastatik), ilerlemiş hastalık için daha önce uygulanan kemoterapiye ve ölçülebilir hastalığa göre basamaklandınlmıştır.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanma noktası araştırmacı tarafından RECIST 1.1'e (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) göre değerlendirilen progresyonsuz sağkalımdır(PS). Kilit ikincil etkililik sonlamna noktalan genel sağkalım (GS) ve objektif yamt oranını (OYO)içermiştir.

Bu çalışmaya kaydedilen hastaların medyan yaşının 63 olduğu belirlenmiştir (aralık 36 - 90). Hastalann çoğunda (%87,0) başlangıçta metastatik hastalık gözlenmiştir. Hastalann yüzde ellibeşinin (%55,0) başlangıçta viseral metastaz sergilediği görülmüştür. Hastalanntoplam %17,1'siilerlemiş hastalık için daha önce kemoterapi görmüştür; hastaların%84,2'sinin ölçülebilir hastalığa sahip olduğu belirlenmiştir.

Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı sonuçlar gözlenmiştir. Hastalığıviseral olmayan metastazlarla sınırlı hastalardan oluşan alt grupta (n = 208) anastrozol koluna kıyaslaFulvestrant kolunun HR değerinin 0,592 (%95 GA: 0,419, 0,837) olduğu belirlenmiştir. Viseralmetastazların görüldüğü hastalardan oluşan alt grupta (n = 254) anastrozol koluna kıyasla

Fulvestrant

çalışmasının etkililik sonuçlan Tablo 3 ve Şekil l'de yer almaktadır.

Tablo 3: Birincil etkililik sonlanma noktasına (PFS) ve kilit ikincil etkililik sonlanma noktalarına (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) ilişkin bulgularınözeti — FALCON çalışması

Fulvestrant Anastrazol 500 ms tN=230) 1 ms tN=232) Progresyonsuz (%) 143 (%62.2) 166 Tehlike t%95 GA! ve d HR 0,797 - değeri D 0.0486 rTT7~<Trk-ı m za 1 a n m ı şt ı r.-

11/22

fav 1%95 16.6 - - GS Olaylarının Sayısı* 67 75 Tehlike 1%95 GA* ve n HR 0.875 10.629- değeri D 0.04277 OYO ** 89 88 ve n OR 1.074 10.716 - değeri n 0.7290 DoR lav) 20.0 13.2 KYO 180 172 1%95 GA) ve p OR - E

*(%31 olgunluk)-nihai olmayan GS analizi **ölçülebilir hastalığa sahip hastalar için

Şekil 1: Kaplan-Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği (Araştırmacı Değerlendirmesi, Tedavi Amaçlı Popülasyon) - FALCON Çalışması

İlerlemiş meme kanseri olan ve hastalığın, adjuvan endokrin tedavi sırasında veya somasında nüksettiği ya da ilerlemiş meme kanseri nedeniyle uygulanan endokrin tedavinin ardındanilerlediği toplam 851 postmenopozal kadın üzerinde yapılan iki Faz III klinik çalışmasıtamamlanmıştır.

Çalışma popülasyonunun %77'si östrojen reseptörü pozitif meme kanseridir. Bu çalışmalarda ayda bir uygulanan 250 mg fulvestrantın güvenlilik ve etkililiği, günlük 1 mg uygulanan anastrozol(aromataz inhibitörü) ile karşılaştınlmıştır.

Genel olarak ayda bir 250 mg dozda uygulanan fulvestrant, hastalık ilerleyinceye kadar geçen

etkili olmuştur.

İki tedavi grubu arasında bu sonlanım noktalarını

n

herhangi biri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmemiştir. Primer sonlanım noktası hastalığın ilerlemesine kadargeçen süredir. Her iki çalışmadan birleştirilmiş analizler, anastrozol alan hastaların %85'ine

ilerleme meydana

Bei_gei^|lamesi(aekadaEg©şaff:süff^QçıSiiiiıdaiiııfalwestrantıneipıaslipCHffl0İehOjranla\risıki30ipnir/Q#&'tl;k-(8$(»95

GA 0.82 ila 1.10). Objektif yanıt oranı %16.5 olan anastrozole oranla fulvestrant için %19.2'dir.

12/22

Ölüme kadar geçen medyan süre fulvestrant ile tedavi edilen hastalar için 27.4 ay ve anastrozol ile tedavi edilen hastalar için 27.6 aydır. Ölüme kadar geçen süre açısından fulvestrantınanastrozole oranla risk oranı 1.01'dir (%95 GA 0.86 ila 1.19).

Palbosiklib ile uygulanan kombinasyon tedavisi

Menopozal durumlarından bağımsız şekilde küratif amaçlı radyoterapiye veya rezeksiyona uygun olmayan HR-pozitif, HER2-negatif lokal olarak ilerlemiş meme kanseri görülen veya (neo)

adjuvan veya metastatik ortamda uygulanan önceki endokrin tedavisinden sonra hastalıkları ilerlemiş olan metastatik meme kanserli kadınlar üzerinde Fulvestrant 500 mg + palbosiklib 125mg ile Fulvestrant 500 mg + plasebonun karşılaştınldığı bir Faz 3, uluslararası, randomize, çiftkör, paralel-gruplu, çok merkezli çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerlemiş hastalık için uygulanan önceki endokrin tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içinde uygulanan adjuvan endokrin tedavi sırasında veya tedavinin tamamla

nm

asını takip eden 12 ayiçinde hastalıkta ilerleme yaşayan toplam 521 pre/perimenopozal ve postmenopozal kadınFulvestrant + palbosiklib veya Fulvestrant + plasebo almak üzere 2/1 oranında randomizeedilmiştir ve önceki hormonal tedaviye olan belgelenmiş hassasiyet, çalışmaya giriştekimenopozal durum (pre/perimenopozal veya postmenopozal) ve viseral metastaz varlığına görebasamaklandınlmıştır. Pre/perimenopozal kadınlara LHRH agonisti goserelin verilmiştir. Kısadönemde yaşamı tehdit edici komplikasyon riski altında olan ilerlemiş/metastatik, semptomatik,viseral yayılımlı hastalar (kontrol altına alınmamış masif efüzyonlar [plevral, perikardial,peritoneal], pulmoner lenfanjit ve %50'nin üzerinde karaciğer tutulumu gözlenen hastalar dahil)çalışmaya katılım açısından uygun kabul edilmemiştir.

Hastalar objektif hastalık ilerlemesi, semptomatik kötüleşme, kabul edilemez toksisite, ölüm veya onamın geri çekilmesine kadar (hangisi önce gerçekleşirse) belirlenmiş olan tedaviyi almayadevam etmiştir. Tedavi kollan arasında çaprazlama yapılmasına izin verilmemiştir.

Hastalar Fulvestrant + palbosiklib kolu ile Fulvestrant + plasebo kolu arasında başlangıçtaki demografik özelliklere ve prognostik özelliklere göre eşleştirilmiştir. Bu çalışmaya kaydedilenhastalann medyan yaşı 57 olarak belirlenmiştir (aralık 29, 88). Her bir tedavi kolunda hastalannçoğunun beyaz olduğu, önceki hormonal tedaviye karşı belgelenmiş sensitivite sergilediği vepostmenopozal olduğu tespit edilmiştir. Hastalann yaklaşık %20'sinin pre/perimenopozalolduğu görülmüştür. Tüm hastalar daha önce sistemik tedavi görmüştür ve her bir tedavi kolundakihastalann çoğuna primer tanılan için daha önce bir kemoterapi rejimi uygulanmıştır. Yansındançoğunun (%62) ECOG performans skoru 0 olarak belirlenmiştir, %60'ında viseral metastazlartespit edilmiştir ve %60'ına primer tanılaniçin daha önce 1 ' den fazla hormon rej imi uygulanmıştır.

Çalışmanın primer 1.1'e göre değerlendirilen

PS'dir. Destekleyici PS analizleri Bağımsız Merkezi Radyoloji İncelemesini temel almıştır. Sekonder sonlanma noktalan OY, KYO, genel sağkalım (GS), güvenlilik ve ağndakötüleşmeye

kadar geçen süreyi (TTD) içermektedir.

Çalışma, planlanmış PS olaylannın %82'sinde gerçekleştirilmiş olan ara analizde araştırmacı

PS'nin primer sonlanım noktasına ulaşmıştır;

sonuçlar Haybittle-Peto etkililik sınınnı (a=0,00135) aşmıştır ve PS'de

istatistiksel açıdan anlamlı bir uzama ve klinik açıdan anlamlıbir tedavi etkisi ortaya koymuştur. Etkililik verilerine ilişkin daha olgunlaşmış bir güncelleme Tablo 4'te sunulmaktadır.

Ortalama 45 aylık takip süresihddiP>g0ni&,^elstoⁿG^^zadaliZP¹M¹û^tlGİay temel alınarak gerçekleştirildi

^y<¥§MMlB^S3^⁰e fulveMihFMrfrfrvS İMföİlfSMfcli&^ile

13/22

karşılaştırıldığında ortalama GS' de 6,9 aylık fark gözlendi. Bu sonuç 0,0235 (1 taraflı) olarak önceden belirlenmiş anlamlılık düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı değildir. Plasebo ve fulvestrant kolunda,randomize hastaların % 15,5'i palbosiklib ve diğer CDK inhibitörlerini progresyon sonrasını müteakiptedavi olarak aldılar.

verileri

Tablo 4'te sunulmaktadır. İlgili Kaplan-Meier grafikleri sırasıyla Şekil 2 ve 3'te gösterilmektedir.

Tablo 4:sonuçları - PALOMA3 çalışması (Araştırmacı değerlendirmesi,popülasyon) _

Analiz (kesme tarihi 23 Ekim 2015) t +palbosiklib (N=347) :+ (N=174) Progresyonsuz [ay 11,2 4,6 e p- değeri 0,497 p Sekonder sonlanma OY [% 26,2 13,8 (9,0, 19,8) OY [% 33,7 (28,1,39,7) 17,4 DOR hastalık) [ay 9,2 (7,2, 10,4) 7,4 KYY [% 68,0 39,7 (32,3, 47,3) (kesme tarihi 13 Nisan 2018) Olay 201 (57,9) 109 (62,6) Ortalama [aylar 34,9 (28,8,40,0) 28,0 (23,6,34,6) p- t*

N=hasta sayısı; GA=güven aralığı; OY=objektif yanıt; KYY=klinik yarar yanıtı; DOR=yanıt süresi Sekonder sonlam noktası sonuçlan, RECIST 1.1'e göre doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlara

dayanmaktadır.

*

Aisseral log-rank testinden 1 taraflı p-değeri ve

randomizasyon başma önceki endokrin tedavisine hassasiyet.

14/22

Şekil 2: Kaplan-Meier ilerlemesiz sağkalım grafiği (araştırmacı değerlendirmesi, tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA3 çalışması (kesme tarihi 23 Ekim 2015)

Fulvestrant + palbosiklib kolunda basamaklandırma faktörleriyle ve başlangıç özellikleriyle tanımlanmış olan ayrı ayrı tüm hasta alt gruplarında hastalık ilerlemesi veya ölüm riskinde birazalma meydana geldiği gözlenmiştir. Pre/perimenopozal kadınlar (HR 0,46 [%95 GA: 0,28,0,75]) ile postmenopozal kadınlarda (HR 0,52 [%95 GA: 0,40, 0,66]) ve viseral metastatik hastalıkgörülenler (HR 0,50 [%95 GA: 0,38, 0,65]) ile viseral olmayan metastatik hastalık görülen0,48 [%95bu durumun belirgin

Aynı zamanda metastatik ortamda 0 (HR 0,59 [%95 1 (HR 0,46 [%95 GA:

2 0,48 [%95veya basamak 0,59

1,22]) tedavi uygulanmış olması durumunda, önceki tedavi basamaklarından bağımsız şekilde fayda gözlenmiştir.

Şekil 3: Kaplan-Meier genel sağkalım grafiği (tedavi amaçlı popülasyon) - PALOMA3 Çalışması (kesme tarihi 13 Nisan 2018)

15/22

Zaman (ay)

Riskli hastaların sayısı

286 24720916514812617

PCB+FUL 174 155135115866857437

FUL=fulvestrant; PAL=palbosiklib; PCB=plasebo.

Visseral hastalığı olan veya olmayan alt grup hastalarda değerlendirilen ilave etkililik ölçüleri(OY ve verilmektedir.

Tablo 5: PALOMA3 çalışmasında viseral ve viseral olmayan hastalıkta etkililik sonuçları (tedavi amaçlı popülasyon)

Viseral Viseral + palbosiklib (N=206) + plasebo (N=105) + palbosiklib (N=141) + (N=69) [%(%95 GA)] 35,0 (28,5,41,9) 13,3 (7,5,21,4) 13,5 (8,3,20,2) 14,5 (7,2,25,0) TTR*, Medyan [ay 3,8 (3,5, 16,7) 5.4 (3,5, 16,7) 3,7 (1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7)

* Yanıtlar sonlanma noktalan doğrulanmış ve doğrulanmamış yanıtlan temel almaktadır. OY=objektif tümör yanıtına kadar geçen süre.

Hasta tarafından bildirilen semptomlar Avrupa Kanser taştırma ve Tedavisi Kurumu (EORTC) yaşam kalitesi anketi (QLQ)--

değerlendirilmiştir. Fulvestrant + palbosiklib kolundaki toplam 335 hasta ve Fulvestrant + plasebo kolundaki 166 hasta başlangıçta ve en az bir başlangıç sonrası ziyarette anketi doldurmuştur.

Kötüleşmeye kadar geçen süre başlangıç noktası ile ağn semptomu skorlannda başlangıç noktasına göre >10 puanlık artışın ilk ortaya çıktığı zaman noktası arasında geçen süre şeklindeönceden belirlenmiştir. Fulvestreant'a palbosiklib ilave edilmesi ağrı semptomunda KötüleşmeyeKadar Geçen Medyan Süreyi Fulvestrant + plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde uzatarak semptomfaydası ortaya çıkarmıştır (medyan 8,0 aya karşılık 2,8 ay; HR 0,64 [%95 GA: 0,49, 0,85];

p<0,001).

Postmenopozal endometrium üzerindeki etkiler:

Klinik öncesi veriler fulvestrantın, postmenopozal endometrium üzerinde uyarıcı etkiye sahip olmadığı izlenimini uyandırmaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). Sağlıklı postmenopozal gönüllülerüzerinde yapılan iki haftalık bir çalışma, günde 20 mikrogram etinilöstradiol ile tedavi edilengönüllülerin, 250 mg fulvestrant ile ön tedavilerinin yapılmasının, postmenopozal endometriumüzerindeki uyarıcı etkiyi, endometrium kalınlığının ultrasonile ölçüm ile değerlendirmesinde,plasebo ile ön tedaviye kıyasla anlamlı bir şekilde azalttığını göstermiştir.

Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadar neoadjuvan tedavinin endometriyal kalınlıkta belirgin değişim ile sonuçlanmaması,agonist etkiolmadığını belirtir. Çalışılan meme kanseri hastalarında istenmeyen endometriyal etkilere dair birkanıt yoktur.

jinekolojik olan premenopozal hastalarlaiki süreli

Belge Do turkiye gov.tr/saglikjtitck-ebys

ultrason ölçümü ile

16/22

anlamlı farklılıklar saptanmamıştır.

Kemik üzerindeki etkiler:

Fulvestrant'ın kemik üzerine etkilerine dair uzun süreli yapılmış tedavi verisi bulunmamaktadır. Fulvestrant 500 mg veya 250 mg ile tedavi edilen meme kanseri hastalarında 16 haftaya kadarneoadjuvan tedavi, serum kemik döngüsü işaretleyicilerinde klinik anlamda belirgin değişimlerile sonuçlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Fulvestrant çocuklarda kullanılmak üzere endike değildir. Avrupa ilaç Ajansı (EMA), meme kanserinde tüm pediyatrik popülasyon alt-suplarında Fulvestrant ile yapılan çalışma sonuçlarınınsunulması zorunluluğundan vazgeçmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bölüm 4.2'yebakınız).

Bir açık-etiketli faz II çalışma, McCune Albright Sendromu (MAS) ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 1-8 yaşlarındaki 30 toz çocuğunda fulvestrantın güvenlilik,etkililik ve farmakokinetiğini incelemiştir. Pediyatrik hastalar aylık olarak 4 mg/kg intramüskülerfulvestrant dozu almıştır. Bu 12 aylık çalışma bir dizi MAS sonlanma noktasını değerlendirmiş vevaginal kanama sıklığında bir azalma ve kemik yaşı ilerleme hızında bir azalma olduğunugöstermiştir. Bu çalışmadaki çocuklarda fulvestrantın sabit- durum vadi konsantrasyonlarıerişkinlerle uyumlu bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Bu küçükçalışmada yeni güvenlilik sorunlarıortaya çıkmamıştır, ancak 5 yıllık veriler henüz elde edilmemiştir.

52. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Fulvestrant'ın uzun etMli intramüsküler enjeksiyonunu takiben, fulvestrant yavaşça absorbe olur ve doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 5 gün sonra erişilir. Fulvestrant 500 mguygulanması, doz verilmesinden 1 ay içerisinde kararlı durum veya ona yakın, maruziyetdüzeylerine erişir (sırasıyla ortalama çapraz validasyon [CV]): EAA 475 (33.4%) ng.gün/ml,Cmaks 25.1 ( 35.3%) ng/ml, Cmin 16.3 (25.9%) ng/ml]. Kararlı durumda fulvestrant plazmakonsantrasyonları doruk ve çukur konsantrasyonlar arasında yaklaşık 3 kat farkla nispeten dar biraralıkta korunur.

Dağılım:

Fulvestrant vücutta yaygın olarak ve

hızla

dağılır. Kararlı durumdaki sanal dağılım hacminin (Vdss) yüksek olması (yaklaşık 3 ila 5 L/kg), bu bileşiğin dağılımının büyük ölçüde ekstravaskülerolduğunu göstermektedir. Fulvestrantın plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%99).Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL), düşük yoğunluklu (LDL) ve yüksek yoğunluklulipoprotein (HDL) fraksiyonları fulvestrantın bağlandığı başlıca proteinlerdir. Proteinlerekompetitif olarak bağlanmayla ilgili herhangi birettaleşim çalışması yürütülmemiştir. Cinsiyethormonu bağlayan globülinin rolü belirlenmemiştir.

Bivotransformasvon:

Fulvestrantın metabolizması tam ilamıyla değerlendirilmemiştir, ancak endojensteroidlerinkine benzer birkaç olası biyotransformasyon yolunu kapsamaktadır (17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- ve17-gl^wonat metabolitleri dahil) Tanımlanmış olan metabolitleri, antiöstrojenik olarak ya dahaaz aktiftir veya fulvestranta benzeyen aktivite göstermiştir. İnsan karaciğer preparatlarında verekombinant insan enzimleriyieby^pglaaiiÇfflhişjnakıra(£YİEaAı4ı'şün, fulvestrant oksidasyonunda rol

17/22

kullanılmadığı metabolik yollar,

in vivoIn vitro

veriler fulvestrantın CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediği yönündedir.

Eliminasvon:

Fulvestrant başlıca metabolize formda elimine edilir. Majör atılım yolu feçes olup, %1'den azı idrarla atılmaktadır. Fulvestrant 11 ± 1.7 mL/dak/kg değerinde yüksek bir klerense sahipolup, budurum yüksek hepatik atılım oranına işaret etmektedir. intramüsküler uygulamadan sonrakiterminal yanlanma ömrü (tı/2) absorpsiyon hızı ile yönetilir ve 50 gün olarak tahmin edilmektedir.

olmayan durum:

intramüsküler uygulama sonrası, 50 mg ila 500 mg doz aralığında maruziyet yaklaşık olarakdoz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Faz III çalışmalardan elde edilen verilere ilişkin bir popülasyon farmakokinetiği analizinde fulvestrantın farmakokinetik profilinde yaş (33 ila 89 yıl aralığı), vücut ağırlığı (40-127 kg) veyaırk açısından herhangi bir farklılık tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek fonksiyon yetmezliği, fulvestrantın farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Fulvestrantın farmakokinetiği hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf A ve B) kadınlarda yürütülen bir tek-doz klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Yüksek dozolarak daha kısa süreli intramüsküler enjeksiyon formülasyonu kullanılmıştır. Sağlıklıgönüllülerle kıyaslandığında karaciğer yetmezliği olan kadınların EAA'lannda yaklaşık 2.5 katartış olmuştur. Fulvestrant uygulanan hastalarda, maruziyette bu boyuttaki bir artışın iyi tolereedilmesi beklenmektedir. İleri derecede karaciğer yetmezliği (Child- Pugh sınıf C) olan kadınlardeğerlendirilmemiştir.

Pedivatrik

Fulvestrantın farmakokinetiği McCune Albright Sendromu ile ilişkili olarak İlerleyici Erken Gelişmiş Puberte bulunan 30 kız çocuğunda yürütülen bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir(Bkz. Bölüm 5.1). Pediyatrik hastaların yaşlan 1 ila 8 arasında değişmiş ve aylık olarak 4 mg/kgintramüsküler fulvestrant dozu almışlardır. Geometrik ortalama (standart sapma) sabit durumvadi konsantrasyonu (Cmin,ss) ve AUCss sırasıyla 4.2 (0.9) ng/mL ve 3680 (1020) ng*hr/mLbulunmuştur. Elde edilen veriler sınırlı olsa da fulvestrantın çocuklardaki sabit- durum vadikonsantrasyonlan erişkinlerle uyumlu gibi görünmektedir.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fulvestrantın akut toksisitesi düşüktür.

Fulvestrant ve diğer fulvestrant formülasyonlan, hayvan türleri üzerinde yapılan çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Enjeksiyon bölgesinde miyozit ve granülom dahil lokal reaksiyonlar taşıyıcıyabağlanmış; ancak tavşanlarda miyozitin şiddeti, kontrol olarak uygulanan serum fizyolojiğekıyasla fulvestrant ile artmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde fulvestrantın çok dozlu intramüsküleruygulamaları ile yapılan toksisite çalışmalarında özellikle dişi üreme sisteminde; ancak aynızamanda her iki cinsiyetin hormonlara duyarlı diğer organlarında görülen etkilerin çoğundan,

artrit görülmüştür.

18/22

Köpekler üzerinde yapılan çalışmalarda oral ve intravenöz uymamayı takiben kardiyovasküler sistem üzerinde etkiler (EKG'de S-T segmentinin hafifçe yükselmesi [oral] ve bir köpekte sinüsarresti [intravenöz]) görülmüştür. Bunlar hastalardakinden daha yüksek maruz kalma düzeylerindeortayaçı^ış (C _maks >15) ve klinik dozda insan güvenliği için sınırlı önem arz edecektir.

Fulvestrant genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Klinik doza yakın dozlarda kullanılan fulvestrant, üreme ve embriyo/fetal gelişim üzerinde, anti-östrojenik aktivitesi ile tutarlı etkiler göstermiştir. Sıçanlarda dişi fertilitesinde ve embriyonik sağkalımda geri dönüşümlü bir azalma, distosi ve tarsal fleksür dahil fetal anomalilerininsidansında artış gözlenmiştir. Fulvestrant verilen tavşanlarda gebelik sona ermiştir. Plasentaağırlığı ve implantasyon sonrası fetüs kaybında artış görülmüştür. Tavşanlarda fetalvaryasyonların insidansı artmıştır (pelvik kemerde ters dönme ve 27 presakral vertebra).

Sıçanlarda yapılan iki yıllık onkojenisite çalışması (Fulvestrant'ın intramüsküler uygulanması), yüksek dozlarda, 10 mg/sıçan/15 gün, dişi sıçanların överlerindeki iyi huylu granüloza hücrelitümör insidansında ve erkek sıçanların testis Leydig hücre tümörleri insidansında artışgöstermiştir. İki yıllık bir fare onkojenisite çalışmasında (günlük oral uygulama), 150 ve 500mg/kg/gün dozlarda över seks kord tümörü (hem benin hem de malin) insidansında artışgörülmüştür. Bu bulguların etkisizlik seviyesinde, sistemik maruziyet seviyeleri (EAA);sıçanlarda, insanlarda beklenen maruziyetten dişilerde 1,5 kat ve erkeklerde 0,8 kat fazla vefarelerde insanlara oranla, hem dişi hem de erkekte beklenen maruziyet seviyelerinden yaklaşık0,8 kat fazladır. Bu gibi tümörlerin indüksiyonu, siklüsü olan hayvanlarda anti-östrojenlerin nedenolduğu gonadotropin seviyelerindeki farmakoloji ilişkili endokrin geribildirim değişiklikleri iletutarlıdır. Bu nedenle bu bulguların ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda,fulvestrant ilanımı ile ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk etkilere

neden olma potansiyeline sahip olabileceğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 6.6)

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol %96 Benzil alkolBenzil benzoatHintyağı

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalan yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

63. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler^Sfühl⁽ifi^^I^baü^¹Mai⁽ânmayııfiÖ§^eTakiP^Adresi:httP^s://wwwturki>'^eg^ovtr/sag^lik-^titck-^eb>'^sifi^^I^baü^¹Mai⁽ânmayııfiÖ§^eTakiP^Adresi:httP^s://wwwturki>'^eg^ovtr/sag^lik-^titck-^eb>'^s

19/22

Kullanıma hazır enjektörü orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 5 mİ FUXRAN enjeksiyonluk çözelti içeren kullamma hazır emniyetli kapağa sahip bir veya iki adet silikonize Tip 1 cam enjektör.

Enjektörler, bir belirgin kapatma konektörü, silikonize bromobutil kauçuk piston, bir bromobutil/sentetik izopren kauçuk uç-kapağı, bir polistirenden yapılmış dalgıç çubuk ve birpolipropilen durdurucu içerir. Ayrıca her bir enjeksiyonluk çözelti içeren enjektöre steril biriğnesağlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulama talimatı

Enjeksiyonu, yüksek hacimli intramusküler enjeksiyonlar için yerel kılavuzlarda belirtildiği şekilde uygulayın.

Not: Cilt altı siyatik sinirin yakınlığı nedeniyle FUXRAN'in dorsogluteal enjesiyon bölgesine uygulanması halinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

“Kullanım şekli ve dozu” bölümüne bakınız.

Uygulama İçin Talimatlar

Uyan-Kullanım öncesinde güvenli iğneyi otoklavlamayın. Kullanım ve imha sırasında eller daima iğnenin arkasında durmalıdır.

Enjektörler güvenli iğne (BD SafetyGlide®) ile birlikte bulunmaktadır.

Güvenli iğne (BD SafetyGlide®) Talimatları

Cam enjektör gövdesini, tepsiden alın ve hasar görüp görmediğini kontrol edin.

Enjektör ve iğneyi ambalajından dikkatlice çıkarın.

Güvenli iğnenin (BD SafetyGlide) dış ambalajını açın.

Parenteral çözeltiler uygulama öncesi partiküler madde ve renk değişimi açısından görsel olarak

Enjektörün luer bağlantı yeri üzerindeki koruyucu kapağı, ek yerinden kırarak (dikkatlice başlık ayrılıp çıkarılabilene kadarileri-geri eğin, çevirmeyin), beraberindeki lastik uç

koruyucusuyla birlikte ÇlkariltifSekİliıljıılı elektronik imza ile imzalanmıştır.

20/22

Güvenli iğneyi Luer-Lok ile birleştirin (Şekil 2'ye bakınız).

Steriliteyi korumak için şırınga ucuna dokunmayın.

iğne ile Luer bağlantısını tam olarak oturana kadar döndürün.

Dikey düzlemi değiştirmeden önce iğnenin Luer bağlantı yerine kilitlenmiş olduğunu kontrol edin.

İğnenin kılıfını, ucuna zarar vermemek için dümdüz çekerek çıkarın.

Dolu enjektörü uygulama notasına getirin. İdenin üzerindeki koruyucu kılıfı çıkarın.

Enjektörün içerisindeki havayı alın.

Kalçaya, intramusküler enjeksiyon olarak yavaşça uygulayın 1-2 dakika/enjeksiyon). Kullanıcıya kolaylık sağlanması açısından

enjektörün

üzerindeki kola sabitlenmiştir (Şekil 3'e bakınız).

İğneyi hastadan çeker çekmez, enjektörün üzerindeki kolu tamamen ileriye doğru, iğnenin ucu örtülünceye kadar iterek iğnekoruma düzeneğini çalıştırın (Bkz. Şekil 4).

NOT: Görsel olarak, plastik kolun tamamen ilerlemiş olduğunu ve iğne ucunun kapandığını doğrulayınız. Bunugerçekleştiremezseniz, enjektörü hemen, içerisine keskincisimlerin konulduğu bir kutuya atm.

İmha etme:

Doldurulmuş şırıngalar

yalnızca tek kullanım

içindir. Kullanılmayan tıbbi ürünler veya atık maddeler, yerelyönetmeliklere uygun olarak atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

S^yapı & Akel İş Merkezi, Rüzgarlıbahçe Mah.Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805 Kavacık -Beykoz /İstanbul570 95 00570 95 10

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2020/105

21/229. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

04.05.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22