Benefix 500 Iu Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BENEFIX 500 IU IV enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 500 IU nonakog alfa (rekombinant koagülasyon faktörü IX) içerir.

Ambalaj içerisindeki 5 mL (%0,234) sodyum klorür enjeksiyon çözeltisi ile hazırlanan çözeltinin her mL'si yaklaşık 100 IU nonakog alfa içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü

Flakon içerisinde yer alan toz, beyaz/hemen hemen beyaz renkte olup çözücü, berrak ve renksiz bir çözeltidir.

Enjeksiyon için hazırlanan çözelti berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BENEFIX pıhtılaşma faktörü IX (rekombinant) aşağıdaki durumlarda Hemofili-B hastalarında kullanılan bir insan kan pıhtılaşma faktörüdür.

• İhtiyaç anında tedavi olarak ve kanama epizodlarının kontrolünde

• Perioperatif kanamanın yönetilmesinde

• Kanama epizodlarının sıklığının azaltmak için rutin profilaksi

BENEFIX tüm yaş grupları için kullanılabilir.

Kullanım sınırlamaları

BENEFIX hemofili B hastalarında immün tolerans indüksiyonu için endike değildir (bkz. bölüm 4.4).

1/14

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

BENEFIX tedavisi, hemofili tedavisinde deneyimli bir uzman doktor gözetiminde başlatılmalıdır. Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, uygulanacak doz ve tekrarlanan infüzyonların sıklığında yol gösterici olması için faktör IX seviyelerinin uygun şekilde belirlenmesi tavsiye edilmektedir. Farklı yarılanma ömürleri vegeri kazanımlarla, bireysel olarak faktör IX'a yanıtta hastalar çeşitlilik gösterebilir. Düşük veyayüksek ağırlıklı hastalarda vücut ağırlığına göre doz ayarlaması gerekebilir. Özellikle majör cerrahimüdahalelerde, replasman tedavisinin koagülasyon analizi (plazma faktör IX aktivitesi) ile kesinsonuçlar alacak şekilde izlenmesi kaçınılmazdır.

Hastaların kan örneklerinde faktör IX aktivitesinin belirlenmesi için

in vitro

tromboplastin zamanına (aPTT) dayanan tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, miktar tayininde kullanılan aPTTreaktifinin tipi ve referans standart; plazma faktör IX aktivitesi sonuçlarını belirgin olaraketkileyebilir. Bu durum özellikle laboratuvar ve/veya tayinde kullanılan reaktif değişirken önemlidir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Replasman tedavisinde dozaj ve tedavi süresi, faktör IX eksikliğinin şiddetine, kanamanın lokalizasyonu ve büyüklüğüne ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör IX ünite sayısı, faktör IX ürünleriyle ilgili güncel WHO (Dünya Sağlık Örgütü) standardına göre Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilir. Plazmadaki faktör IX aktivitesi, yüzde(normal insan plazmasına göre) ya da Uluslararası Ünite (plazmada faktör IX için uluslararası birstandarda göre) olarak ifade edilir.

Bir Uluslararası Ünite (IU) miktarındaki faktör IX aktivitesi, bir mL normal insan plazmasındaki faktör IX miktarına eşdeğerdir.

İhtiyaç anında tedavi

12 yaş ve üstündeki hastalarda, kilogram başına bir ünite faktör IX aktivitesinin dolaşımdaki faktör IX düzeyini ortalama 0,8 IU/dL (0,4 ile 1,4 IU/dL aralığında) arttırdığı göz önünde bulundurularakgerekli olan BENEFIX dozunun hesaplaması yapılabilir (ilave bilgi için bölüm 5.2'ye bakınız).

Gerekli doz, aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

Gerekli olan = vücut ağırlığı (kg)

XX

gözlemlenen düzelmenin faktör IX IUartışı (normal %)resiprokal değeri

sayısı veya (IU/dl)

Örneğin: 0,8 IU/dl düzeyinde bir düzelme için:

Gerekli olan = vücut ağırlığı (kg)

XX

1,3 IU/kg faktör IX IUartışı (%) veya (IU/d L)

Çocuklar (<12 yaş)

Çocuklarda, ortalama, kilogram başına bir ünite faktör IX aktivitesinin dolaşımdaki faktör IX düzeyini ortalama 0,7 ± 0,3 IU/dL (0,2 ile 2,1 IU/dL aralığında; medyan IU/kg başına 0,6 IU/dL'dir)arttırmıştır. Uygulanan IU / kg vücut ağırlığı başına 0,7 IU / dL ortalama faktör IX artışıyla dozu^{tahmin etmek i}ç^{in a}ş^{ağıdaki formü}l^ü krdhrnn^

ile imzalanmıştır.

2/14

gerekli olan		vücut ağırlığı		istenilen ; ;		i i i i; ;
ifaktör IX IU i i i i sayısı (IU) j 1 1 i ii i	=	1 (kg) 1 i i i ii ii ii ii i	x	faktör IX : : İ artı şı i (normal % jj	x	1,4 (IU/kg jj per IU/dL) jj 1 1 i i

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığı her bireysel durumda klinik etkililiğe yönelik olmalıdır.

Aşağıda belirtilen hemorajik olayların varlığı durumunda faktör IX aktivitesi, bu dönem için belirtilen plazma aktivitesinin altına düşmemelidir (normalin %'si veya IU/d L olarak). Kanama epizodlarınınkontrolü, ihtiyaç anında tedavi ve perioperatif kanamanın yönetilmesi için kullanılması gereken dozile ilgili aşağıdaki tablo kullanılabilir:

Kanamanın derecesi/ İstenilen Faktör IX düzeyiDoz sıklığı (saat)/

Cerrahi prosedür türü_(% normal) veya (IU/dL) Tedavi süresi (gün)

Kanama

Ağrı ve akut hareket kısıtlılığı düzelinceye kadar 3 -4 gün veyadaha uzun süreyle her 24 saattebir tekrarlanan infüzyon.

Tehlike geçinceye kadar her 8 ila 24 saatte bir tekrarlananinfüzyon.

Cerrahi

Minör: diş çekimi dahil 30-60İyileşme görülünceye kadar en az

1 gün, her 24 saatte bir.

Majör 80-100Yeterli yara iyileşmesi

(pre- ve postoperatif) görülünceye kadar her 8 -24 saatte

bir tekrarlanan infüzyon, daha sonra %30 ile %60 (IU/dL)arasında bir faktör IX aktivitesinikorumak için en az 7 gün süreyletedavi devamı.

Profilaksi

Daha önceden tedavi edilmiş ağır h emofili B hastalarında kanamaya karşı uzun süreli profilaksi

^Beig^e ^afcy

itM

auygUranabilir.

3/14

Bazı durumlarda özellikle genç hastalarda daha kısa sürelerde uygulanacak daha yüksek dozlar gerekli olabilir. Yapılan çalışmalarda profilaksi için haftada bir kez 100 IU/kg dozunda etkin vegüvenilir olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle BENEFİX profilaksi doz rejiminin (doz veya sıklık)hastanın klinik cevabına göre ayarlanması gereklidir.

Uygulama şekli:

BENEFIX, enjeksiyonluk liyofilize tozun ambalaj içerisinde, kullanıma hazır şırınga içinde bulunan çözücü (% 0,234 sodyum klorür çözeltisi) ile hazırlanmasından sonra intravenöz (IV) enjeksiyon ileuygulanır.

BENEFIX yavaş infüzyon hızıyla uygulanmalıdır. Vakaların çoğunda birkaç dakika boyunca en fazla dakikada 4 mL düzeyinde bir infüzyon hızı kullanılmıştır. Uygulama hızı, hastanın kendini rahathissettiği düzeye göre belirlenmelidir.

Eğer BENEFIX uygulamasına bağlı olduğu düşünülen herhangi bir şüpheli hipersensitivite reaksiyonu gelişirse, infüzyon hızı düşürülmeli veya infüzyon durdurulmalıdır (Bkz. bölüm 4.4 ve4.8).

Kırmızı kan hücrelerinin tüp şırınga içerisinde aglünitasyonu

BENEFIX uygulaması sırasında tüp/şırınga içerisinde kırmızı kan hücrelerinin aglünitasyonu ile ilgili bildirimler olmuştur. Bu gözlem ile ilgili herhangi bir yan etki rapor edilmemiştir. Aglünitasyonolasılığını en aza indirgemek için tüpe giren kan miktarının sınırlandırılması önemlidir. Şırıngaya kangirmemelidir. Tüp/şırınga içerisinde kırmızı kan hücreleri aglünitasyonu gözlemlenirse bumalzemelerin tümünü (tüp, şırınga ve BENEFIX çözeltisi) atınız ve uygulamayı yeni bir paketletekrarlayınız.

Sürekli infüzyon

BENEFIX'in sürekli infüzyon şeklinde kullanımı onaylanmamıştır ve önerilmemektedir. (Bkz bölüm 4.4 ve 6.6)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

BENEFIX ile tedavi edilen 6 yaşından küçük hastalarda ihtiyaç anında tedavi ve cerrahi üzerine sınırlı dökümantasyon vardır.

3-7 günlük intervallerde profilaksi için ortalama doz (± standart sapma) 63,7 (±19,1)'dir. Daha genç hastalarda daha kısa doz aralığı veya daha yüksek doz gerekebilir. 22 değerlendirilebilir hastada rutinprofilaksi için Faktör IX tüketimi yıllık 4607 (±1849) IU/kg ve aylık 378 (±152) IU/kg'dır.

Uygun dozu ayarlayabilmek için, klinik endikasyon çerçevesinde faktör IX plazma aktivitesinin yakın takibi ile birlikte; yarı ömür ve seviyedeki düzelme gibi farmakokinetik parametreler dehesaplanmalıdır.

4/14

Geriyatrik popülasyon:

BENEFIX klinik çalışmalarında 65 yaş ve üzerindeki hasta sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek açısından yeterli değildir. BENEFIX alan her hastada olduğu gibi, yaşlı birhastada doz seçimi hastaya özel yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyet ve hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyonların olması durumunda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonları

BENEFIX ile alerjik türde aşırı duyarlılık reaksiyonları görülebilir. Ürün, hamster proteini kalıntıları içermektedir. BENEFIX dahil faktör IX ürünleri ile yaşamı tehdit edebilen anafilaktik/anafilaktoidreaksiyonlar görülmüştür. Hipersensitivite semptomları oluşursa, hastaların acilen ürünü kullanmayıkesmeleri ve hekimleri ile iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastalar, nefes alıp vermedezorluk, nefes darlığı, ödem, kabarıklıklar, genel ürtiker, kaşıntı, göğüste sıkışma hissi, bronkospazm,laringospazm, hırıltılı solunum, hipotansiyon, bulanık görme ve anafilaksi gibi aşırı duyarlılıkreaksiyonlarının erken bulguları hakkında bilgilendirilmelidir.

Bazı vakalarda bu reaksiyonlar şiddetli anafilaksiye kadar ilerlemiştir. Şok tablosunun gelişmesi halinde, şok tedavisi için geçerli olan standart tıbbi müdahaleler uygulanmalıdır. Şiddetli alerjikreaksiyonlar görülmesi durumunda alternatif hemostatik tedavilerin uygulanması düşünülmelidir.

İnhibitörler

İnhibitörlerin oluşumu f aktör IX içeren ürünleri almakta olan önceden tedavi görmüş hastalarda sık rastlanılan bir durum değildir. Klinik çalışmalar sırasında BENEFIX ile tedavi edilmekte olanönceden tedavi görmüş bir hastada klinik açıdan anlamlı, yavaş yanıt veren bir inhibitörün gelişmesive rekombinant faktör IX'un antijenisitesi ile ilgili deneyimlerin halen kısıtlı olması nedeniyle,BENEFIX ile tedavi görmekte olan hastalar faktör IX inhibitörlerinin gelişimi açısından dikkatleizlenmelidir; bu inhibitörler, uygun biyolojik testler kullanılarak Bethesda Üniteleri şeklinde titreedilmelidir.

Literatürde, faktör IX inhibitörünün ortaya çıkışı ile alerjik reaksiyonlar arasında bir korelasyonun varlığını gösteren bildirimler söz konusudur. Bu nedenle alerjik reaksiyonlar görülen hastalar, birinhibitörün varlığı açısından değerlendirilmelidir. Faktör IX inhibitörü olan hastalarda, daha sonrakifaktör IX uygulamaları karşısında anafilaksi riski artmış olabilir. Bir hastanın faktör IX geninde majördelesyon mutasyonlarının bulunması ile inhibitör oluşum riskinde artış ve akut aşırı duyarlılıkreaksiyonları arasında bir ilişkinin varolabileceğim düşündüren bazı ön bilgiler mevcuttur. Faktör IXgeninde majör delesyon mutasyonu olduğu bilinen hastalar, özellikle ürüne ilk maruz kalmadöneminde, akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin belirti ve bulgularla ilgili olarak yakındangözlemlenmelidir.

Faktör IX konsantreleri ile alerjik reaksiyon riskinden dolayı faktör IX'un ilk uygulamaları, tedaviden sorumlu hekimin takdirine göre, alerjik reaksiyonlar için uygun tıbbi bakımın sağlanabileceğiyerlerde ve tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Tromboz

Her ne kadar BENEFIX yalnızca faktör IX içeriyorsa da tromboz ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) riski göz önünde bulundurulmalıdır. Faktör IX kompleks konsantrelerininkullanımı, geçmişte tromboembolik komplikasyonların gelişimiyle ilişkilendirildiği için fibrinolizbulguları olan hastalarda ve dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) hastalarında faktör IX içeren

i girişim

itck-ejbys

riski taşıyan

5/14

hastalarda BENEFIX uygularken potansiyel tromboembolik komplikasyon riski nedeniyle, uygun biyolojik testlerle birlikte trombotik ve tüketim koagülopatisinin erken bulguları için klinik gözetimuygulanmalıdır. Bu durumların her birinde BENEFIX tedavisinin yararı, bu komplikasyonlarıntaşıdığı riske karşılık değerlendirilmelidir.

BENEFIX'i sürekli infüzyon şeklinde uygulama ile ilgili güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmamıştır. Pazarlama sonrası deneyimlerde, merkezi venöz kateterden sürekli infüzyon olarakBENEFIX alan kritik durumlu yeni doğanlarda, hayatı tehdit eden superior vena cava (SCV)sendromu dahil trombotik olaylar rapor edilmiştir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk f aktörleri olan hastalarda, F aktör IX ile replasman tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Nefrotik sendrom

Faktör IX inhibitörü olan ve alerjik reaksiyon geçmişine sahip hemofili B hastalarında, immün tolerans indüksiyonu nu takiben girişimiyle nefrotik sendrom rapor edilmiştir. BENEFIX'in, immüntolerans indüksiyonunda kullanımına ilişkin güven lilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlar

Devam eden klinik çalışmalarda, önceden tedavi edilmemiş hastalarda BENEFIX tedavisi konusunda yeterli veri elde edilememiştir.

Laboratuvar testlerinin izlenmesi

Klinik olarak endike olduğu durumlarda hastaların faktör IX aktivite seviyeleri tek basamaklı pıhtılaşma tayini ile izlenmeli ve yeterli faktör IX seviyesine ulaşıldığı ve korunduğu konfirmeedilmelidir.

BENEFIX'in önerilen dozu ile kanama kontrol altına alınamıyor veya beklenen plazma faktör IX aktivite seviyesine ulaşılamıyorsa hasta inhibitör gelişimi açısından izlenmelidir. Plazma faktör IXinhibitör seviyesi Bethesda Birimi (BU) olarak belirlenmelidir.

Kullanım kaydı

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Hastalar flakon üzerinde bulunan çıkarılabiliretiketleri, günlüklerinde seri numarasını dökümante etmek için veya yan etki bildirimi içinkullanabilirler.

Sulandırmadan sonra BENEFIX flakon başına 0,2 mmol (4,6 mg) sodyum ihtiva eder yani esasında sodyum içermez. Hastanın vücut ağırlığına ve BENEFIX pozolojisine bağlı olarak hastalar birdençok flakon kullanabilir. Özellikle hasta düşük sodyum diyetinde ise bu durum göz önündebulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör IX (rDNA) ürünleri ile diğer tıbbi ürünlerin herhangi bir etkileşimi rapor edilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

6/14

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi

BENEFIX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan arastırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz. kısım 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Hayvanlarda faktör IX ile üreme çalışmaları yapılmamıştır.Hemofili B'nin kadınlarda nadir olarak görülmesi nedeniyle gebelikte faktör IX kullanımına ilişkindeneyim mevcut değildir. Bu nedenle faktör IX hamilelikte, yalnızca gerçekten gerekiyor isekullanılmalıdır. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınmış gebeliklerde majör doğumkusuru ve düşük için tahmini arka plan riski sırasıyla

%

2-4 ve %15-20'dir.

BENEFIX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Nonakog alfanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Nonakog alfanın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da BENEFIXtedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve BENEFIX tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BENEFIX'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur..

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Hipersensitivite veya alerjik reaksiyonlar (anjiyoödem, enjeksiyon yerinde yanma ve sızlama, üşüme, sıcak basması, genel ürtiker, baş ağrısı, kabarıklıklar, hipotansiyon, letarji, bulantı, tedirginlik,taşikardi, göğüste sıkışma, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum) gözlemlenmiştir ve bazı vakalardaşiddetli anafilaksiye kadar (şok dahil) ilerleyebilir. Bazı durumlarda, bu re aksiyonlar ciddianafilaksiye ilerlemiştir, ve bunlar faktör IX inhibitörlerinin gelişimi ile yakın zamansal ilişki içindemeydana gelmiştir (Bkz. bölüm 4.4). Faktör IX inhibitörleri ile hemofili B hastalarında immüntolerans indüksiyonu girişimini takiben ve alerjik reaksiyon hikayesi olanlarda nefrotik sendromrapor edilmiştir.

Çok seyrek olarak ilgili hipersensitivite reaksiyonları ile birlikte hamster proteinlerine karşı antikor gelişimi gözlenmiştir.

Hemofili B hastaları faktör IX'a karşı nötralize edici antikorlar (inhibitörler) geliştirebilirler. Eğer bu inhibitörler oluşursa, bu durum kendini yetersiz yanıt olarak gösterecektir. Bu durumlarda,uzmanlaşmış bir hemofili merkezi ile irtibata geçilmesi önerilmektedir.

Çok merkezli prospektif açık etiketli bir klinik çalışmada haftada bir kez 100 IU/kg dozunda BENEFIX uygulanan daha önceden tedavi almış (PTP) 25 hastada (> 100 maruziyet günü buyuncafaktör IX içeren bir ürüne maruz bırakılmıştır) değerlendirilmiştir. 25 hasta yaklaşık 52 hafta tedaviedilmiştir. Yaygın olarak (> %5) görünen yan etkiler baş ağrısı (%36), ateş (%20) ve öksürüktür (%8).Çalışmada inhibitör gelişimi, trombotik olay ya da anafilaktik reaksiyon rapor edilmemiştir.

Yan etkilerin sıralanması

Aşağıda sıralanan yan etkiler MeDRA sistemi organ klasifikasyonuna göre verilmiştir. Listelenen yan etkiler, önceden tedavi edilmiş hastaların klinik çalışmalarında rapor edilen ve pazarlama sonrasıdeneyimlerde belirlenleri içermektedir. Sıklıklar toplu klinik çalışmalarda 224 hasta ile elde edilentüm sebeplere bağlı tedavi gerektiren yan etkilere dayanmaktadır.

Her sıklık gruplandırması içerisinde yer alan istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın: > 1/10; yaygın: > 1/100 ila <1/10; yaygın olmayan: > 1/1.000 ila <1/100;

seyrek: > 1/10.000 ila < 1/1.000; çok seyrek: < 1/10.000; bilinmiyor: eldeki verilerden tahmin

edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : İnfüzyon bölgesinde selülit^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Faktör IX inhibisyonu^b

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Hipersensitivite^c

Bilinmiyor :Anafilaktik reaksiyon*

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı^d

Yaygın :Baş dönmesi, tat duyusunda değişme

Yaygın olmayan : Tremor (titreme), somnolans (uykulu olma hali)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Göz bozukluğu^e

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Taşikardi^f

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Flebit, sıcak basması^g

Yaygın olmayan : Hipotansiyon^h

Bilinmiyor : Superior vena cava (SVC) sendromu^ı,*, derin ven trombozu*, tromboz*,

tromboflebit*

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Öksürük!

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Bulantı,kusma

8/14

Deri ve deri altı doku hastalıları

Yaygın :Döküntü^k, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Böbrek infarktı¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Ateş

Yaygın : Göğüs rahatsızlığı⁰, infüzyon bölgesi reaksiyonu", infüzyon bölgesinde ağrı^m

Bilinmiyor :Yetersiz terapötik yanıt*

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor : Yetersiz faktör IX geri kazanıma *

* Pazarlama sonrası bildirilen yan etki ^a: Selülit dahil

^b: Düşük titreli geçici inhibitör oluşumu

^c: İlaca karşı aşırı duyarlılık, anjiyoödem, bronkospazm, hırıltılı solunum, dispne ve laringospazm dahil

^d: Migren, sinüs baş ağrısı dahil

^e: Hareket eden skotom ve bulanık görme

^f: Artmış kalp atışı, sinüs taşikardi dahil

^g: Sıcak basması, sıcak hissetme, deride sıcaklık dahil

^h: Düşük kan basıncı dahil

^ı: Merkezi venöz bir katater ile BENEFIX'i sürekli infüzyon olarak alan kritik derecede hasta neonatlarda superior vena cava (SVC) sendromu^j: Prodüktif öksürük dahil

^k: Maküler döküntü, papüler döküntü, makulopapüler döküntü dahil

^l: Hepatit C antikoru pozitif olan bir hastada BENEFIX dozundan 12 gün sonra bir kanama epizotu gelişmiştir.

^m: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesinde rahatsızlık dahil ⁿ: İnfüzyon bölgesinde prurit, infüzyon bölgesinde eritem dahil^o: Göğüs ağrısı ve göğüste sıkışma dahil^p: Bu kelimesi kelimesine yazılmış bir terimdir.

Seçilmiş yan etkilerin açıklaması

Aşırı duyarlılık /alerji reaksiyonları

BENEFIX uygulaması ile ilişkili olduğu düşünülen herhangi bir şüpheli aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşursa bkz. bölüm 4.2 ve 4.4

İnhibitör gelişimi

Önceden plazma kaynaklı ürünleri almış olan 65 BENEFIX hastasından (yalnızca cerrahi çalışmasına katılan 9 hasta dahil) 1 'inde klinik açıdan anlamlı, yavaş yanıt veren bir inhibitör saptanmıştır. Buhastada, inhibitörde herhangi bir anamnestik artış veya anafilaksi olmaksızın BENEFIX tedavisininsürdürülmesi mümkün olmuştur (Bkz. bölüm 4.4).

Önceden tedavi almış olan 25 hastaya haftalık 100 IU/kg BENEFIX uygulandığında inhibitör gelişimi görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Alerjik reaksiyonlar çocuklarda yetişkinlere oranla daha sık görülmüş olabilir.

9/14

Daha önceden tedavi almamış hastalardaki inhibitör insidansı konusunda yeterli veri yoktur. (Bkz. bölüm 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatland ırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülasyon faktör IX ürünleri ile doz aşımı semptomları rapor edilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, Kan Koagülasyon Faktörleri ATC kodu: B02BD04

BENEFIX, rekombinant koagülasyon faktörü IX (nonakog alfa) içerir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, yaklaşık molekül ağırlığı 55,000 Dalton olan tek zincirli bir glikoproteindir ve Kvitaminine bağlı koagülasyon faktörlerinin serin proteaz familyasının bir üyesidir. Rekombinantkoagülasyon faktörü IX, endojen faktör IX'la karşılaştırılabilir yapısal ve işlevsel özelliklere sahipolan DNA bazlı rekombinant bir terapötik proteindir.

Faktör IX, ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktörü kompleksi ile, intrinsik koagülasyon yolağında ise faktör XIa ile aktive olur. Aktive olan faktör IX, aktive faktör VIII ile birlikte faktör X'u aktiveeder. Bu aktivasyonun sonucunda protrombin, trombin'e dönüşür. Trombin daha sonra fibrinojenifibrin'e dönüştürür ve pıhtı oluşumu gerçekleşir. Hemofili B hastalarında faktör IX aktivitesi hiçyoktur veya büyük oranda azalmıştır ve bu ned enle replasman tedavisi gerekmektedir.

Farmakodinamik etki

Hemofili B, faktör IX düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan, cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve spontan veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemler,kaslar veya iç organlarda şiddetli kanamalara neden olur. Replasman tedavisi sayesinde plazma faktörIX düzeyleri artmakta ve böylece, faktör eksikliği geçici olarak düzeltilerek kanama eğilimigiderilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

3090A1-301-WW no'lu çalışmanın etkililik analizinde, ihtiyaç anında tedavi almış ve kısa sürede profilaksiye geçen 4 hasta dahil olmak üzere 22 değerlendirilebilir pediyatrik hasta baz alınmıştır. İkihasta cerrahi müdahale görmüştür (sünnet ve port kateter yerleşimi). 25 değerlendirilebilir hastanıngüvenlilik analizi beklenen güvenlilik profilini yansıtmıştır. Kaydedilen tek ciddi advers olay dahaönce tedavi almamış tek hastada görülmüş olan hipersensitivite ve inhibitör gelişimidir.

İki açık etiketli çalışmada BENEFIX haftada bir kez 100 IU/kg dozda güvenli bir şekilde uygulanmıştır. Ancak, ürünün yarılanma ömrü (Bkz. bölüm 5.2) ve haftada bir kez uygulama içinsınırlı farmakokinetik veriler, ciddi hemofili B hastalarında uzun dönem profilaksi için genel olarakbu uygulamanın önerilmesine izin vermemektedir.

10/14

Rutin Profilaksi

İhtiyaç anında tedavi ile haftada bir kez 100 IU/kg'lık uygulama ile profilaksinin karşılaştırıldığı 25 hastayı (12-54 yaş aralığında) içeren açık etiketli bir çalışmada; profilaksi periyodu için yıllık kanamaoranı, ihtiyaca bağlı periyoddaki yıllık kanama oranına göre belirgin olarak daha düşüktür (sırasıylaortalama ± standart sapma (SD): 3,6 ± 4,6, medyan: 2,0, min-maks: 0 - 13,8'e kıyasla ortalama: 32,9± 17,4, medyan: 33,6, min-maks: 6,1 - 69,0) (p<0,0001).

4 aylık profilaksi tedavi periyodları boyunca haftada bir kez 100 IU/kg (44 hasta) ve haftada iki kez 50 IU / kg (43 hasta) alan 6-64 yaş arasındaki hastalarda yapılan açık etiketli çaprazlama birçalışmada, haftada bir kez 100 IU/kg profilaksi periyodu için yıllık kanama oranı ortalama 4,4 ± 10,0(medyan 0,0 min-maks: 0-50,5) ve haftada iki kez 50 IU / kg profilaksi periyodu için ortalama 2,8 ±5,7 (medyan 0,0 min-maks: 0-24,1) olmuştur. 12 yaşından büyük 6 hastanın bir kez 100 IU/kgprofilaksi periyodu için yıllık kanama oranı ortalama 1,6 ± 1,7 (medyan 1,5 min-maks: 0-3,3) vehaftada iki kez 50 IU / kg profilaksi periyodu için ortalama 0 ± 0 (medyan 0 min-maks: 0-0) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

75 IU/kg lık bir dozda önceden tedavi görmüş 24 hastada (> 12 yıl) yapılan randomize, çaprazlama bir farmakokinetik çalışmada %0,234 sodyum klorür çözücüsü ile sulandırılan BENEFIX, öncedenpiyasada bulunan BENEFIX (steril su ile sulandırılan) ile famakokinetik olarak eşdeğer bulunmuştur.Ek olarak, 6 ay boyunca BENEFIX'in tekrarlayan uygulamaları sonrası aynı hastaların 23'ündefarmakokinetik parametreler takip edilmiş ve ilk değerlendirme ile karşılaştırıldığında farklılıkgöstermemiştir. Farmakokinetik verilerin özeti Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1. Hemofili B'li önceden tedavi görmüş hastalarda başlangıç ve 6.ayda BENEFIX (75 IU/kg) için farmakokinetik parametre tahminleri
Parametre	Başlangıç n=24 Ortalama ± SS	6. ay n=23 Ortalama ± SS
Cmaks (IU/dL)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
EAA (IU.saat/dL)	940±237	923 ±205
tı /2 (sa)	22,4 ± 5,3	23,8±6,5
CL (mL/saat/kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Geri kazanım (IU/kg başına IU/dL)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Kısaltmalar: EAA= Sıfırdan sonsuza kadar eğri altında kalan alan; Cmaks= Pik konsantrasyon; t1/2= plazma eliminasyon yarılanma ömrü; CL= Klerens; SS=Standart sapma

Popülasyon farmakokinetik modeli 7 ay-60 yaş arasındaki 73 hastadan toplanan veriler kullanılarak geliştirilmiştir. Final 2-kompartıman modeli kullanılarak tahmin edilen parametreler Tablo 2'degösterilmiştir.

İnfantlar ve çocuklar adölesan ve yetişkinlere nazaran daha yüksek klerense, daha büyük dağılım hacmine, daha kısa yarılanma ömrüne ve daha az düzelmeye sahiptir. 6 yaşından küçük pediyatrikhastalarda 24 saatin ötesindeki verilerin eksikliğinden dolayı terminal faz açık bir biçimdeverilmemiştir.

11/14

Tablo 2. Popülasyon F armakokinetik Analizinden tahmin edilen Bireysel F arklılıklar baz alınarak Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreleri
Yaş Grubu (yıl)	Infantlar <2	Çocuklar 2-<6	Çocuklar 6- <12	Adölesanlar 12- <18	Y etişkinler 18 -60
Gönüllü sayısı	7	16	1	19	30
Klerens (mL/saat/kg)	13,1 ± 2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Kararlı durum dağılım hacmiVss (mL/kg)	252 ± 35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Eliminasyon yarı ömrü (saat)	15,6 ± 1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Geri kazanım (IU/dL perIU/kg)	0,61 ± 0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

Emilim:

Emilim, BENEFIX için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. Bu nedenle infüzyon tamamlandığında biyoyararlanım tamdır. BENEFIX infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesibelirgin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben hızlı bir şekildeulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör IX aktivitesindeki azalma bi -fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekildedüşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V _ss) 200 mL/kg'dır, ki bu da toplam vücutsıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

BENEFIX uygulamasının ardından FIX:C (Faktör IX konsantrasyon)'nin ortalama (± standart sapma) klerensi 8,3 + 2,3 mL/sa/kg olmuştur. FIX:C'nin klerensinde doz bağımlı bir değişimgörülmemiştir. Eliminasyonun terminal fazı boyunca; FIX:C hızındaki azalma oranı 19,3 ± 5 saat(ortalama±standart sapma) ortalamaya sahip başlangıç fazın dan daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

FIX:C EAA değeri BENEFIX uygulamasının ardından, artan dozlarda dozla orantılı olacak şekilde yükselmiştir. 60 ay boyunca tekrarlanan BENEFIX uygulamalarından sonra FIX:C farmakokinetiğibaşlangıçtaki farmakokinetik değerlendirme ile kıyaslanabilir olmuştur, ki bu da FIX:Cfarmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmadığını göstermektedir.

Plazma kaynaklı faktör IX'a kıyasla BENEFIX uygulandığında FIX:C %28 daha düşük düzelme oranı belirlenmiştir. FIX:C'nin farmakokinetik parametreleri, replasman ürünlerinin farklı türlerdetek ve çoklu intravenöz dozlarından sonra da belirlenmiştir. BENEFIX'ten sonra FIX:C'nin FIX:C

12/14

plazma kaynaklı faktör IX ile karşılaştırıldığı çalışmalarda elde edilen farmakokinetik parametreler, insanlarda yapılan çalışmalarda elde edilenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler, insanlarda özel h erhangi bir tehlikenin varlığını göstermemiştir.

Karsinojenite, fertilitede bozulma ve fetal gelişim ile ilgili h erhangi bir araştırma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Glisin

L-Histidin

Polisorbat 80

Sodyum klorür çözeltisi

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. Sadece ambalaj içerisinde bulunan infüzyon seti kullanılmalıdır. Bazı infüzyon aletlerinin iç yüzeylerineinsan koagülasyon faktör IX'un adsorpsiyonu nedeniyle tedavi başarısızlığı görülebilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Kullanıma hazırlanmış olan ilaç hemen kullanılmalıdır; ilaç, hazırlandıktan sonra en fazla 3 saat içinde kullanılabilir. 25°C'ye kadar olan sıcaklıklarda 3 saat süreyle kimyasal ve fiziksel açıdanstabildir. Bu sürenin bitiminde ilaç, tekrar buzdolabına konulmamalıdır, kullanılmalı ya daatılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

BENEFIX 2-8°C arasında veya 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalı ve taşınmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (klorobutil) ve “flip-off” mühürlü (aluminyum) 10 mL'lik flakonda (tip 1 cam) 500 IU toz, piston (bromobutil) ve bir kapak (bromobutil) içeren kullanıma hazır şırınga (tip 1 cam) içerisinde 5mL berrak renksiz çözücü, steril flakon adaptör rekonstitüsyon aleti, steril bir infüzyon seti, 2 adetalkollü ped, bir flaster ve bir gazlı bez ile birlikte sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları Anonim Şirketi 34347 Ortaköy- İSTANBULTel.: 0 212 310 70 00Faks.: 0 212 310 70 58

13/14

8. RUHSAT NUMARASI

2014/446

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.05.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 24.10.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14