Novex 100 Mg/10 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlamr?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NOVEX 100 mg/10 mL i.v. infüzyonluk çözelti için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecekşekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştınlır.

Yardımcı maddeler:

• Sodyum sitrat dihidrat: 7,35 mg/mL

• Sodyum klorür : 9,00 mg/ mL

• Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon.

Çözelti berrak, renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

NOVEX'in,

- Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz büyük B hücrelilenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde

- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapi ilekombinasyon halinde

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisiolarak (en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 kür olarak)

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ekolarak kullanımı endikedir.

1/1

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Birinci basamak:

NOVEX, tedavi endikasyonu olan, performans durumu iyi olan (ECOG 0-1), 17 p delesyonu bulunmayan KLL hastalarının birinci basamak tedavisinde fludarabin vesiklofosfamid ile kombine olarak kullanılır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli):

Relaps/refrakter, tedavi endikasyonu olan, daha önce fludarabin ve alkilleyici ajanlarla tedavi sonrası progresyon gelişmiş, 65 yaş ve altı, ECOG performans statüsü 0-1 olan, 17pdelesyonu bulunmayan, kronik lenfositer lösemi hastalarında, fludarabin ve siklofosfamidile kombine olarak 4 kür rituximab kullanılması uygundur.

İlk kürde 375 mg/m², diğer kürlerde 500 mg/m² kullanılabilir; 4 kür sonunda en az kısmi yanıt alınması halinde, 2 kür daha verilerek tedavi 6 küre tamamlanabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

NOVEX, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (bkz.bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her NOVEX infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zamanyapılmalıdır.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili hastalarda, NOVEX glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon gözönünde bulundurulmalıdır.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanmasıile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25 x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, NOVEX infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun (intravenöz veya subkutan formülasyon) verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

Non-hodekin lenfoma

Düşiik-evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Kombinasyon:

2/2

Herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen NOVEX dozu, her kürde 375 mg/m² vücut yüzey alanı olacak şekilde toplam:

• R-CVP (rituximab- siklofosfamid, vinkristin, prednison veya prednisolon) ilebirlikte 8 kür (21 gün/kür)

• R-MCP (rituximab- mitoksantron, siklofosfamid, prednison veya prednisolonile birlikte 8 kür (28 gün/kür)

• R-CHOP (rituximab- siklofosfamid, hidroksidaunomisin (DoksorubisinHidroklorür) ,onkovin, prednison veyaprednisolon) ile birlikte 8 kür (21 gün/kür); 4kür sonunda tam remisyon elde edildiyse 6 kür kullanılır

• R-CHVP (rituximab- siklofosfamid, hidroksidaunomisin (DoksorubisinHidroklorür), vinkristin, prednison veyaprednisolon) İnterferon ile 6 kür (21 gün/kür)

Eğer uygulanabilirse, NOVEX, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

idame tedavisi:

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen NOVEX ile (ençok 8 kür olarak) idame tedavisi görebilir.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanNOVEX monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için NOVEX monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda NOVEX monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 hafta süreylehaftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz. bölüm5.1 Farmakodinamik özellikler).

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma:

NOVEX, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen NOVEX dozu, her kemoterapi kürünün 1.gününde, 8 kür için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktansonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri,NOVEX uygulandıktan sonra verilmelidir (bkz. ilk infüzyon ve izleyen infüzyonlar).

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

NOVEX dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. NOVEX, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL):

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/ refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen NOVEX dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0. günündeuygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. gününde uygulanan

3/3

500 mg/m2 vücut yüzey alanıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Kemoterapi, NOVEX infüzyonundan sonra verilmelidir.

Uygulama şekli:NOVEX sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman birhekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon solüsyonlarını i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız.

(bkz. bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Hastalar, sitokin salınma sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyonbelirtileri gelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin dışı lenfomalı hastalardaha sonra, uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından vegöğüs röntgeni ile pulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlartamamen düzelene kadar ve laboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulgularınormalleşene dek tüm hastalarda infüzyona tekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyonabaşlangıç olarak daha önce uygulananın en çok yarısı kadar bir hızda yenidenbaşlanmalıdır. Aynı şiddetli advers reaksiyonlar ikinci kez meydana gelirse tedavinindurdurulması yönünde bir karar vaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Tüm endikasyonlar

Sonraki NOVEX infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve adolesanlarda (18 yaş altı) kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4/4

Rituximabın kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşennörolojik semptomlar açısından veya PML'yi düşündürebilecek belirtiler açısındandüzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlananakadar doz uygulaması askıya alınmalıdır. Klinisyen, semptomların nörolojikdisfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojik disfonksiyon varsa, bu semptomlarınPML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek için hastayı değerlendirmelidir.Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılması da dikkatealınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayenedikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığısemptomları fark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavikonusunda bilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erkensaptanmasının ve NOVEX tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veyasonuçlarda iyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemiİnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salım sendromu klinik olarak akut aşırıduyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır. Bu reaksiyonlar,spesifik olarak NOVEX'in uygulama yoluyla ilişkili değildir ve her iki formülasyon ile degözlenebilmektedir.

Rituximabın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk intravenöz NOVEX infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasındadeğişen sürelerde başlayan, ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlarbildirilmiştir. Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlıtümör lizis sendromunu ve ateş, üşüme, sertlik, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğersemptomlara ek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir (bkz. bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromutümör lizis sendromunun6/6

eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümörinfiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonuderhal kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedaviuygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşmeolabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadarveya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadankalkması ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilmesendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi(>25 x 10⁹/L) olan hastalar aşın dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonunbaşından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyonsırasında düşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısınınhala >25 x 10⁹/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesigöz önünde bulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, bkz. bölüm 4.8.) Bu semptomlar genellikle NOVEXinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçekaşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. NOVEX uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için,aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksininklinik belirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıdatanımlanmıştır) benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokinsalıverilmesine bağlı reaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

NOVEX infüzyon sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, NOVEX infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkatedilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

NOVEX ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan NOVEX miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1-5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar NOVEX ile tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır.

7/7

NOVEX, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarındakullanılmıştır.

NOVEX tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

NOVEX tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). NOVEX aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar,bkz. bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).

NOVEX tedavisi alan olgularda, ölümcül sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatitB reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıcasitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan birçalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, NOVEX tedavisinin ayrıca primer hepatit Benfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. NOVEX tedavisinebaşlamadan önce tüm hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit Bvirüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni(HBsAg) -durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlaryerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığıolan hastalar NOVEX ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar(HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de NOVEX'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalarınbüyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

immünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, NOVEX tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıylaaşılama yapılması önerilmemektedir. NOVEX ile tedavi edilen hastalar canlı olmayanaşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomizeolmayan bir çalışmada monoterapi olarak NOVEX alan relaps, düşük evreli NHL hastalarıile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcıantijenine (%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine(antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) düşükoranda yanıt gerçekleşmiştir. Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında,KLL olan hastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalardaincelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri NOVEX tedavisi sonrasında en az 6 aysüreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları8/8

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).NOVEX ile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarakdurdurulmalıdır.

Kardiyak hastalıklar

NOVEX ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. yukarıdainfüzyonla ilgili reaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

NOVEX'in etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, NOVEX tedavisi ardından hastalarda artanenfeksiyon riski taşımaktadır (bkz. bölüm 5.1). NOVEX tedavisi sırasında ölümcül, ciddienfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). NOVEX aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn.tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddidüzeyde baskılanmış (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalarauygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veyahastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn.hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).NOVEX tedavisine başlanmadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

NOVEX tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki NOVEX kürü uygulanmadanönce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrardeğerlendirilmelidir.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için NOVEX kullanımı ardından çok seyrek fatal progresif multifokal lökoensefalopati (PML)vakaları bildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

NOVEX ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzeyantijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir.Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit Bhastalığı olan hastalar NOVEX ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olanhastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her NOVEX küründen önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümü yapılmalıdır(bkz. bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). NOVEX ileilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi durdurulmalıdır.

9/9

immünizasyon

Hekimler, NOVEX tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların NOVEX tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakaşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk NOVEX uygulamasından en az 4 hafta öncetamamlanmış olmalıdır.

NOVEX tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle NOVEX tedavisi sırasında veya periferik B hücredeplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

NOVEX ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranlan düşebilir. Randomize bir çalışmada, NOVEX ve metotreksatile tedavi edilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar NOVEX kullanımındanen az 6 ay sonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı benzer yanıt oranı(%39'a karşılık %42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2 pnömokokkal antikorserotipine karşı %43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı iseazalmış yanıt oranı göstermişlerdir.

NOVEX tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa, bunlar sonraki NOVEX kürüne başlanmadan en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Mevcut veriler malignite riskinde herhangi bir artış olduğunu düşündürmemektedir. Ancak solid tümör gelişimine ilişkin olasırisk göz ardı edilemez.

Yardımcı maddeler

NOVEX, sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliği

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NOVEX ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, NOVEX ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veyasiklofosfamidin de NOVEX farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığıgörülmüştür.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon10/10Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabm uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar NOVEX tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyunca etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

NOVEX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla NOVEX'e maruz kalan yeni doğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollüveri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olanbazı yeni doğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Busebeplerle NOVEX, potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlardauygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximab'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak maternal IgG'nin anne sütüne geçmesi ve rituximabın emziren maymunların sütünde saptanması nedeniyle,kadınlar NOVEX tedavisi sırasında ve bu tedaviden 12 ay sonrasına kadar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NOVEX'in araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkininbeklenmesi gerektiğini göstermez.

4.8 İstenmeyen etkilerHodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler

Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin dışı lenfoma ve kronik lösemide lenfositik NOVEX'in genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar NOVEX monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veyaindüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonuyla

11/11

tedavi edilmiştir.

NOVEX alan hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştırve sekiz doz NOVEX'ten sonra %1 'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların%30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers ilaç reaksiyonları:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), bkz. bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde NOVEX ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <l/100), seyrek (>1/10,o0o ila <1/1,000)ve çok seyrek (<1/10,000) olarak belirtilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetimsırasında belirlenen ve sıklıkları tahmin edilemeyen AİR'ler, "bilinmiyor" şeklindelistelenmektedir.

Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Tablo 1 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde NOVEX ile tedavi uygulanan hastalarda klinikçalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'Ier

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit	sepsis, +pnömoni,+febrilenfeksiyon,+herpes zoster,+solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, +akut bronşit, +sinüzit, hepatit B1		ciddi viral enfeksiyon2 Pnömositis jiroveci	PML
Kan ve lenf sistemi	nötropeni,	anemi,	pıhtılaşma		serum IgM	geç

12/12

hastalıkları	lökopeni, +febril nötropeni, +trombositope ni	+pansitopeni, +granülositopeni	bozuklukları , aplastikanemi,hemolitikanemi, lenfadenopati		düzeylerinde geçici artış3	nötropeni3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem	aşırı duyarlılık		anafilaksi	tümör lizis sendromu,sitokinsalıverilme sendromu4, serum hastalığı	infüzyonla ilişkili akutgeri döndürülebili r Trombositop eni4

13/13

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar			depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete	disgözi		periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5	kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı5
Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			şiddetli görme kaybı5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması, kulak ağrısı				işitme kaybı5
Kardiyak hastalıklar		+miyokard enfarktüsü4 ve 6, aritmi, +atriyal fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak bozukluk	+sol ventrikül yetmezliği, +supraventri küler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiy al iskemi, bradikardi	şiddetli kardiyak bozuklukl aj4 ve 6	kalp yetmezliği4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklast ik vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		bronkospazm4, solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükte artış,rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisy el akciğerhastalığı7	solunum yetmezliği4	akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı,disfaji, stomatit,konstipasyon,dispepsi,anoreksi, boğaziritasyonu	karın genişlemesi		gastrointesti nal perforasyon7

14/14

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, gece terlemeleri,+deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonları , Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu)7
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve hastalıkları		hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	ateş, titreme, asteni, başağrısı	tümör ağrısı, kızarma,kırıklık, soğukalgınlığısendromu,+yorgunluk,+nöbet titremesi,+çoklu organyetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Laboratuvar bulguları	azalmış IgG düzeyleri
Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, herevreden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenenen yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 Reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FC rejiminedayanmaktadır. 2 Ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 Ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 4 Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalarbildirilmiştir. 5 Kraniyal nöropati belirti ve semptomları. NOVEX tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitlizamanlardan birkaç aya kadar oluşmuştur. 6 Başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalardagözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 Ölümcül vakaları içerir

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir; bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya dadaha düşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sisteminfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar

15/33

çoğunlukla ilk infüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar isekızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, başağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne,dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların%12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi)meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü,atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çokluorgan yetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemliölçüde azalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1'den daha azainmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximabmonoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır.Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasındaevre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedaviperiyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisitebulunmamaktadır. Ek olarak rituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni,reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastalarınbüyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlaraherpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs veHerpes simpleks virüs), JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve HepatitC virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrartedaviden sonra ölüme neden olabilen PML (progresif multifokal lökoensefalopati)vakaları bildirilmiştir, bu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximabalan hastalarda görülmüştür. Nükseden/refrakter KLL hastalarında, evre 3/4 hepatit Benfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de%0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposisarkomu'nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlıkullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4

hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif vegeri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,l'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idametedavisi sırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni(%2'ye karşı %5, evre 3/4) ve nötropeni (%4'e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir.

16/33

Trombositopeni insidansı düşüktür (<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Rituximabın kemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tek başına kemoterapi ilekarşılaştırıldığında evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88 R- CHOP, %12 FC karşı%23 R-FC), nötropeni (%14 CVP'ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşı %97 R-CHOP,daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşı %30 R-FC) , pansitopeni(daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC) genelde daha yükseksıklıklarda bildirilmiştir. Ancak rituximab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda dahayüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarlakarşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir.Daha önce tedavi uygulanmamış ve nükseden/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar,rituximab artı FC tedavisini takiben, R-FC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %25'indenötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. gün arasında nötrofil sayısının 1x10⁹/L altındaolması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünü veya geç başlangıçlı (daha önce uzunsüreli nötropeni olmayan veya 42. günden önce iyileşmiş hastalarda, son dozdan >42 günsonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) olduğunugöstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. Rituximabın soninfüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir.KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ilekarşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olayyaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9'unakarşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde enazından başlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyonsırasında evre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjinapektoris bildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansırituximab ile tedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir.Gözlem grubunda görülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilenhastaların %3'ünde ciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, solventrikül yetersizliği, miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir.Kemoterapi ile birlikte rituximabın değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyakaritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibisupraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3 hasta, %1,5) R-CHOP grubunda dahayüksektir (14 hasta, %6,9).Bu aritmilerin tümü ya bir rituximab infüzyonu ile ilişkili olarakmeydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olansolunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R- CHOPve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığıbelirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılıkgözlenmemiştir. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3 FC) venükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplamkardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik olaylar

17/33

Tedavi periyodu sırasında, (en çok sekiz kür boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dörthastada (%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylargörülmüştür. Diğer tromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbirfarklılık olmamıştır. Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takipdöneminde meydana gelen serebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de, birinci basamakçalışma (%4 R-FC, %4 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) herikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab,kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximabgrubunda indüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L)altındadır. Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadarartmıştır ancak rituximab grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olanhastaların oranı gözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodununbaşından sonuna kadar rituximab grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobülinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir.Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Rituximab

monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması)

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli

18/33

hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir evrede AIR görülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması:

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

Rituximab

kombinasyon tedavisi

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Daha önce tedavi uygulanmamış veya nükseden/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlar ile yürütülen klinik çalışmalarda intravenöz NOVEX formülasyonunun onaylanan dozundan daha yüksek dozlar ile deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlardatest edilen en yüksek intravenöz NOVEX dozu, KLL hastaları ile yürütülen doz artırmaçalışmasında test edilen 5.000 mg'dır (2,250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespitedilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla gripbenzeri semptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği ile ilgilidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik, monoklonal antikorlar ATCkodu: L01FA01Bu ürün bir biyobenzer ilaçtır.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun

19/33

B lenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışılenfomaların (NHL) >%95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbestantijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın fab alanı B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalarkomplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak,

in vitro

çalışmalar rituximabın ilaca dirençliinsan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşıduyarlılaştırdığını göstermiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk NOVEX dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6.ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile (indüksiyon tedavisi sonrası medyaniyileşme zamanı olarak 23 aya kadar) , genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12 ayiçinde de normal düzeylere döner (bkz. bölüm 4.8 Hemato- Onkoloji klinikçalışmaları).

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler LenfomaMonoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375mg/m² Rituximab verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48(GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı%42 olarak gerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçenmedyan süre (TTP) 13 ay'dır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüksgrubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olaraktanımlanır) daha yüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur, önceden otolog kemik iliğitransplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisigörmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyükhacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veyaekstranodal hastalık varlığının Rituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarakanlamlılık (Fischer'in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliğitutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0., 0186). Histolojik tip, başlangıçtabcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostikfaktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyudesteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

20/33

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (CI%95 %41- %73; TY%14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon >10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veyafoliküler Bhücreli NHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m² Rituximab,i.v. infüzyon yoluyla verilmiştir.

GYO

%36 (GA%95 %21 -%51; TY %3, KY %33) veyanıt veren hastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir Rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² Rituximab ileyeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadanönce iki seans Rituximabtedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada ikihasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıtveren hastalar için GYO %38

(GAKemoterapi ile kombinasyon halinde

Başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1.gün maksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednizolon40 mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde Rituximab 375 mg/m² (R-CVP)alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk günündeuygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlikbakımından analiz edilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır(27 aya karşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı(TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda dahayüksek olmuştur (p< 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesiveya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve 14,7 ay) (p <0,0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubundabu süre 13,5 ay olarak bulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısındantedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıratesti): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9 iken,

CVP

grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/interferon-a yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğugibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Budört çalışmadan elde edilen

21/33

anahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 2. Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarınındeğerlendirildiği dört faz III randomize

çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri

Çalışma	Tedavi, Medyan n takip	GYO, %	TY, %	Medyan TTF/PFS/ EFS	OS oranları,
	süresi, ay			ay	%
				Medyan TTP:	53 ay
M39021	CVP, 159 53	57	10	14,7	71,1
	R-CVP, 162	81	41	33,6	80,9
				p<0,0001	p=0,029
GLSG'OO	CHOP, 205 18	90	17	Medyan TTF: 2,6 yıl	18 ay 90
	R-CHOP, 223	96	20	Ulaşılamamıştır 95 p< °,°01 p = 0,016
				Medyan PFS:	48 ay
OSHO-39	MCP, 96 47	75	25	28,8	74
	R-MCP, 105	92	50	Ulaşılamamıştır 87 p< 0,0001 p = 0,0096
	CHVP-IFN,			Medyan EFS:	42 ay
FL2000	183 42	85	49	36	84
	R-CHVP-IF N, 175	94	76	Ulaşılamamıştır p<0,0001	91 p=0,029

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame Tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 1.193 daha önce tedavi edilmemiş ileri seviye foliküler lenfoma hastası, R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ve R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır.

1.018'i NOVEX idame tedavisine (n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiş olan toplam 1.078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiştir. İki tedavi grubu,başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir.Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalık ilerleyenekadar, iki ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tek Rituximabuygulamasından ibarettir.

Randomizasyondan 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında, önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfomahastalarında gözleme kıyasla Rituximab ile idame tedavisi araştırmacı tarafından

22/33

değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak dikkate değer bir gelişme ile sonuçlanmıştır(Bkz. Tablo 3).

Primer analizde Rituximab ile idame tedavisiyle, sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre(TNLT), bir sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve toplam yanıtoranında (ORR) dikkate değer yarar sağlanmıştır (Tablo 3).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi), NOVEX'in idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS, EFS, TNLT ve TNCTbakımından doğrulamıştır (Tablo 3).

Tablo 3. Rituimab idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer

analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genel bakış

Primer analiz (medyan takip: 25 ay) Sonuç analizi (medyan takip: 9 yıl) Gözlem N=513 NOVEX N=505 Gözlem N=513 NOVEX N=505 Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan) NR NR 4,06 yıl 10,49 yıl log- sıra p değeri <0,0001 <0,0001 risk oranı (%95 GA) risk azalması 0,50 (0,39; 0,64) %50 0,61 (0,52; 0,73) %39 Sekender etkililik Genel sağkalım (medyan) NR NR NR NR log- sıra p değeri 0,7246 0,7948 risk oranı (%95 GA) risk azalması 0,89 (0,45; 1,74) %11 1,04 (0,77; 1,40) %-6 Olaysız geçen sağkalım (medyan) 38 ay NR 4,04 yıl 9,25 yıl log- sıra p değeri <0,0001 <0,0001 risk oranı (%95 GA) risk azalması 0,54 (0,43; 0,69) %46 0,64 (0,54; 0,76) %36 TNLT (medyan) NR NR 6,11 yıl NR log- sıra p değeri 0,0003 <0,0001 risk oranı (%95 GA) risk azalması 0,61 (0,46; 0,80) %39 0,66 (0,55; 0,78) %34 TNCT (medyan) NR NR 9,32 yıl NR log- sıra p değeri 0,0011 0,0004 risk oranı (%95 GA) risk azalması 0,60 (0,44; 0,82) %40 0,71 (0,59; 0,86) %39 Genel yanıt oranı* %55 %74 %61 %79 ki-kare test p değeri <0,0001 <0,0001

23/33

olasılık oranı (%95 GA)	2,33 (1,73; 3,15)		2,43 (1,84; 3,22)
Tam yanıt (TY/TYo) oranı*	%48	%67	%53	%67
ki-kare test p değeri	<0,0001		<0,0001
Olasılık oranı (%95 GA)	2,21 (1,65; 2,94)		2,34 (1,80; 3,03)

*İdame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır, TNCT: bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadargeçen süre;

Rituximab idame tedavisi, test edilen bütün önceden belirlenmiş alt gruplarda; cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60 yaş, >60 yaş), FLIPI skoru (<1, 2 ya da > 3),indüksiyon terapisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM), ve indüksiyon tedavisineyanıtın kalitesinden bağımsız olarak (TY/TYo ya da KY) devamlı yarar sağlamıştır.İdame tedavisinin sağladığı yararın 36/53 araştırma ile ilgili analizi, yaşlı hastalarda(>70 yaş) daha az belirgin etki gözlendiğini göstermiştir, bununla birlikte örneklemsayısı azdır.

Relaps / Refrakter Foliküler Lenf oma

Prospektif. açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin,prednizolon; n=231) veya NOVEX + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyontedavisine ilk basamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıçkarakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir. İndüksiyontedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam 334 hasta, ikinciaşamada Rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna (n=167) randomizeedilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalıkilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tekRituximab uygulamasından ibarettir.

Son etkinlik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresisonunda, R- CHOP'ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHLhastalarının klinik sonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 4).

Tablo 4. İndüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'ın karşılaştırmalı etkinlik

sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

CHOP R-CHOP p değeri Risk Azaltımı" Primer Etkinlik GYO2) %74 %87 0,0003 yok TY2 %16 %29 0,0005 yok KY2> %58 %58 0,9449 yok

1) Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan"primer" istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarınıkarşılaştıran bir eğilim testidir (p < 0,0001)

Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

24/33

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlemkoluna kıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundannükse, hastalık ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı veistatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,0001, log-sıra testi).Medyan PFS, Rituximab idame kolunda 42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Coxregresyon analizi kullanıldığında, hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, Rituximabidame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır (GA%95; %45-%72). 12ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar, Rituximab idamegrubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir. Genel sağkalım analizi, Rituximabidamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır. Rituximab idametedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA

WTablo 5. İdame fazı: Rituximab ile gözlem gruplarının

karşılaştırmalıetkinlik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier YöntemiyleHesaplanması Risk Azaltımı Gözlem (n = 167) NOVEX (n=167) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 14,3 42,2 <0,0001 %61 Genel sağkalım NR NR 0,0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre 20,1 38,8 <0,0001 %50 Hastalıksız sağkalım8 Alt Grup Analizi 16,5 53,7 0,0003 %67 PFS 11,6 37,5 <0,0001 %71 CHOP 22,1 51,9 0,0071 %46 R-CHOP 14,3 52,8 0,0008 %64 TY KY 14,3 37,8 <0,0001 %54 TS CHOP R-CHOP NR NR NR NR 0,0348 0,0482 %55 %56

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgiliolmaksızın tüm alt gruplarda analiz edilmiştir (Tablo 5). Rituximab idame tedavisi,CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık11,6 ay, p<0,0001) olduğu kadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren

25/33

hastalarda da (medyan PFS 51,9 aya karşılık 22,1 ay, p=0,0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Rituximab idame tedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyonfazında toplam sağkalım açısından CHOP'a yanıt veren hastalarda ve R-CHOP'ayanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kürboyunca her üç haftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750mg/m², doksorubisin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² ile maksimum 2 mg'a kadar ve1-5. günlerde prednizolon 40 mg/m²/gün) veya 375 mg/m² Rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavi kürünün birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkinlik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıçdüzeyi özellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkinlik parametresi,buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfomatedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0,0001).Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOPkolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41 azaldığınıgöstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki%57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarak bulunmuştur. Medyan 60aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi,R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış(p=0,0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisininetkisini doğrulamıştır. 8. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 veCHOP grubunda %62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 venüks riski %51 oranında azaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyük hacimlihastalık, ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genelsağkalıma ilişkin risk oranlan (R-CHOP'ye karşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'dendaha az bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI'ye göre R-CHOP, hem yüksek hem dedüşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. Anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356hastanın %1,1'i (4 hasta)pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi(fludarabin 25mg/m², siklofosfamid 250 mg/m², 1-3. günler) veya FC ile

26/33

kombinasyon halinde Rituximab (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk kür sırasında kemoterapiden bir gün önce 375 mg/m² dozunda vesonraki her tedavi kürünün 1. gününde 500 mg/ m² dozunda uygulanmıştır. Etkinlikiçin birinci basamak çalışmasında (Tablo 6a) ve (Tablo 6b) toplam 810 hasta (403R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 7) 552 hasta (276 R-FC, 276FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R- FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi).Genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu içinanlamlı bir fayda göstermiştir (p=0,0319, log-sıra testi) (Tablo 6a). PFSaçısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre (yani Binet A-C evreleri)(Tablo 6b) analizedilen hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 6a. Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi - Tek basına

FC'ye kıyasla Rituximab +FC için etkinlik sonuçlarınagenel bakış- 48,1 aylık medyan gözlem süresi__

Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk Azaltımı FC (N = 409) R-FC (>=408) Log-Sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım(PFS) 32,8 55,3 <0,0001 %45 Genel Sağkalım NR NR 0,0319 %27 Olaysız Sağkalım 31,3 51,8 <0,0001 %44 Yanıt oranı (TY, nKY veya %72,6 %85,8 <0,0001 n.a. KY) TY oranları %16,9 %36,0 <0,0001 n.a. Yanıt süresi* 36,2 57,3 <0,0001 %44 Hastalıksız sağkalım(DFS)** 48,9 60,3 0,0520 %3l Yeni tedaviye kadar geçen süre 47,2 69,7 <0,0001 %42

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanamaz. *: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 6b. Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Binet evresine gore (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - medyan gözlem suresi 48,1 ay

27/33

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi, ayarlanmamış ) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39(0,15; 0,98) 0-0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0.,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49;0,95) 0-0224

GA:Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi).PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta altgruplarının çoğunda gözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda(OS) az fakat belirgin olmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 7 Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başınaFC'ye kıyasla Rituximab -FC için etkinlik sonuçlarına genel bakış (medyangözlemsüresi 25,3 ay)

Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk Azaltımı FC (n=276) R-FC (n=276) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 20,6 30.6 0,0002 %35 Genel Sağkalım 51,9 ulaşılamadı 0,2874 %17 Olaysız Sağkalım 19,3 28,7 0,0002 %36 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) TY oranları Yanıt süresi* Hastalıksız sağkalım (DFS)** %58,0 %13,0 27,6 42,2 %69,9 %24,3 39.6 39.6 0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 uygulanabilir değil uygulanabilir değil %31 -%6 Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre 34,2 ulaşılamadı 0,0024 %35

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir *: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir

KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde Rituximab kullanılan diğerdestekleyici çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, hafif yükselmiş toksisiteye(özellikle miyelotoksisite) rağmen yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlıPFS değerleri elde edilmiştir. Bu çalışmalar Rituximabın herhangi bir kemoterapi ilekullanımını desteklemektedir.

28/33

Daha önce Rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (TY dahil) ve bu veriler Rituximab ile yeniden tedaviyi desteklerniteliktedir.

Pediyatrik _ popülasyon

Pediyatrik kullanım ile İlgili bilgiler için Bölüm 4.2'ye bakınız.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

Hodgkin-dışı lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda Rituximab infüzyonu alan (uygulanan Rituximab dozları 100 ile 500 mg/m² arasındadeğişmiştir) 298 NHL hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizitemelinde, spesifik olmayan klerens (CL1), B hücreleri veya tümör yüküne katkıdabulunması olası spesifik klerens (CL2) ve santral kompartıman dağılım hacmi (V1) içintipik popülasyon tahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. Rituximabınhesaplanan medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52gün). Başlangıç CD19-pozitif hücre sayımları ve ölçülebilir tümör lezyonlarınınboyutu, 4 haftalık doz boyunca intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161hastadan verilerde Rituximabın CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına katkıdabulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücre sayımlarına veya tümör lezyonlarınasahip hastalar daha yüksek CL2'ye sahiptir. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücresayımları ve tümör lezyon boyutu için düzeltme sonrası CL2 için bireyler arasıdeğişkenliğin büyük kısmı devam etmiştir. V1 vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOPtedavisine göre değişmiştir. Sırasıyla BSA'daki aralık (1,52 ila 2,32 m²) ve eşzamanlıCHOP tedavisinin katkıda bulunduğu Wdeki bu değişkenlik (%27,1 ve %19,0)nispeten küçüktür. Yaş, cinsiyet ve WHO performans durumu Rituximabınfarmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilen kovaryatlardanherhangi biri ile NOVEX dozunun ayarlanmasının farmakokinetik değişkenliğindeanlamlı bir azalma ile sonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

Daha önce Rituximab kullanmamış NHL'li 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan Rituximabdördüncü infüzyonu takiben 486 mcg/mL'lik (aralık, 77,5 ila 996,6 mcg/mL) ortalamabir Cmaks vermiştir. Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonrahastaların serumunda tespit edilebilmiştir.

Rituximabın NHL'li 37 hastaya 8 doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra, ortalama Cmaks her bir ardışıkinfüzyon ile artmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mcg/mL (aralık, 16 - 582mcg/mL) ve sekizinci infüzyondan sonra 550 mcg/mL (aralık, 171 - 1.177 mcg/mL)arasında değişmiştir.

6 siklus CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında Rituximabın farmakokinetik profili tek başına Rituximab ile görülenebenzerdir.

29/33

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/ m²uygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infuzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mikrogram/mL'dir (97-764 mikrogram/mL aralığında) ortalama terminal yarılanmaömrü de 32 gündür (14-62 gün aralığında).

Bivotransformasyon

Hodgkin-dışı lenfomaVeri bulunmamaktadır.

Kronik Lenfositik LösemiVeri bulunmamaktadır.

Dağılım

Hodgkin-dışı lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituximabın tek ya da çoklu infüzyonlarını alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak,muhtemelen B hücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayanklerensin (KL1), spesifik klerensin (KL2) tipik hasta grubu tahminleri ve santraldağılımhacmi (Vı), sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/ gün ve 2,7 L'dir.

Eliminasyon

Hodgkin-dtşı lenfoma

Rituximabın tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık,

6,1 ila 52 gün). Rituximabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarakverildiği 161 hastadan elde edilen verilerde KL2'sindeki değişkenliğin bir kısmınabaşlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıdabulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olanhastaların daha yüksek KL2'si olmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısıve tümör lezyonu boyutu için düzeltme yapıldıktan sonra, KL2 için bireyler arasıdeğişkenliğin büyük kısmı aynen kalmıştır. V1, vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOPtedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla, BSA'daki aralık (1,53 ila 2,32 m²) ve eşzamanlıCHOP tedavisinin katkıda bulunduğu Vfdeki (%27,1 ve %19,0) bu değişkenlik,göreceli olarak küçüktür.

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'yeartırılarak uygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks(n=15), 408 mcg/mL (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrüde 32 gündür (14-62 gün aralığında).

30/33

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitlidoz aralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangibiriyle rituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı birazalmayla sonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kandave lenfoid dokuda B hücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etkigöstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs içinrituximabdan kaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir.Ancak fetüsün lenfoid organlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimigözlenmiş olup bu doğumdan sonra da devam etmiş ve buna etkilenen yeni doğanhayvanlarda IgG düzeylerinde bir azalma da eşlik etmiştir. B hücre sayısı, buhayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisinde normale dönmüş ve immünizasyonreaksiyonunu riske atmamıştır.

Bu molekül için bu tür testler önemli olmadığından mutanejisiteyi araştıran standart testler yürütülmemiştir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzunsüreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximabın fertilite üzerindeki etkilerininbelirlenmesi için spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Genel toksisite çalışmalarında,erkek ve dişi sinomolgus maymunlarında üreme organları üzerinde zararlı etkilergözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

• Sodyum sitrat dihidrat

• Sodyum klorür

• Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m.

• Polisorbat 80

• Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

• Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

31/33

NOVEX ile polivinil klorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon 30 ay.

Seyreltilmiş ürün:

• Sodyum klorür çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

%0,9'luk sodyum klorür çözeltisinde hazırlanan NOVEX infüzyon çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 30 gün süresince 2⁰C-8⁰C'de ve sonra da 24 saat süresince 30°C'ninaltındaki sıcaklıkta stabildir.

• D-glukoz çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

%5'lik D-glukoz çözeltisinde hazırlanan NOVEX infüzyon çözeltisi fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2⁰C-8⁰C'de ve sonra da 12 saat süresince odasıcaklığında stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullaraltında gerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanımöncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL'de 100 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, bütil kauçuk tıpalı Tip 1 cam flakon.2 flakon içeren ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

NOVEX infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog/hematoloğun gözetimi altındauygulanmalıdır.

MABTHERA berrak ve renksiz bir sıvı olup steril, koruyucu maddeler içermeyen, tek dozluk flakonlarda bulunur.

NOVEX'i hazırlamak için steril bir iğne ve şırınga kullanılmalıdır. Gerekli miktarda

32/33

NOVEX'i aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0,9'luk sodyum klorürün veya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyontorbasında, hesaplanmış olan 1-4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncayadek seyreltiniz.

Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir.

Seyreltilen ürün fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süresince 2°C-8°C'de ve sonra da 12 saat süresince oda sıcaklığında stabildir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne" uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/149

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 29.03.2022

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33/33