Bevrolix 9 Mcg/4,8 Mcg Aerosol İnhalasyonu, Süspansiyon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BEVROLİX 9 mcg/4,8 mcg aerosol inhalasyonu, süspansiyon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir püskürtmede;

Etkin madde:

Glikopironyum bromür..............................................10,4 mcg

Formoterol fumarat dihidrat .....................................5,75 mcg (5,5 mcg Formoterol fumarat'a

eşdeğer)

Hastaya ulaşan her doz 9 mcg glikopironyum bromür ve 4,8 mcg formoterol fumarat eşdeğer 5,02 mcg formoterol fumarat dihidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için süspansiyon içeren ölçülü dozlu aerosol

Saşe içerisinde, gri renkli, turuncu kapaklı plastik aktivatör takılı dozaj valfli konkav tabanlı metal tüp

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BEVROLİX, kronik bronşit ve/veya amfizem dahil olmak üzere kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda hava akımı obstrüksiyonunun uzun süreli idame tedavisiiçin endike olan glikopironyum bromür ve formoterol fumaratın kombinasyonudur.

Kullanım Sınırlamaları:

Akut bronkospazmın hafifletilmesinde veya astımın tedavisinde endike değildir. (bkz. Bölüm 4.4)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BEVROLİX, sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez iki püskürtme olarak sadece oral inhalasyon yoluyla uygulanmalıdır.

^{Günde iki ke}z ^{iki inhalas}y^{ondan fazla} ^gutonmamaMır

1 / 20

BEVROLİX'in ön kısmında ne kadar doz kaldığını gösteren bir sayaç bulunmaktadır. BEVROLİX, 120 doz içermektedir. Tüpe her basıldığında, ilaç püskürtülerek serbestbırakılacak ve sayaç bir miktar ilerleyecektir. Sayacın geri saymasına sebep olmamak için,inhaleri düşürmemeye dikkat ediniz.

Uygulama şekli:

1) İnhaler ilk kez kullanılıyorsa, çalışıp çalışmadığı test edilmelidir.Ağızlık kapağı başparmak ve işaret parmağı arasında tutup hafifçesıkılmalı ve çekerek çıkarılmalıdır.

2) Çalıştığından emin olmak için iyice çalkalanmalıdır, ağızlık kısmıhastadan uzak tutulmalı ve havaya bir inhalasyon püskürtmeküzere tüpe bastırılmalıdır. İnhaler bir haftadan veya daha uzunsüreden beri kullanılmadıysa, havaya iki kez püskürtülmelidir. Hasta inhaleri kullanmadanhemen önce mümkün olduğunca yavaş şekilde nefes almaya başlaması önemlidir.

İnhalerin kullanılması

1) İnhaler kullanılırken ayağa kalkılmalı veya dikkonumda oturulmalıdır.

2) Ağızlık kapağı çıkartılmalıdır. Ağızlığın temizolduğundan ve üzerinde herhangi bir yabancıcisim olmadığından emin olmak için iç ve dışkısmı kontrol edilmelidir.

3) Gevşek yabancı cisimleri gidermek ve inhaleriniçeriğinin eşit şekilde karışmasını sağlamak üzereinhaler 4-5 kez çalkalanmalıdır (resim 1).

4) İnhaler başparmak altta, ağızlık kısmının altınagelecek şekilde dik konumda tutulmalıdır.

Mümkün olduğunca uzun süreli nefes verilmelidir (resim 2).

5) Ağızlık, ağızda dişlerinizin arasınayerleştirilmelidir. Dudaklarla ağızlığın etrafıkapatılmalıdır. Ağızlık ısırılmamalıdır (resim 3).

6) Ağızdan nefes alınmalıdır. Nefes almayabaşladıktan hemen sonra bir doz ilaç püskürtmeküzere tüpün üstüne sıkıca bastırılmalıdır. Busakin ve derin bir şekilde nefes alırkenyapılmalıdır (resim 4).

7) Hasta nefesini tutmalı, inhaler ağızdan çıkarılmalı ve parmak inhalerin üst kısmındançekilmelidir. Birkaç saniye kadar, rahat edebildiği süre boyunca hasta nefesini tutmayadevam etmelidir (resim 5).

8) Her bir ilaç dozu püskürtmenin arasında yaklaşık otuz saniye kadar beklenmelidir ve3'ten 7'ye kadar olan adımlar uygulanmalıdır.

^J Bu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır. Bu belge, güvemi elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do ¹

9) Daha sonra, hasta ağzını su ile çalkalayıp ve tükürmelidir. Bu ağızda ve boğazda aftolmasını ve sesinizin kısılmasını engellemeye yardımcı olabilir.

10) Kullandıktan hemen sonra ilacı tozdan korumak için daima ağızlık kapağı takılmalıdır.Ağızlık kapağı doğru şekilde takıldığında bir tık sesi ile yerine oturacaktır. Bu şekildeyerine oturmazsa hasta, ağızlık başlığını geri doğru çevirip tekrar denemelidir. Çok fazlakuvvet uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30mL/dk/1,73 m¹) veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda,BEVROLİX ancak beklenen faydanın potansiyel riskten daha fazla olması halindekullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, formoterol fumarat ağırlıklı olarakkaraciğer metabolizması ile atıldığından, karaciğer fonksiyonunun bozulması plazma içindeformoterol fumaratın birikmesine neden olabilir. Bu nedenle karaciğer hastalığı olan hastalaryakından izlenmelidir.

Pediatrik popülasyon:

BEVROLİX'in çocuklarda kullanımı endike değildir. Glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın pediatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon:

Mevcut verilere dayanarak, geriatrik hastalarda BEVROLİX dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak bazı yaşlı hastalardaki fazla hassasiyet göz ardı edilemez.

Glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın KOAH'a yönelik doğrulayıcı çalışmaları 65 yaş ve üstü 1.680 hastada yapılmıştır ve bunlardan 290'ı 75 yaş ve üstüdür. Buhastalar ve daha genç olan hastalar arasında güvenlilik veya etkililikte herhangi bir genelfarklılık gözlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

BEVROLİX; glikopironyum bromüre, formoterol fumarata veya ürünün herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm LABA'lar uzun süreli astım kontrol ilaçlarının kullanılmadığı astım hastalarında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4). BEVROLİX astım tedavisinde endike değildir.

3 / 20

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım

BEVROLİX astımı tedavi etmek için kullanılmamalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Klinik çalışmalarda, önerilen dozda BEVROLİX ile paradoksal bronkospazm gözlenmemiştir. Paradoksal bronkospazm meydana gelirse, tıbbi ürünle tedavi durdurulmalı ve diğer tedavilerdüşünülmelidir.

Akut kullanım için değildir

BEVROLİX, akut bronkospazm ataklarının tedavisi için, yani bir kurtarma tedavisi olarak endike değildir.

Kardiyovasküler etkiler

Kardiyovasküler etkiler, örneğin kardiyak aritmiler, atriyal fibrilasyon ve taşikardi, glikopironyum veya formoterol dahil muskarinik reseptörantagonistleri ve

sempatomimetiklerin uygulanmasından sonra görülebilir. Klinik olarak anlamlı kontrolsüz kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalardan çıkarılmıştır. BEVROLİX,iskemik kalp hastalığı, taşiaritmiler veya şiddetli kalp yetmezliği gibi ciddi kardiyovaskülerbozuklukları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tirotoksikozu olan veya QTc aralığında uzama olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hipokalemi

P2-adrenerjik agonistler, kardiyak aritmilere duyarlılığı arttırabilen önemli hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir ve takviye gerektirmez.Şiddetli KOAH hastalarında hipokalemi, hipoksi ve eşzamanlı tedavi ile güçlendirilebilir(bkz.Bölüm 4.5).

Hiperglisemi

Yüksek dozda P2 adrenerjik agonistlerin solunması plazma glukozunda artışlara neden olabilir.

Antikolinerjik aktivite

Antikolinerjik aktivitesi nedeniylegliko pironyum/ formoterol kombinasyonu, semptomatik prostat hiperplazisi, üriner retansiyonu veya dar açılı glokomu olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği

Glikopironyum ağırlıklı olarak böbreklerden atıldığından, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL / dk) olan hastalar, diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığıolanlar dahil, yalnızca beklenen fayda potansiyel riskten daha ağır basarsa BEVROLİX ile

^J Bubelge, güvenliefektronıkimza ile imzalanmıştır.^w

Belge Dttedavi ıedilmeifdiw( <bkz3 toöiüW£&ıB).3NRakiu Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

4 / 20

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, BEVROLİX yalnızca beklenen yarar potansiyel riskten ağır basarsa kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 5.2). Bu hastalar, potansiyel adversreaksiyonlar açısından izlenmelidir.

Formoterol, astımlı hastalarda tek başına monoterapi olarak kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

BEVROLİX, astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Salmeterol, formoterol gibi uzun etkili P2 agonistleri kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilk üç ay hastalar yakından takipedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat ile ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Adrenerjik İlaçlar

Başka adrenerjik ilaçların herhangi bir yoldan uygulanacak olması halinde, BEVROLİX'in bir bileşeni olan formoterolün sempatik etkileri kuvvetlenebileceğinden dolayı bu ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ksantin Türevleri, Steroidler veya Diüretikler

Ksantin türevleri, steroidler veya diüretiklerle eşzamanlı tedavi, BEVROLİX'in bir bileşeni olan formoterol gibi beta2 adrenerjik agonistlerin hipokalemik etkisini kuvvetlendirebilir.

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri, Trisiklik Antidepresanlar, QTc Uzatan İlaçlar Monoamin oksidaz inhibitörleri veya trisiklik antidepresanlar veya QTc aralığını uzattığıbilinen diğer ilaçlar, adrenerjik agonistlerin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisini

artırabileceğinden dolayı, BEVROLİX, diğer beta2-agonistlerinde olduğu gibi söz konusu

^w •' Bu belge, güvenli elektroniK imza ile imzalanmıştır.^{w w}

Belge DcgjantaKoüe ıi®davw sedlessıhastaaraHazamt dikkatle iguygulanmaM^ywvQ®ce-irattğ^-ttozattjğı

5 / 20

bilinen ilaçlar, ventriküler aritmi riskini artırabilir.

Beta-Blokerler

Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokerleri) ve glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat, eşzamanlı olarak uygulandığında birbirlerinin etkilerini engelleyebilir. Betablokerleri, hem beta2-agonistlerinin terapötik etkilerini engellemekte, hem de KOAHhastalarında ciddi bronkospazm yaratabilmektedir. Bu nedenle, KOAH hastaları normaldebeta blokerlerle tedavi edilmemelidir. Bununla birlikte, belirli koşullar altında, örneğin,miyokard infarktüsünden sonra profilaksi olarak, KOAH hastalarında beta blokerlerinkullanımı için kabul edilebilir bir alternatif olmayabilir. Böyle bir durumda, kardiyoselektifbeta-blokerler, dikkatli kullanılmaları koşuluyla düşünülebilir.

Antikolinerjikler

Eşzamanlı kullanılan antikolinerjik ilaçlarla ilave bir etkileşime girme potansiyeli vardır. Bu nedenle, glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın diğer antikolinerjik içerenilaçlarla birlikte uygulanmaması tavsiye edilir. Bu durum, antikolinerjik yan etkilerde artışayol açabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar, BEVROLİX kullandıkları sırada hamile kalmaları halinde doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

BEVROLİX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Gebe kadınlarda, BEVROLİX ya da bileşenleri olan glikopironyum bromür ve formoterol fumaratile yapılmış yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. İnsanlarda yapılan tek dozçalışmaları, çok az miktarda glikopironyumun plasenta bariyerini geçtiğini bulmuştur. Hayvançalışmalarında, formoterol ve glikopironyum, tek tek, çok yüksek dozlarda / sistemikmaruziyet seviyelerinde üreme çalışmalarında advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.Hayvan çalışmalarına dayanılarak insanlardaki yanıtın her zaman kestirilememesinden dolayı,BEVROLİX gerekli olmadıkça (gebelik sırasında yalnızca potansiyel faydanın fetüs açısındanpotansiyel riske ağır basması durumu) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

^{A w}Bu belge, güvemrelektronık imza ile imzalanmıştır.

6 / 20

Glikopironyum bromür:

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla yetişkinler için önerilen maksimum günlük insan inhalasyon dozunun (MRHDID) sırasıyla yaklaşık 18.000 ve 270katı (mg/m² bazında, sıçanlarda 65 mg/kg/gün maternal oral ve tavşanlarda 0,5 mg/kg'lıkmaternal intramüsküler enjeksiyon) dozun teratojenik etkisi olduğuna dair kanıtıbulunmamaktadır.

İnsanlarda yapılan tek doz çalışmalarında, çok az miktarda glikopironyum bromürün plasenta bariyerini geçtiği belirlenmiştir.

Formoterol Fumarat:

Formoterol fumaratın teratojenik, embriyosidal olduğu, doğumda ve laktasyon sırasında yavru kaybını arttırdığı ve sıçanlarda yavru ağırlıklarını azalttığı vetavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Bu etkiler MRHDID'nin yaklaşık 1.500 (sıçan) ve 61.000 (tavşan) katında (mg/m² bazında, sıçanlarda 3 mg/kg/gün ve üzeri ve tavşanlarda 60 mg/kg/gün maternal oral dozlarda)gözlenmiştir.

Sıçan fetüslerinde, MRHDID'nin yaklaşık 1.500 katında (mg/m² bazında, 3 mg/kg/gün ve üzeri maternal oral dozlarda) umbilikal herni gözlenmiştir. Uzamış gebelik ve fetal brakignati,sıçanlarda MRHDID'nin yaklaşık 7.600 katında gözlenmiştir (mg/m² bazında, sıçanlarda 15mg/kg/gün maternal oral dozlarda). Sıçanlarda yapılan bir başka çalışmada, MRHDID'ninyaklaşık 600 katında (mg/m² bazında, sıçanlarda 1,2 mg/kg/gün maternal inhalasyondozlarında) teratojenik etki görülmemiştir.

Karaciğerde subkapsüler kistler, tavşan fetüslerinde MRHDID'nin yaklaşık 61.000 katı oral dozda gözlenmiştir (mg/m² bazında, tavşanlarda 60 mg/kg/gün maternal oral dozlarda).MRHDID'nin yaklaşık 3.600 katında teratojenik etki gözlenmemiştir (mg/m² bazında, 3,5mg/kg/gün maternal oral dozlarda)

Laktasyon dönemi

Glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, formoterol fumarat dihidratın sütle atıldığını göstermektedir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da BEVROLİX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve BEVROLİX tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Gebelik sonu ve doğum

Glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın erken doğum ya da zamanında doğum üzerindeki etkilerini inceleyen iyi kontrollü insan çalışmaları bulunmamaktadır. Beta2-

BIT BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.

Belge Dcggondslem ıueraıuffi Hkasttmasınaucpoaftsiyel olarake mgddro:ftW:e©@ğiradengo\glikopitfioiny«m

7 / 20

bromür/formoterol fumarat dihidrat doğum sırasında yalnızca potansiyel fayda potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, formoterolün, sadece insanın formoterole maksimum maruziyetinden daha yüksek doz seviyelerinde doğurganlık üzerinde olumsuz etkileriolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Glikopironyum, sıçanlarda fertilite üzerinde herhangibir yan etkiye neden olmamıştır. Önerilen dozda uygulanan glikopironyum/formoterolfumarat kombinasyonunun insanlarda fertiliteyi etkilemesi olası değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEVROLİX'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak baş dönmesi ve mide bulantısı, araç veya makine kullanırken dikkatealınması gereken yaygın yan etkilerdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

BEVROLİX'in etkin maddelerinden biri olan formoterol fumarat gibi LABA'lar astıma bağlı ölüm riskini artırmaktadır. BEVROLİX astım tedavisinde endike değildir (bkz. Bölüm 4.4)

Güvenlik profilinin özeti

Güvenlik profili, kombinasyonun münferit bileşenlerine ilişkin antikolinerjik ve P2-adrenerjik sınıf etkileriyle karakterizedir. Klinik geliştirme programında (Glikopironyum bromür veformoterol fumarat kombinasyonu alan 1.588 hastadan oluşur) bildirilen en yaygın yan etkilerbaş ağrısı (% 1,9), mide bulantısı (% 1,4), kas spazmları (% 1,4) ve baş dönmesidir (% 1,3).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

İstenmeyen reaksiyonların tablo halinde listesi, glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu ile klinik çalışmalarda elde edilen deneyime ve ayrı bileşenlerle ilgilideneyime dayanmaktadır.

Bu bölümde listelenen advers reaksiyonlar sıklık açısından aşağıdaki kategorilere ayrılmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü ve kaşıntı dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperglisemi¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete

Yaygın olmayan: Endişe, huzursuzluk, uykusuzluk Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

8 / 20

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı¹, baş dönmesi Seyrek: Titreme¹

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon, kardiyak aritmiler (atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistoller)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu², mide bulantısı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmları¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Üriner retansiyon²

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Göğüs ağrısı

¹ advers reaksiyon, formoterol ile ilgilidir.

² advers reaksiyon glikopironyum ile ilgilidir.

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullarda gerçekleştirildiğinden dolayı, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları doğrudan başka bir ilacın klinikçalışmalarında elde edilen oranlarla karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranlarıyansıtamaz.

Glikopironyum bromür ve formoterol fumarat klinik programına, 24 haftalık iki akciğer fonksiyonu çalışması, 28 haftalık uzun dönemli bir güvenlilik uzatma çalışması ve daha kısasüreli diğer 10 çalışma kapsamında olmak üzere 4.911 KOAH vakası dahil edilmiştir. Toplam1.302 hasta, en az 1 doz glikopironyum bromür ve formoterol fumarat inhaler almıştır.Aşağıda açıklanan güvenlilik verileri, 24 haftalık iki çalışma ve 28 haftalık uzun süreligüvenlilik uzatma çalışmasına dayanmaktadır. Diğer çalışmalarda gözlemlenen adversreaksiyonlar, bu doğrulayıcı çalışmalarda gözlemlenenlere benzerdir.

24 Haftalık Çalışmalar

Tablo 1'deki glikopironyum bromür ve formoterol fumarat inahaler ile görülen advers reaksiyonların insidansı, 24 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmadaki bildirimleredayanmaktadır (Çalışma 1 ve 2; sırasıyla n = 2,100 ve n = 1,610). 3.710 hastanın %56'sıerkek ve %91'i de beyaz ırktandır. Ortalama yaş 63'tür ve ortalama sigara içme öyküsü 51

9 / 20

yüzdesi (FEVı) %51'dir (aralık: %19 ila %82) ve ortalama yüzde reverzibilite %20'dir (aralık: %-32 ila %135).

Hastalar aşağıdaki tedavilerden birini almıştır: Günde iki kez, glikopironyum bromür ve formoterol fumarat inhaler, 18 mcg glikopironyum bromür, 9,6 mcg formoterol fumarat veyaplasebo veya aktif kontrol.

Tablo 1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Olan Hastalarda Glikopironyum bromür/Formoterol Fumarat inhaler ile insidansı >%2 olan ve Plaseboya Göre Daha SıkGörülen Advers Reaksiyonlar

Advers Reaksiyonlar	Glikopironyum bromür (9 mcg) veformoterolfumarat inhaler(4,8 mcg) (n=1036)%	Glikopironyum bromür 18 mcgBID (n=890) %	Formoterol Fumarat9.6 mcg BID(n=890) %	Plasebo (n=443) %
Solunum bozuklukları, torasik ve mediastinalbozukluklar:Öksürük	4	3	2,7	2,7
İnfeksiyonlar ve İnfestasyonlar:İdrar yoluenfeksiyonu	2,6	1,8	1,5	2,3

Glikopironyum bromür ve formoterol fumarat inhaler ile insidansı >%1- <%2 olan ancak plasebo ile karşılaştırıldığında daha sık görülen diğer advers reaksiyonlar arasında, artralji,göğüs ağrısı, diş apsesi, kas spazmları, baş ağrısı, orofarengeal ağrı, kusma, ekstremitede ağrı,baş dönmesi, anksiyete, ağız kuruluğu, düşme, grip, yorgunluk, akut sinüzit ve kontüzyon yeralmaktadır.

Uzun Süreli Güvenlilik Uzatma Çalışması

28 haftalık uzun süreli bir güvenlilik uzatma çalışmasında, 1. Çalışmayı veya 2. Çalışmayı başarıyla tamamlayan 893 hasta, günde iki kez uygulanan glikopironyum bromür veformoterol fumarat inhaler, glikopironyum bromür 18 mcg, formoterol fumarat 9,6 mcg veyaaktif kontrol ile toplam tedavi süresi 52 hafta olacak şekilde 28 hafta daha tedavi edilmiştir.Hastalar 1. Çalışma veya 2. Çalışmanın ardından güvenlilik uzatma çalışmasına devamettiklerinden, uzun süreli güvenlilik uzatma çalışmasının demografik ve başlangıç özellikleriyukarıda açıklanan plasebo kontrollü etkililik çalışmasındakilerle aynıdır. Uzun süreligüvenlilik çalışmasında bildirilen advers reaksiyonlar, 24 haftalık plasebo kontrollüçalışmalarda gözlemlenenlere benzerdir.

10 / 20

İlave Advers Reaksiyonlar:

Formoterol fumarat bileşeni ile ilişkilendirilen diğer advers reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonları, hiperglisemi, uyku bozukluğu, ajitasyon, huzursuzluk, tremor, bulantı,taşikardi, çarpıntı, kardiyak aritmilerdir (atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi veekstrasistoller).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozda glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu, abartılı antikolinerjik ve / veya P2-adrenerjik belirti ve semptomlara yol açabilir; bunlardan en sıkgörülenleri bulanık görme, ağız kuruluğu, bulantı, kas spazmı, titreme, baş ağrısı, çarpıntı vesistolik hipertansiyonu içerir.

Doz aşımı meydana gelirse, hasta gerektiği şekilde uygun izleme ile destekleyici şekilde tedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjiklerile antikolinerjiklerin kombinasyonu,

kortikosteroidlerle üçlü kombinasyonlar dahil ATC kodu:R03AL07

Etki mekanizması

BEVROLİX iki bronkodilatör içerir: glikopironyum uzun etkili bir muskarinik antagonist (antikolinerjik olarak da adlandırılır) ve formoterol hızlı etki başlangıcı olan uzun etkili P2-adrenerjik bir agonist.

Gilikopironyum, M1 ila M5 muskarinik reseptörlerinin alt tiplerine benzer afiniteye sahiptir. Hava yollarında, düz kasta M3 reseptörünün inhibisyonu yoluyla bronkodilatasyona yol açanfarmakolojik etkiler sergiler. Formoterol, adenilat siklazın aktivasyonu yoluyla siklikAMP'deki artışın bir sonucu olarak hava yolu düz kasının doğrudan gevşemesine neden olur.Bu maddelerin farklı etki mekanizmalarına sahip kombinasyonu, tek başına her iki bileşenlekullanıma kıyasla ilave etkinlik ile sonuçlanır.

Akciğerin merkezi ve periferik hava yollarındaki muskarinik reseptörlerin ve P2 adrenoseptörlerin farklı yoğunluğunun bir sonucu olarak, muskarinik antagonistler merkezihava yollarını gevşetmede ve P2-adrenerjik agonistler periferik hava yollarını gevşetmede

^J Bu belge^w Bu belge^w

11 / 20

daha etkilidir; kombinasyon tedavisi ile hem merkezi hem de periferik hava yollarının gevşemesi, akciğer fonksiyonu üzerindeki yararlı etkilerine katkıda bulunabilir.

Farmakodinamik etkiler

Üç Faz III'te, 24 haftalık çalışmalarda (PINNACLE 1, PINNACLE 2 ve PINNACLE 4) glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu, akciğer fonksiyonundaplaseboya göre iyileşmeler sağlamıştır (1 saniyede sabah doz öncesi çukur zorlu ekspiratuarhacim [FEV1] ile ölçüldüğü gibi) 1. Günde ilk dozun uygulanmasını takiben 5 dakika sonraetki başlangıcını göstermiştir (plaseboya göre sırasıyla PINNACLE 1, PINNACLE 2 vePINNACLE 4'te 187 mL, 186 mL ve 179 mL iyileşme [p <0,001]). PINNACLE 1'den Gün 1ve Hafta 12'deki seri FEV1 ölçümlerinden elde edilen ortalama bronkodilatör etkisi Şekil 1'degösterilmektedir. PINNACLE 2'de sonuçlar PINNACLE 1'de gözlemlenenlere benzerdi.

Şekil 1: 1. günde ve 12. haftada zaman içinde FEVkde başlangıca göre ortalama değişim

1. GUN

350 3003 3030015010050

Zaman

kopronyum

12 / 20

Zaman (saat)

Kardiyak elektrofızyoloji

69 sağlıklı denekte yapılan plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin) kapsamlı bir QT çalışması, 10 ms'lik bir eşik kullanılarak QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkigöstermedi. Başlangıçta ve bireysel olarak düzeltilmiş QT'de plaseboya göre en büyükortalama (%90 üst güven sınırı) farklar sırasıyla 3,1 (4,7) ms ve 7,6 (9,2) ms'dir veglikopironyum / formoterol, önerilen dozun sekiz katı glikopironyum ve önerilen formoteroldozunun dört katıdır.

Klinik etkililik

Glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu için klinik geliştirme programı, orta ila çok şiddetli KOAH'lı 5.433 hastada (PINNACLE 1, PINNACLE 2 ve PINNACLE 4)üç 24 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup pivot Faz III çalışmasınıiçeriyordu.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

PINNACLE 1, PINNACLE 2 ve PINNACLE 4 çalışmalarında, glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu plasebo, glikopironyum ve formoterole göre 24 haftaboyunca dip FEVı'de iyileşmeler gösterdi (p <0,0001) [bakınız Tablo 2]. Zamanlabronkodilatör etkide azalma olmadı. Glikopironyum bromür ve formoterol fumaratkombinasyonu ayrıca plasebo, glikopironyum ve formoterole göre dozdan sonraki 2 saatiçinde zirve FEVfde iyileşmeler gösterdi (p <0,0001) [bkz. Tablo 2].

Yaş, cinsiyet, hava akımı limitasyonu derecesi, başlangıç semptomları, sigara içme durumu veya inhale kortikosteroid kullanımından bağımsız olarak trough FEVrde iyileşmelerolmuştur.

13 / 20

Semptomatik sonuçlar

Nefes darlığı:

PINNACLE 1 ve PINNACLE 2'de glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu, plasebo ve glikopironyuma kıyasla 24 hafta boyunca Kendi KendineUygulanan Bilgisayarlı Geçiş Dispne İndeksi (KKU BGDİ) odak skoru ile gösterildiği gibinefes darlığında iyileşmeler sağladı (bkz. Tablo 2). PINNACLE 2'de formoterol ilekarşılaştırıldığında gelişmeler gözlenmiştir (bkz. Tablo 2). PINNACLE 4'te glikopironyumbromür ve formoterol fumarat kombinasyonu, plasebo ve glikopironyuma kıyasla 24 haftaboyunca TDI odak skoru ile gösterildiği gibi nefes darlığında iyileşmeler sağladı (bkz. Tablo2).

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi:

PINNACLE 1, PINNACLE 2 ve PINNACLE 4'te glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu, St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) toplam skorundaplasebo ve glikopironyuma kıyasla 24 haftada bir azalma ile gösterildiği gibi hastalığa özgüsağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde bir iyileşme sağladı. [bkz. Tablo 2]. PINNACLE 1 vePINNACLE 2'de formoterole kıyasla iyileşmeler vardı.

Tablo 2. Akciğer fonksiyonu, semptomatik ve sağlıkla ilgili 24 haftalık yaşam kalitesi sonuçları

Glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu ile tedavi karşılaştırmaları Tedavi farkı (% 95 güven ara ıkları, p değeri) Çukur FEV1 (ml)a Tepe FEV1 (ml) SAC-TDI / TDI OdakPuanıb SGRQ toplamı Puan Günlük kurtarmaVentolin(inhalasyon/ gün)c PINNACLE 1 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=526) ileplasebo (N=219) 158 (132, 183) p<0,0001 288 (259, 317) p<0,0001# 0,47 (0,21, 0,72) p=0,0003 -2,39 (-4,07, -0,71) p=0,0053# -1,08 (-1,43, -0,73) p<0,0001# Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=526) ileGlikopironyum(N=451) 60 (39, 80) p<0,0001 123 (100, 146) p<0,0001# 0,27 (0,07, 0,47) p=0,0086# -1,9 (-3,24, 0,57) p=0,0052# -0,26 (-0,53, 0,01) p=0,0619 Glikopironyum bromür vefomoterol ı 64 (44, 84) v 7 Bu belge, P<öt00ör1a 81 mve(59lfe k^Sm^imz p<û,0D01# 0,16 ı i(r0iz03ftmı|36) p=0İ1ö6l0 ı -0,75 (-2,08, 0,57) p=0, .. . -0,01 (-0,27, 0,26) p=QiiS ı(>ss

14 / 20

fumarat kombinasyonu(N=526) ileFormoterolfumarat (N=449) PINNACLE 2 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=510) ileplasebo (N=223) 129 (103, 155) p<0,0001 278 (249, 308) p<0,0001 0,33 (0,11, 0,56) p=0,0041 -1,66 (-3,34, 0,02) p=0,0534 -1,04 (-1,37, -0,72) p<0,0001 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=510) ileGlikopironyum(N=439) 55 (34, 76) p<0,0001 129 (106, 153) p<0,0001 0,21 (0,03, 0,4) p=0,0199 -1,28 (-2,62, 0,06) p=0,0605 -0,57 (-0,83, -0,31) p<0,0001 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=510) ileFormoterolfumarat (N=437) 57 (36, 78) p<0.0001 76 (52, 99) p<0,0001 0,28 (0,1, 0,46) p=0,0028 -1,22 (-2,56, 0,13) p=0,0760 -0,29 (-0,55, -0,03) p=0,0274# PINNACLE 4 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=551) ileplasebo (N=235) 155 (129, 180) p<0,0001 293 (265, 321) p<0,0001 0.80 (0,47, 1,13) p<0,0001 -3.50 (-5,18, -1,82)p<0,0001 -0,98 (-1,47, -0,49) p<0,0001 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu(N=551) ileGlikopironyum(N=474) 55 (35, 76) p<0,0001 141 (119, 163) p<0,0001 0.33 (0,07, 0,59) p=0,0125 -1,62 (-2,94, -0,3) p=0,0165 -0,77 (-1,16, -0,38) p<0,0001 Glikopironyum bromür veformoterolfumaratkombinasyonu < 72 (52, 92) p<°,°001 6SHY3S3k0aklUaklT 97 (75, 119) p<0,0001 JQ3NRaklU 0,15 (-0,11, 0,41) p=0,2530 ı ile İmzalanmıştır. Belge Takip Adresi:h -0.,27 (-1,59, 1,05) p=0,6908 tps ://www. turkiye.gov -0,41 (-0,8, -0,03) p=0,0345# . tr/s aglik-titck- ebys

15 / 20

(N=551) ile Formoterolfumarat (N=480)

N Tedavi Niyeti popülasyonundaki sayı a Tüm çalışmalardaki birincil uç nokta b PINNACLE 1 ve PINNACLE 2, SAC-TDI kullandı. PINNACLE 4, TDI kullandı. SAC-TDI, yalnızca PINNACLE 1 ve PINNACLE 2'de birincil uç noktadırc PINNACLE 4'teki Rescue Ventolin Kullanıcı Popülasyonundan # Bu çalışmada hiyerarşik bir istatistiksel test prosedürü kullanılmıştır ve bu karşılaştırma istatistiksel anlamlılık elde etmeyen bir karşılaştırmanın altındadır. Bu nedenle, bu karşılaştırmanın istatistiksel önemi çıkarılamaz.

KOAH Alevlenmeleri

Bireysel çalışmalar, tedavilerin KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için özel olarak tasarlanmamıştır ve şiddetli bir alevlenme veya 2'den fazla orta derecedealevlenme meydana gelirse hastalar çalışmalardan çıkarılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, KOAH'taki pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde Glikopironyum bromür ve formoterol fumarat kombinasyonu ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmayükümlülüğünden feragat etti (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Glikopironyum ve formoterol kombinasyonunun solunmasını takiben, her bileşenin farmakokinetiği, her bir aktif madde ayrı ayrı uygulandığında gözlemlenenlere benzerdi.Farmakokinetik amaçlar için her bir bileşen bu nedenle ayrı ayrı düşünülebilir.

Emilim

KOAH hastalarında glikopironyum bromür/formoterol fumarat dihidrat'ın inhalasyon yoluyla uygulanmasından sonra glikopironyum 5 dakikada, formoterol fumarat 20-60 dakikadaCmaks'a ulaşılmıştır. Kararlı duruma, tekrarlanan glikopironyum bromür/formoterol fumaratdihidrat dozundan sonra 2-3 gün içerisinde ulaşılması beklenmektedir ve maruz kalmaderecesi ilk dozdan sonraki maruz kalma derecesinden yaklaşık 2,3 kat ve 1,5 kat dahayüksektir.

Sağlıklı gönüllülerde glikopironyum ve formoterol kombinasyonunun ile yapılan bir akciğer birikimi çalışması, nominal dozun ortalama % 38'inin akciğerde biriktiğini göstermiştir. Hemmerkezi hem de çevresel birikim gözlendi.

Dağılım

Glikopironyum bromür:

Popülasyon farmakokinetik analizi, tahmini Vc/F (merkezi kompartımanın hacmi) ve V2/F'nin (periferik kompartımanın hacmi) sırasıyla 951 L ve 2019L olduğunu göstermiştir.

16 / 20

Formoterol Fumarat:

Popülasyon farmakokinetik analizi, tahmini Vc/F (merkezi

kompartımanın hacmi) ve V2/F'nin (periferik kompartımanın hacmi) sırasıyla 948 L ve 434 L olduğunu göstermiştir. 10-500 nmol/L konsantrasyon aralığında, formoterolün plazmaproteinlerine bağlanma oranı %46 ila %58 arasında değişmiştir.

Biyotransformasyon

Glikopironyum bromür:

Yayınlanan literatürden elde edilen bilgilere dayanarak,

metabolizma, glikopironyum bromürün genel eliminasyonunda küçük bir rol oynamaktadır.

In vitro

çalışmalar, glikopironyumun sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipini inhibe etmediğini ve CYP1A2, 2B6 veya 3A4 indüksiyonu olmadığını göstermektedir.

Formoterol Fumarat:

Primer formoterol metabolizması, doğrudan glukoronidasyon ve inaktif metabolitlere konjügasyonun izlediği O-demetilasyonun aracılığı ile gerçekleşmektedir.Sekonder metabolik yollar, deformasyon ve sülfat konjügasyonunu içermektedir. CYP2D6 veCYP2C'nin, O-demetilasyondan birinci derecede sorumlu olduğu tespit edilmiştir.

In vitro

çalışmalar, formoterolün terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmediğini göstermektedir.

Eliminasyon

Glikopironyum bromür:

Radyoaktif işaretli 0,2 mg glikopironyum bromürün IV uygulanmasını takiben, dozdan 48 saat sonra dozun %85'i idrardan ve safrada da bir miktarradyoaktivite geri kazanılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizi ile elde edilen terminaleliminasyon yarı ömrü 15 saattir.

Formoterol Fumarat:

Oral ve IV yollardan eşzamanlı olarak radyoaktif işaretli formoterol uygulamasının ardından, sağlıklı dört gönüllü üzerinde formoterolün atılımına ilişkin birçalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, radyoaktif işaretli formoterolün %62'si idrarla atılırken,%24 ise feçes ile atılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizi ile elde edilen terminaleliminasyon yarı ömrü 13 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

Oral inhalasyondan sonra glikopironyum (doz aralığı: 14,4 ila 115,2 mcg) ve formoterol (doz aralığı: 2,4 ila 19,2 mcg) için doğrusal farmakokinetik gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar

Mevcut verilere dayanarak, geriyatrik hastalarda glikopironyum ve formoterol kombinasyonunun dozajının ayarlanması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin glikopironyum bromür ve formoterolün farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren özel çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, formoterol esas olarakhepatik metabolizma yoluyla elimine edildiğinden, şiddetli karaciğer yetmezliği olan

17 / 20

hastalarda maruziyette artış beklenebilir. Glikopironyum esas olarak sistemik dolaşımdan renal atılımla atılır ve bu nedenle karaciğer yetmezliğinin güvenli olmayan sistemikmaruziyete yol açması beklenmez.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin glikopironyum bromür ve formoterolün farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren özel çalışmalar yapılmamıştır. Böbrek bozukluğunun glikopironyum veformoterole 12 haftaya kadar maruz kalma üzerindeki etkisi, bir popülasyonun farmakokinetikanalizinde değerlendirilmiştir. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), 30-196 mL /dakika arasında değişmiştir ve orta dereceli ile böbrek yetmezliği aralığını temsil etmektedir.Orta-şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 30-45 mL / dak) olan KOAH hastalarında sistemikmaruziyet (EAA0-12), normal böbrek fonksiyonu olan (eGFR> 90 mL/dak'lik eGFR) KOAH'lıhastalara kıyasla glikopironyum için yaklaşık% 30 daha yüksektir. ). Hem düşük vücutağırlığı hem de orta-şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan KOAH hastaları,glikopironyuma sistemik maruziyetin yaklaşık iki katına çıkabilir. Böbrek fonksiyonununformoterole maruziyeti etkilemediği bulunmuştur.

Diğer özel popülasyonlar

Toplam 311 KOAH hastasında toplanan verilere dayalı olarak glikopironyumun popülasyon farmakokinetik analizi gerçekleştirilmştir. Glikopironyumun farmakokinetiği en iyi, birincidereceden absorpsiyon ve lineer eliminasyona sahip iki bölmeli bir dispozisyon modeli iletanımlanmıştır. Glikopironyumun tipik klirensi (CL / F) 124 L / saattir.

Toplam 437 KOAH hastasında toplanan verilere dayanarak formoterolün popülasyon farmakokinetik analizi gerçekleştirildi. Formoterolün farmakokinetiği en iyi, birincidereceden emilim hız sabiti ve doğrusal eliminasyona sahip iki bölmeli bir düzenleme modeliile tanımlanmıştır. Formoterolün tipik klirensi (CL / F) 99 L / saattir.

Yaş, cinsiyet ve ağırlığın glikopironyum ve formoterolün farmakokinetik parametreleri üzerindeki etkisine bağlı olarak doz ayarlamalarına gerek yoktur.

Sağlıklı Japon ve Batılı denekler arasında her iki bileşik için toplam sistemik maruziyette (EAA) önemli bir fark yoktu. Diğer etnik kökenler veya ırklar için maruziyeti karşılaştırmakiçin yetersiz farmakokinetik veri mevcuttur.

İlaç Etkileşimleri

İnhalasyon yoluyla kombinasyon halinde glikopironyum bromür ve formoterol fumarat uygulandığında farmakokinetik etkileşim beklenmemektedir. Glikopironyum bromür veyaformoterol fumarat ile spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin konvansiyonel çalışmalara göre insanlar için özel bir tehlike

^J Bu belge, güvenli elektronik miza ıle^imzalanmıştır. Bu belge, güvenli elektronik miza ıle^imzalanmıştır.

ortaya koymamaktadır.

18 / 20

Köpeklerde glikopironyum ve formoterol kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda başlıca kardiyovasküler sistem üzerinde hiperemi, taşikardi, aritmiler ve miyokardiyal lezyonlardanoluşan etkiler dahil gözlemlenen toksisite, formoterolün farmakolojik etkileri ileilişkilendirilmiştir. Bunlar, yüksek doz P-adrenoseptör agonistlerinin uygulanmasından sonragörülen bilinen farmakolojik belirtilerdir. Glikopironyuma atfedilebilecek hiçbir önemli etkigörülmemiştir.

Formoterol ile yapılan hayvan üreme çalışmaları, yüksek sistemik maruziyet ve implantasyon kayıplarında erkek sıçanlarda doğurganlığın biraz azaldığını ve ayrıca klinik kullanımsırasında ulaşılanlara göre önemli ölçüde daha yüksek sistemik maruziyetlerde erken doğumsonrası hayatta kalma ve doğum ağırlığının azaldığını göstermiştir. Bununla birlikte, buhayvan deneysel sonuçlarının insanla pek ilgisi yoktur. Formoterol ile tedavi edilen sıçanlardave farelerde uterin leiomyom insidansında hafif bir artış gözlenmiştir; yüksek doz P2-adrenoreseptör agonistlerine uzun süre maruz kaldıktan sonra kemirgenlerde bir sınıf etkisiolarak kabul edilen bir etkidir.

Glikopironyum ile yapılan hayvan üreme çalışmaları, sıçan ve tavşan fetal ağırlıklarının azaldığını ve klinik kullanım sırasında ulaşılanlara göre çok daha yüksek sistemikmaruziyetlerde sütten kesilmeden önce sıçan yavrularının vücut ağırlığı artışının düşükolduğunu göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde 2 yıllık çalışmalarda kanserojenlik kanıtıgörülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon (PVP) K 25 Polietilen Glikol (PEG) 1000HFA 134 a Pharma Grade

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Saşeler açıldıktan sonra 3 ay içerisinde kullanılmalıdır.

Metal tüp basınçlı sıvı içermektedir. Boş olduğunu düşünseniz bile tüpü delmeyiniz, kırmayınız veya yakmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için ambalaj malzemesi olarak 120 dozluk ölçüm valfli 14 ml alüminyum vialler

^J Bu belge Bu belge

Belge Dc(tüıp)akullamta&ktadHy3H6rakka;niıst!ei'N(tüpj ve valf)iğ«haleRdkul^^rm*nıfflrtamaejHaguyıgünbbir

19 / 20

şekilde gerekli püskürtmeyi yapması için gri renkli gövde ve turuncu renkli kapağından oluşan sayaçlı plastik püskürtücü (aktivatör) içine yerleştirilmiş olup saşelenmiştir. Bir kutuiçinde 1 adet saşe, desikant ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/144

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20 / 20
¹

/ 20