Oselmir 12 Mg/ml Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OSELMİR 12

mg/mL

oral süspansiyon hazırlamak için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

• Oral süspansiyon tozu 1 gram içinde 60 mg oseltamivire eşdeğer 78,8 mg oseltamivirfosfat içerir.

• Sulandırılan süspansiyon %1,2 konsantrasyonunda 12 mg/mL oseltamivir içerir.

Yardımcı maddeler:

• Sorbitol (E420) 10,7406 g (bir şişedeki miktar) (%82,62)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,4131 g sorbitol içerir.

45 mg oseltamivir süspansiyon 0,6197 g sorbitol içerir.

60 mg oseltamivir süspansiyon 0,8262 g sorbitol içerir.

75 mg oseltamivir süspansiyon 1,0328 g sorbitol içerir

• Sodyum Benzoat (E211) 0,0325g (bir şişedeki miktar) (%0,25)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,0013 g sodyum benzoat içerir.

45 mg oseltamivir süspansiyon 0,0019 g sodyum benzoat içerir.

60 mg oseltamivir süspansiyon 0,0025 g sodyum benzoat içerir.

75 mg oseltamivir süspansiyon 0,0031 g sodyum benzoat içerir.

• Sodyum Sitrat Dihidrat 0,065 g (bir şişedeki miktar) (%0,5)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,0025 g sodyum sitrat dihidrat içerir.

45 mg oseltamivir süspansiyon 0,0038 g sodyum sitrat dihidrat içerir.

60 mg oseltamivir süspansiyon 0,005 g sodyum sitrat dihidrat içerir.

75 mg oseltamivir süspansiyon 0,0063 g sodyum sitrat dihidrat içerir.

• Sodyum Sakkarin Dihidrat 0,13 g (bir şişedeki miktar) (%1)

30 mg oseltamivir süspansiyon 0,005 g sodyum sakkarin dihidrat içerir.

45 mg oseltamivir süspansiyon 0,0075 g sodyum sakkarin dihidrat içerir.

60 mg oseltamivir süspansiyon 0,01 g sodyum sakkarin dihidrat içerir.

75 mg oseltamivir süspansiyon 0,0125 g sodyum sakkarin dihidrat içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon hazırlamak için toz

Beyaz ile açık sarı renkte granüller veya küme şeklinde granüller halinde toz.

1 / 22

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OSELMİR, 2 haftadan daha büyük bebekler, çocuklar ve yetişkinlerde influenza ve avian influenza tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.3). 2 haftadan daha büyükyenidoğanlarda, semptomların başlangıcını takip eden ilk iki gün içerisinde başlanacaksaendikedir.

OSELMİR, 1 yaşından büyük çocukların influenza profilaksisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

- Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsüldür. Kapsülleri yutamayanyetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg OSELMİRsüspansiyon alabilir.

- 1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral OSELMİR dozları:

Vücut Ağırlığı 5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu 10 gün boyunca tavsiye edilen tedavidozu* Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar Uygulanacak olan oral süspansiyon miktarı 10 - 15 kg günde iki kez 30 mg günde iki kez 30 mg günde iki kez 2,5 mL > 15 - 23 kg günde iki kez 45 mg günde iki kez 45 mg günde iki kez 3,75 mL > 23 - 40 kg günde iki kez 60 mg günde iki kez 60 mg günde iki kez 5 mL > 40 kg günde iki kez 75 mg günde iki kez 75 mg günde iki kez 6,25 mL

* Bağışıklık sistemi baskılanmış olan 1 yaş veya üstündeki hastalarda önerilen tedavi süresi 10 gündür.

Tavsiye edilen OSELMİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, OSELMİR 30 mg ve 45 mg sert jelatin kapsüller mevcuttur.

Tavsiye edilen OSELMİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül veyabirer adet 30mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

-1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral OSELMİR dozları:

2 / 22

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen tedavi dozu günde iki kez 2 mg/kg-3 mg/kg arasındadır. Bu doz tavsiyesi, sınırlı farmakokinetik veriyedayanmaktadır. Bu verilere göre, tavsiye edilen dozda tedavi alan 12 aylıktan küçük bebekhastaların çoğunluğunda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde etkinliği klinik olarakgösterilmiş olanlara benzer plazma ilaç maruziyetleri sağlanmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin tedavisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

Yaş	5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu
3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 3mg/kg
1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 2,5 mg/kg
* 1 aylıktan küçük bebeklerde	günde iki kez 2 mg/kg

* 1 aylıktan küçük bebeklerde OSELMİR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere OSELMİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlicedeğerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Yaşa bağlı doz tavsiyeleri prematüre (örneğin, postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasına bağlıolarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Maruziyet sonrası profilaksi için standart doz

-Yetişkinler ve adolesanlar (13-17 yaşındakiler):

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profilaksisi için tavsiye edilen oral OSELMİR dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsülve 45 mg kapsüldür. Yakın temas sonrası iki gün içinde tedaviye başlanmalıdır. İlaçkullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve>13 yaşındaki adolesanlar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg OSELMİR süspansiyonalabilir.

-1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar:

Tavsiye edilen OSELMİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak OSELMİR 75 mg, 30 mg ve 45 mg kapsüller mevcuttur.

1 yaş veya üstündeki bebekler ve çocuklar için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral OSELMİR dozları:

3 / 22

Vücut Ağırlığı	10 gün boyunca tavsiye edilenprofilaksi dozu	Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar 10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu	Uygulanacak olan oral süspansiyon miktarı
10 - 15 kg	günde bir kez 30 mg	günde bir kez 30 mg	günde bir kez 2,5 mL
>15 - 23 kg	günde bir kez 45 mg	günde bir kez 45 mg	günde bir kez 3,75 mL
>23 - 40 kg	günde bir kez 60 mg	günde bir kez 60 mg	günde bir kez 5 mL
> 40 kg	günde bir kez 75 mg	günde bir kez 75 mg	günde bir kez 6,25 mL

Tavsiye edilen OSELMİR süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, 10 gün boyunca günde bir kez 75 mg kapsül veyabirer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

-1 yaşından küçük bebekler için tavsiye edilen maruziyet sonrası profilaktik oral OSELMİR dozları:

İnfluenza salgını esnasında, 12 aylıktan küçük bebekler için tavsiye edilen (günlük) oral profilaksi dozu günlük tedavi dozunun yarısı kadardır. Bu, influenzayı önlemek için tedavidozunun yarısına eşdeğer profilaksi dozunun klinik olarak etkinliğini gösteren 1 yaşındanbüyük çocuklarda ve yetişkinlerdeki klinik verilere dayanmaktadır.

Aşağıda 1 yaşından küçük bebeklerin profilaksisi için önerilen ağırlığa göre ayarlanan dozlama rejimleri verilmektedir.

Yaş 10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu 3 aylıktan büyük, 12 aylıktan küçük bebeklerde günde bir kez 3 mg/kg 1 aylıktan büyük, 3 aylıktan küçük bebeklerde günde bir kez 2,5 mg/kg * 1 aylıktan küçük bebeklerde günde bir kez 2 mg/kg

aylıktan küçük bebeklerde OSELM İR kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

1 yaşından küçük bebeklere OSELMİR uygulaması, bebekte meydana gelebilmesi muhtemel risklere karşı ilaç tedavisinin potansiyel faydası doktor tarafından dikkatlicedeğerlendirildikten sonra karar verilmelidir.

Bu yaş baz alınarak verilen doz tavsiyeleri prematüre (postmenstrüel yaşı 37 haftadan küçük olanlar) bebekler için değildir. Fizyolojik fonksiyonlarının tam olarak gelişmemiş olmasınabağlı olarak farklı dozlara ihtiyaç duyabilecek bu hastalar için yetersiz veri mevcuttur.

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma:

Toplumda görülen influenza salgını sırasında korunma 12 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır. Yetişkinler ve adolesanlarda toplumda görülen influenza salgını sırasındakorunma için tavsiye edilen doz 6 haftaya kadar (veya bağışıklık sistemi baskılanmışhastalarda 12 haftaya kadar) günde bir kez 75 mg oseltamivirdir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım içindir.

4 / 22

OSELMİR tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan OSELMİR bazı hastalarda toleransı artırabilir.

Oral süspansiyon için kutunun içinde ihtiyaca göre kullanılmak üzere bir doz şırıngası ve bir ölçü kaşığı bulunmaktadır. Doğru dozlama için, (özellikle vücut ağırlığı 23 kg'dan daha azolan hastalarda) doz şırıngası kullanılarak doz verilmelidir.

OSELMİR süspansiyonun hastaya verilmeden önce bir eczacı tarafından hazırlanması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 6.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İnfluenza tedavisi için kullanılırken: Kreatinin klirensi 60 mL/dk'nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde iki kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) doz ayarlaması gerekmektedir:

Kreatinin klirensi	Tedavi için tavsiye edilen doz
>60 (mL/dk)	Günde iki kez 75 mg
>30 - 60 (mL/dk)	Günde iki kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
>10 - 30 (mL/dk)	Günde bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
<10 (mL/dk)	Tavsiye edilmemektedir (veri bulunamamaktadır)
Hemodiyaliz hastaları	Her hemodiyaliz seansı sonrasında 30 mg
Peritonal diyaliz hastaları*	30 mg tek doz (süspansiyon veya kapsül)

• Sürekli ambulatuvar peritoneal diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir fosfat karboksilat klirensinin otomatik periton diyaliz modu(OPM) kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekligörülürse tedavi modu OPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

İnfluenza profilaksisi için kullanılırken:

Kreatinin klirensi 60 mL/dk'nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir; günde bir kez 75 mg kullanmaya devam edilebilir.

Orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde veya adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) doz ayarlaması gerekmektedir:

Kreatinin klirensi	Profilaksi için tavsiye edilen doz
> 60 (mL/dk)	Günde bir kez 75 mg
> 30 - 60 (mL/dk)	Günde bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
> 10 - 30 (mL/dk)	İki günde bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)
< 10 (mL/dk)	Tavsiye edilmemektedir (veri bulunmamaktadır.)
Hemodiyaliz hastaları	Her iki hemodiyaliz seansından sonra 30 mg
Periton diyaliz hastaları*	Haftada bir kez 30 mg (süspansiyon veya kapsül)

• Sürekli ambulatuar periton diyalizi (SAPD) hastalarında yapılan çalışmalardan alınan sonuçlara göre, oseltamivir fosfat karboksilat klirensinin otomatik peritonal diyalizi modu(OPM) kullanıldığında daha yüksek olması beklenmektedir. Nefrolog tarafından gerekligörülürse tedavi modu OPM'den SAPD'ye değiştirilebilir.

5 / 22

Böbrek yetmezliği olan bebeklerde ve çocuklarda (12 yaş ve altındakiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi için klinik veriler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hafif ve orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Karaciğer bozukluğuolan pediyatrik hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyondaki kullanım için yukarıdaki “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümüne bakınız.

OSELMİR, sadece geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenzatedavisinde kullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda, OSELMİR 1 yaşın altındakiçocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliği kanıtı olmadıkça yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2)

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar:

12 haftaya kadar, daha uzun süreli mevsimsel profilaksi, bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalarda değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1)

4.3 Kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin (Bölüm 6.1'de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

OSELMİR'in influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

OSELMİR influenza aşısı yerine kullanılmaz.

OSELMİR'in, bireylerin yıllık influenza aşılaması için değerlendirilmesini etkilemesi beklenmez. İnfluenzaya karşı korumaOSELMİR verilinceye kadar sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenzavirüsünün dolaştığını gösterdiği taktirde OSELMİR influenza tedavisinde ve önlenmesindekullanılabilir.

Nöropsikiyatrik olaylar

Oseltamivir ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nadir vakalarda bu olaylarkaza ile yaralanmalara yol açmıştır. Oseltamivirin bu olaylara katkısı bilinmemektedir.Nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır(bkz. Bölüm 4.8). Yapılan üç ayrı geniş çaplı epidemiyolojik çalışmada, antiviral tedavialmayan influenzalı hastalara kıyasla, oseltamivir kullanan influenzalı hastalardanöropsikiyatrik olayların görülme riskinin daha fazla olmadığı kanıtlanmıştır.

6 / 22

Hastalar, özellikle çocuklar ve adolesanlar, anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmelidirler.

Beraberindeki ciddi durumlar

Yeterince ciddi veya hastaneye yatmayı gerektirecek muhtemel riskteki stabil olmayan medikal durumu olan hastalarda oseltamivirin güvenliliği ve etkililiğine yönelik bir bilgibulunmamaktadır.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda oseltamivir tedavisinin veya profilaksisinin güvenliliği ve etkililiği kesin olarak kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalp yetmezliği / solunum hastalığı

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan olguların tedavisinde oseltamivirin etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo gruplarıarasında komplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Prematüre bebekler (postmenstrüel yaş* <37 hafta) için bir doz tavsiyesi sağlayan veri halihazırda mevcut değildir.

*Son normal menstrüel siklusun ilk günü ile değerlendirme günü arasındaki zaman, gestasyonel yaş artı postnatal yaş.

Ciddi böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği olan adolesanlarda (13-17 yaşındakiler) ve yetişkinlerde influenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması önerilmektedir. Böbrek yetmezliği olanbebeklerde ve çocuklarda (1 yaş veya üstündekiler) herhangi bir doz tavsiye edilebilmesi içinklinik veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Sorbitol: 13 g'lık bir şişe OSELMİR oral süspansiyon tozu 10, 741 g sorbitol içerir. Günde iki kez uygulanan ve her biri 45 mg oseltamivir içeren dozlar toplam 1,24 g sorbitol içerir. Bumiktar, kalıtsal fruktoz intoleransı olan kişiler için önerilen maksimum günlük sorbitollimitinin üzerindedir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Sorbitol, hafif laksatif etki gösterebilir.

Sodyum: 13 g'lık bir şişe OSELMİR oral süspansiyon tozu 32,8 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik ve farmakokinetik çalışmalardan edinilen bilgilere göre, oseltamivir fosfatla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülme olasılığı azdır.

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla, büyük oranda aktif metabolitine dönüştürülür. Esterazlar için yarışmayı da kapsayan ilaç etkileşmeleri, literatürdegeniş olarak bildirilmemiştir. Oseltamivir ve aktif metabolitinin plazma proteinlerine düşükoranda bağlanması, ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağınıgösterir.

7 / 22

İn vitro

çalışmalar, oseltamivir fosfat veya aktif metabolitinin, mikrozomal P450 sitokrom enzimleri ve glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm5.2). Oral kontraseptiflerle etkileştiğine dair bulgu yoktur.

Renal eliminasyon

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerülerfiltrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak,olası değildir.

Probenesid

Böbrekte anyonik tübüler sekresyonun azalmasından dolayı, probenesid ile birlikte kullanım sonucunda aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar. Ancak aktif metabolitin genişgüvenlilik sınırına bağlı olarak, probenesid ile birlikte kullanım sırasında renal fonksiyonlarınormal olanlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Amoksisilin

Amoksisilin ile birlikte kullanım, anyonik sekresyon yolakları için yarışmanın zayıflığına bağlı olarak, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez.

İlave bilgiler

Parasetamol, asetik salisilik asit, simetidin, antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar), varfarin veya rimantadin ile birlikte kullanıldığında oseltamivirveya majör metaboliti arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir.

Faz III tedavi ve profilaksi klinik çalışmalarında oseltamivir , ACE-inhibitörleri (enalapril, kaptopril), tiazid diüretikleri (bendrofluazid), antibiyotikler (penisilin, sefalosporin,azitromisin, eritromisin, doksisiklin), H2-reseptör blokörleri (ranitidin, simetidin), betablokörler (propranolol), ksantinler (teofilin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler(kodein), kortikosteroidler, inhale bronkodilatörler ve analjezikler (aspirin, ibuprofen veparasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarla uygulanmıştır. Oseltamivirin bu bileşiklerle birlikteuygulanması sonucu advers olay profilinde veya sıklığında herhangi bir değişiklikgözlenmemiştir.

Aynı yolla atılan ve dar terapötik aralığı olan ilaçlar (örneğin, klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon) kullanan olgulara oseltamivir reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

8 / 22

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Oseltamivir kullanan gebe kadınlarda kontrollü çalışma yürütülmemiş olmasına rağmen, pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan elde edilen sınırlı verilermevcuttur. Buverilerhayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ile birlikte,

gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Mevcutgüvenlilik verileri, sirkülasyondaki influenza virüs suşunun patojenisitesi ve gebe kadınınaltta yatan durumu göz önünde tutularak, gebe kadınlarda OSELMİR kullanılabilir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda OSELMİR kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivirin sütle atıldığını göstermektedir. Oseltamivirin insan sütüyle atıldığına ilişkin ise çok sınırlı veri mevcuttur. Bu sınırlı veriler,oseltamivir ve aktif metabolitinin anne sütünde saptandığını göstermektedir.

Ancak, sütte saptanan seviyeler çok düşüktür ve bu sebeple bebeğe terapötik dozun altında bir miktarı geçecektir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da OSELMİR tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, sirkülasyondaki influenza virüssuşunun patojenisitesi, emzirmenin çocuk açısından faydası ve OSELMİR tedavisininemziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, oseltamivir verildiğinde, üreme performansı, doğurganlık ve sperm değerlendirme parametreleri etkilenmemiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinikdışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OSELMİR'in araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

OSELMİR'in güvenlilik profili, klinik çalışmalarda, influenzanın tedavisi için oseltamivir veya plasebo alan 6049 yetişkin/adolesan ve 1473 pediyatrik hasta ile influenzanınprofilaksisi için oseltamivir veya plasebo alan/tedavi görmeyen 3990 yetişkin / adolesan ve253 pediyatrik hastanın verilerine dayanmaktadır.

Yetişkinlerde veya adolesanlarda en sık raporlanan advers etkiler, tedavi çalışmalarında kusma ve mide bulantısı, önleme çalışmalarında mide bulantısıdır. Bu advers etkilerinçoğunluğu ilk dozun kullanımı üzerine ilk veya ikinci tedavi gününde raporlanmış ve spontanolarak 1-2 gün içinde çözülmüştür. Çocuklarda, en sık raporlanan advers etki kusmadır.Hastaların çoğunda bu yan etkiler oseltamivir tedavisinin kesilmesini gerektirmemiştir.Oseltamivirin pazara verilmesinden itibaren aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar nadiren raporedilmiştir: Anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar, hepatik bozukluklar (fulminan hepatit,

9 / 22

hepatik fonksiyon bozukluğu ve sarılık), anjiyonörotik ödem, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, gastrointestinal kanama ve nöropsikiyatrik bozukluklar(Nöropsikiyatrik bozukluklar için bkz. Bölüm 4.4)

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) Advers etkiler klinik çalışmalardanhavuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklıkgrubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

Yetişkin ve adolesanlarda influenzanın tedavisi ve önlenmesini araştıran çalışmalarda tavsiye edilen dozda (influenza tedavisi için 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg ve influenzaprofilaksisi için 6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) kullanım sonrası en sık görülen adversilaç reaksiyonları veya pazarlama sonrası deneyiminden çıkarılan etkiler aşağıda Tablo 1'degösterilmektedir.

İnfluenza profilaksisi için tavsiye edilen dozda (6 haftaya kadar günde bir kez 75 mg) OSELMİR kullanan kişilerde raporlanan güvenlilik profili, daha uzun dozlama süresinerağmen influenza tedavisi çalışmalarında görülen profile kalitatif olarak benzerdir.

Tablo 1: Yetişkinler ve adolesanlarda influenza tedavisi veya profilaksisi için oseltamivirin incelendiği çalışmalarda veya pazarlama sonrası dönemde görülen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Bronşit, herpes simpleks,nazofarenjit, üstsolunum yoluenfeksiyonları,sinüzit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite reaksiyonu	Anafilaktik reaksiyonlar, anafilaktoid reaksiyonlar

10 / 22

Psikiyatrik hastalıklar				Ajitasyon, anormal davranışlar, anksiyete, konfüzyon, delüzyon, deliryum, halüsinasyon, kabuslar, kendini yaralama
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Uykusuzluk	Bilinç düzeyinde değişkenlik, konvülsiyon
Göz hastalıkları				Görmede rahatsızlık
Kardiyak hastalıklar			Kardiyak aritmi
Solunum yolu hastalıkları, toraksik vemediastinalbozukluklar		Öksürük, boğaz ağrısı, rinore
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Kusma, abdominal ağrı(üst abdominalağrı da dahil),dispepsi		Gastointestinal kanama,hemorajik kolit
Hepatobilier hastalıklar			Karaciğer enzimlerinde yükselme	Fulminant hepatit, hepatik yetmezlik,hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları			Egzama, dermatit, döküntü, ürtiker	Anjionörotik ödem, eritemmultiform,Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar		Ağrı, sersemlik (vertigo da dahil),yorgunluk,pireksi, kol vebacaklarda ağrı

Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde:

İnfluenza tedavisi için oseltamivir ile yapılan klinik çalışmalara toplamda 1473 çocuk (1-12 yaş aralığında sağlıklı çocuklar ve 6-12 yaş aralığında astımlı çocuklar) katılmıştır. Buçocukların 851'i oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Ev halkı gruplarında maruziyet

11 / 22

sonrası profilaksi çalışmasında (n=99), bağışıklık sistemi baskılanmış gruplarda bir 6 haftalık pediyatrik mevsimsel profilaksi çalışmasında (n=49) ve bağışıklık sistemi baskılanmış 12haftalık pediyatrik mevsimsel profilaksi çalışmasında (n=10), toplamda 158 çocuk tavsiyeedilen doza uygun olarak günde bir kez oseltamivir almıştır. Aşağıdaki tablo pediyatrik klinikçalışmalarda en sık raporlanan advers etkileri göstermektedir.

Tablo 2: Çocuklarda influenzanın tedavisi ve önlenmesinde oseltamivir kullanımını araştıran çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonları (yaş/ağırlığa dayalı dozlama, [30 mg ila 75 mgoral doz])

Sistem Organ Sınıfı	Yaşanma Sıklığına Göre Advers Etkiler
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Otitis media
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı
Göz hastalıkları		Konjonktivit (göz kızarması,çapaklanması vegözde ağrıda dahil)
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak ağrısı	Timpanik membran bozukluğu
Solunum, göğüs bozukluklarıve mediastinalhastalıklar	Öksürük, nazal konjesyon	Rinore
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma	Abdominal ağrı (üst abdominal ağrı dadahil), dispepsi,bulantı
Deri ve deri-altı hastalıkları			Dermatit (alerjik ve atopik dermatitde dahil)

Aşağıda seçilen ciddi advers etkilere ait açıklamalar sunulmaktadır.

Psikiyatrik hastalıklar/Sinir sistemi hastalıkları

İnfluenza, halüsinasyon, deliryum ve anormal davranış gibi olayları içeren, bazı vakalarda ölümcül sonuçları olabilen, çeşitli nörolojik ve davranışsal semptomlarla ilişkili olabilir. Buolaylar, ensefalit veya ensefalopati durumunda meydana gelebilir, ancak açıkça ciddi hastalıkgörülmeksizin olabilir.

Oseltamivir tedavisi sırasında, birkaç vakada kaza ile yaralanmaya veya ölümle sonuçlanan, konvülsiyonlar ve deliryum (değişen bilinç düzeyi, konfüzyon, anormal davranışlar,

12 / 22

delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) pazarlama sonrası raporlanmıştır. Bu olaylar özellikle pediyatrik ve adolesan hastalarda ve sıklıklabirdenbire başlayıp süratle düzelen olaylar olarak rapor edilmiştir. Oseltamivirin bu tipolaylara katkısı bilinmemektedir. Bu çeşit nöropsikiyatrik olaylar oseltamivir kullanmayaninfluenza hastalarında da raporlanmıştır.

Hepato-bilier hastalıklar

İnfluenza benzeri hastalığı olan hastalarda, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artışı içeren hepato-bilier hastalıklar görülmüştür. Bu vakalar fatal fulminan hepatit/hepatik yetmezliğiiçerir.

Diğer özel popülasyonlar:

Geriyatrik popülasyon:

Oseltamivir veya plasebo alan yaşlı hasta popülasyonunda güvenlilik, 65 yaş altı hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak ilgili fark bulunmamıştır.

Kronik kalp ve/veya solunum yetersizliği olan hastalarda:Pediyatrik popülasyon (bir yaşından küçük çocuklar):

Bir yaşından küçük influenza enfeksiyonu olan 135 çocuğun oseltamivir tedavisine dair farmakokinetik, farmakodinamik ve güvenlilik profilinin incelendiği iki çalışmada; kusma,diyare ve çocuk bezi döküntüsü en sık raporlanan advers olaylar olmak üzere güvenlilikprofili yaş kohortlarında benzer bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.2). 36 haftadan daha küçük postkonseptüel yaştaki bebekler için yeterli veri mevcut değildir.

Prospektif ve retrospektif gözlemsel çalışmalardan (bu yaş sınıfından 2400'den fazla çocuğu kapsayan), epidemiyolojik veri bankası araştırmasından ve pazarlama sonrası raporlardan eldeedilen, bir yaşından küçük çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulamasıhakkında mevcut güvenlilik verileri, bir yaşın altındaki çocuklardaki güvenlilik profilinin biryaşında ve bir yaşından büyük olan çocuklarda ispatlanmış güvenlilik profili ile benzerolduğu fikrini vermektedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar:

1 yaş ile 12 yaş aralığında ve 12 yaşından daha büyük 18 çocuğun dahil olduğu bağışıklık sistemi baskılanmış 475 hastada yapılan 12 haftalık profilaksi çalışmasında, oseltamivir alan238 hastanın güvenlilik profili, daha önce oseltamivir profilaksisi klinik çalışmasındagözlemlenen güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Önceden astımı olan çocuklar:

Genel olarak, daha önceden bronşiyal astımı olan çocuklarda görülen advers etki profili sağlıklı çocuklarda görülenlerle kalitatif olarak benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

13 / 22

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers ilaç etkisi raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers ilaç etkileri, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle yapısı ve dağılımı yönündenbenzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. OSELMİR oral süspansiyonu hazırlarken ve OSELMİR ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatliolunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidazenzimlerinin selektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekteolmamış hücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüspartiküllerinin salınımı ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroin vitroin vivo

olarakinhibe etmektedir ve bu etki günde iki kere 75 mg ile insanlarda elde edilene benzerdir.

Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel çalışmalarla influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasındadır, influenza B için 2,6 nM'dir. İnfluenza B için yüksek IC50değerleri (ortalama 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi

Endikasyon, başta influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Heminfluenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren havuzlanmış tedavi çalışmapopülasyonunda (ITT), primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarakdüşmüştür. Toplam tedavi popülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların

14 / 22

%67'sinde (aralık %46 ila %74) doğrulanmıştır. Yaşlı hastaların %64'ü influenza pozitiftir ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olanların %62'si influenza pozitiftir. Tüm faz IIItedavi çalışmalarında, hastalar sadece influenzanın yerel toplulukta yayıldığı dönemdeçalışmaya alınmıştır.

Yetişkinler ve 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar:

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8°C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az birsistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlikedenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mgoseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (%95 GA(güven aralığı) 4 - 4,4 gün; p < 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5,2 gündür(%95 GA 4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda %12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda %8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi:

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan olgularda influenza hastalığının ortalama süresianlamlı ölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır.İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansıantibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda %19 (52/268) iken oseltamivir ile tedaviedilen popülasyonda %12'ye (29/250) düşmüştür (p = 0,0156).

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı,plasebo grubunda %17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda %14(16/118) olmuştur (p = 0,5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi: Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır, ancak pazarlama sonrası ve gözlemsel çalışmalardan eldeedilen veriler, bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısındanuygun olduğunu göstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyetigöstermektedir ancak influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozunayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi:

Ateşi (> 37,8°C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,B3) sağlıklı çocuklarda (%65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitif hastaların%67'si influenza A ve %33'ü influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisibelirtilerin başlamasından sonraki 48 saat içinde başlamıştır ve hastalıktan iyileşme süresini(normal sağlığa ve aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlıölçüde, plaseboya nazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (%95 GA 0,6 - 2,2 gün; p <0,0001).Oseltamivir, akut otitis media insidansını, plasebo grubunda görülen %26,5'tan (53/200),oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda %16'ya (29/183) düşürmüştür (p = 0,013).

15 / 22

İkinci çalışma, %53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortalama hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), FEV1 (zorlu ekspiratuvar volüm),plasebo kolunda %4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta %10,8'e yükselmiştir (p =0,0148).

1 yaşından küçük yenidoğanlar için endikasyon daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır.

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi:

Toplam olarak, influenza-pozitif popülasyonun %15'i influenza B ile enfekte olmuştur; çalışmalardaki oranlar %1 ila 33 arasındadır. İnfluenza B ile enfekte olan olgularda ortalamahastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklik göstermemiştir. Analiz içintüm çalışmalardan alınan İnfluenza B ile enfekte olmuş 504 olgunun verileri toplanmıştır.Oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0,7 gün (%95 GA 0,1 - 1,6 gün; p = 0,022),öksürük, ateş (>37,8 °C) ve nezlenin süresini ise bir gün azaltmıştır (%95 GA 0,4 - 1,7 gün; p<0,001).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası önleme çalışmasında ve iki mevsimsel önleme çalışmasındagösterilmiştir. Tüm bu çalışmalar için primer etkililik parametresi laboratuvar tarafındandoğrulanmış influenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez vebölgeye ve mevsime göre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasını önlemek içintedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) da değişir.

Maruziyet sonrası önleme:

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan kişilerde (%12,6 influenzaya karşı aşılanmış) yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 güniçinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir.377 indeks vakanın 163'ünde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenzavakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüdedüşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (%12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (%1) olmuştur(%92 düşüş [%95 GA 6 - 16; p < 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olankişilerde tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) 10 (%95 GA 9 - 12) ve indeksvakasındaki enfeksiyon durumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (%95 GA15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığını önlemede oseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası önlemeçalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmadaprimer etkililik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenzainsidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, evlerdekilaboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür; önlemealmayanlarda %20 (27/136) iken önleme alanlarda %7 (10/135) olmuştur (%62,7 düşüş [%95GA 26 - 81,2; p = 0,0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda, influenzainsidansı önleme almayanlarda %26 (23/89) iken önleme alanlarda %11'e (9/84) düşmüştür(%58,5 düşüş [%95 GA 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12 yaşlarındaki çocukların alt grupanalizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza insidansı

16 / 22

anlamlı ölçüde düşmüştür; önleme almayanlarda %19 (21/111) iken önleme alanlarda %7 (7/104) olmuştur (%64,4 düşüş [%95 GA 15,8 - 85; p = 0,0188]). Başlangıçta virüsyaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı düşmüştür;önleme almayanlarda %21 (15/70) iken önleme alanlarda %4 (2/47) olmuştur (%80,1 düşüş[%95 GA 22 - 94,9; p = 0,0206]). Total pediyatrik popülasyon için tedavi edilmesi gerekenkişi sayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT) ve enfekte indeks vakaların temas ettiği pediyatrikkişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (%95 GA 7 - 24) ve 8'dir (%95 GA 6, üst limit belli değil).

Toplulukta influenza epidemisi sırasında önleme:

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış ve sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenza hastalığıinsidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (%4,8) iken oseltamivirgrubunda 6/520 (%1,2) olmuştur (%76 düşüş [%95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Buçalışmadaki tedavi gereken kişi sayısı 28 (%95 GA 24 - 50) olmuştur. Huzurevinde bakılanyaşlılarla yapılan bir çalışmada katılımcıların %80'i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6hafta boyunca günde bir kere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığıinsidansı anlamlı ölçüde azalmıştır. Plasebo grubunda 12/272 (%4,4) iken oseltamivirgrubunda 1/276 (%0,4) olmuştur (%92 düşüş [%95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Buçalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı (NNT) 25'tir (%95 GA 23 - 62).

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda influenzanın profilaksisi:

1-12 yaşlarındaki 18 çocuk dahil olmak üzere, 475 bağışıklık sistemi baskılanmış olguda (388 solid organ transplantasyonlu olgu [195 plasebo; 193 oseltamivir], 87 hemapoietik kök hücretransplantasyonlu olgu [43 plasebo; 44 oseltamivir], bağışıklık sistemi baskılayıcı diğerdurumları olan hiçbir olgu bulunmamaktadır) influenzanın mevsimsel profilaksisi için çift-kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmanın primer sonlanımnoktası, viral kültür ve/veya HAI (hemaglütinasyon inhibisyon) antikorlarında dört katyükselme ile laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenza vaka insidansıdır.Laboratuvar ile doğrulanmış klinik influenza insidansı, plasebo grubunda %2,9 (7/238) veoseltamivir grubunda %2,1 (5/237)'dir (%95 GA-%2,3 - %4,1; p = 0,772).

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır.

Oseltamivirin rezistansı

Klinik çalışmalar: Desteklenen klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir. Oseltamivire dirençlivirüs taşıyan hastalar virüsü genellikle normal olarak temizlemiş ve herhangi bir klinikkötüleşme yaşamamıştır. Bazı pediyatrik hastalarda, oseltamivire karşı duyarlı virüs taşıyanhastalar ile karşılaştırıldığında, oseltamivire dirençli virüs daha uzun bir süre ile tespitedilmiştir. Buna karşın, bu hastalarda influenza semptomlarının ise uzamadığı görülmüştür.

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza koruması açısından bağışıklık sistemi baskılanmamışolan hastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda OSELMİR kullanımı ile ilişkili ilaçdirencine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Bağışıklık sistemi baskılanmış olanhastalarda 12 haftalık profilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

17 / 22

Hasta popülasyonu	Dirençli mutasyonları olan hastalar (%)
	Fenotipleme*	Geno- ve Fenotipleme *
Yetişkin ve adolesanlar	4/1245 (%0,32)	5/1245 (%0,4)
Çocuklar (1-12 yaş)	19/464 (%4,1)	25/464 (%5,4)
* Tam genotipleme tüm çalışma	arda gerçekleştirilmemiştir.

Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde

in vitro

olarak oseltamivire karşı azalmış duyarlılığa bağlı doğal mutasyonlar saptanmıştır. Oseltamivirtedavisi sırasında seçilen dirençli suşlar hem bağışıklık sistemi normal kişilerden hem debağışıklık sistemi baskılanmış kişilerden alınmıştır. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar veküçük çocuklar, tedavi sırasında oseltamivire dirençli virüs geliştirme konusunda daha yüksekrisk taşımaktadırlar.

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuvar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlardamutasyonlar içermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir2007 yılından itibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonuyaygın hale gelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansımevsimsel ve coğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcut H1N1influenza izolatlarının %99'undan fazlasında bulunmuştur. 2009 yılı H1N1 influenzası(“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakalarıharicinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekilde duyarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine(oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az %75'i aktif metabolit olaraksistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin %5'inden azıdır. Ön ilaç veaktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikteverilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışındaolduğundan, oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgeleredağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak %3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

olarakher iki bileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

18 / 22

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (> %90) oseltamivir karboksilata dönüşerek atılır. Aktif metabolit daha ileri metabolizmaya uğramadan idrarla atılır. Oseltamivir karboksilatın pikplazma konsantrasyonları pek çok olguda 6 ila 10 saatlik yarılanma ömrü ile azalmaktadır.Aktif metabolit renal yolla tamamen atılır. Renal klirens (18,8 L/saat), glomerüler filtrasyonhızını (7,5 L/saat) aşmaktadır ve bu da glomerüler filtrasyonunun yanı sıra tübülersekresyonun da olduğunu göstermektedir. Radyasyonla işaretlenmiş oral dozun %20'den azıfeçesle atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Oseltamivir ve aktif metaboliti olan oseltamivir karboksilatın farmakokinetiği doğrusaldır. Oseltamivir ve oseltamivir karboksilatın plazma konsantrasyonlarındaki artışları, 20 ila 1000mg aralığında tek doz uygulama ardından oluşan doz artışlarıyla ve 75 mg ila 450 mgaralığında 5 gün boyunca günde iki kez tekrarlanmış uygulama ardından oluşan dozartışlarıyla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg Oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğununters orantılı olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

İn vitro

çalışmalar, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne oseltamivire maruziyette belirgin bir artış veya ne de aktif metabolitine maruziyette belirgin bir düşüş beklenmediği sonucunavarmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolitkonsantrasyonunun %25-35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanmasüreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve toleransaçısından, yaşlı hastalarda, orta şiddette veya ciddi renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça(kreatinin klirensi 60 mL/dk'nın altında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm4.2).

Pediyatrik hastalar:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarında değerlendirilmiştir. Çoklu doz farmakokinetiğiaz sayıda çocuğun katıldığı bir klinik etkililik çalışmasında çalışılmıştır. Verilen mg/kg doziçin küçük çocukların, daha düşük maruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktifmetaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilençocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıldığında,karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonları gözlenmiştir. 12 yaş veyaüstündeki çocuklarda ve adolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenenile benzerdir.

19 / 22

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

Simülasyonlarda 1 yaşından küçük yenidoğanlarda günde bir kez 3 mg/kg dozun sağladığımaruziyetin, yetişkinlere günde bir kez 75 mg dozla görülen maruziyetle aynı aralıkta veyadaha fazla olduğu görülmüştür. Maruziyet, 1 yaşından küçük bebeklerde (günde iki kez 3mg/kg) tedavide sınırları aşmamaktadır ve karşılaştırılabilir güvenlilik profili göstermesibeklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışmasıyapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

Oseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık etiketli çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klirens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçükyenidoğanlarda metabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12aylık yenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülenklinik olarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2).Bildirilen advers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır. 1aylıktan küçük bebeklerde influenza önlemi sonrası oseltamivir kullanımına ilişkinhalihazırda mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisisırasında önlem ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut OSELMİR doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama %30). Ancak beklenen düşük maruziyet,engelleyici konsantrasyonun (IC95) üstünde ve influenza virüsü için terapötik seviyedekalmaktadır. Buna ek olarak, gözlemsel çalışmalarda mevcut doz rejiminin bu hastapopülasyonunda yarar sağladığına dair bulgular mevcuttur. Bu nedenle, influenza tedavisiveya profilaksisi için gebelerde doz ayarlanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.6).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen klasik güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları baz alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortayakoymamaktadır. Konvansiyonel rodent (kemirgen) karsinojenisite çalışmalarının bulgularınagöre, kullanılan rodent türleri için tipik olan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artışeğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetlebağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötik endikasyonlarda OSELMİR'infayda-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers reaksiyon ortayakonmamıştır. Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozundadoğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki maksimum etkigörülmeyen doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katıve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçanmaruziyetinin yaklaşık %15 ila 20'sini teşkil etmiştir.

20 / 22

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ait verilerinekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3 mg/gün'lük tahminlerortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilenhayvanların yaklaşık %50'sinde maruz bırakılan hayvanların tespitini takiben eritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü irritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenilsıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar 657 mg/kg vedaha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında post partum uygulanan 500 mg/kg/gün), hiçbir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol toz (E420)

Sodyum sitrat dihidrat Sodyum sakkarin dihidratSodyum benzoat (E211)

Titanyum dioksit Silikon dioksitKsantan zamkıPortakal aroması

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Kuru toz halinde iken, 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırıldıktan sonra 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 10 gün veya buzdolabında (2°C-8°C) 17 gün saklanabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

OSELMİR 12 mg/mL oral süspansiyon hazırlamak için 13 g toz, plastik kapak ile kapatılmış, 65 mL seviye çizgisi bulunan amber renkli cam şişede, 5 mL'lik ölçü kaşığı, 4 mL dozşırıngası ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

21 / 22

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Oral süspansiyonun hazırlanışı

OSELMİR süspansiyonun hastaya verilmeden hemen önce bir eczacı tarafından hazırlanması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Yalnızca paketin içinden çıkan şırınga kullanılmalıdır.

1. Ağzı kapalı şişeye tozlar serbest hale gelinceye kadar birkaç kez hafifçe vurunuz.

2. Şişe üzerindeki işaretli çizginin yaklaşık 2/3'üne denk gelecek kadar içme suyu ekleyinizve şişeyi iyice çalkalayınız. Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan1/3) daha içme suyu ekleyerek şişeyi yeniden çalkalayınız.

3. Şişenin kapağını kaldırınız ve şırıngayı içeriye itiniz.

Kullanma talimatı ve oral doz şırıngası/kaşık hastaya verilmelidir. Şişe etiketine sulandırılmış süspansiyonun son kullanma tarihini yazmanız tavsiye edilir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2020/275

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22 / 22