Fuarte Neo 360 Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUARTE NEO 360 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 360 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Koyu mavi renkli, bir yüzü “D3” baskılı, diğer yüzü baskısız, oval, bikonveks film kaplı tablettir.

3. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUARTE NEO 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet,2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiğihastalarda tercih edilmemelidir.

FUARTE NEO ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta- talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler)olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demirkonsantrasyonun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin> 800 mcg/Lolması)tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veya serumferritin <300 mcg/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

FUARTE NEO ile tedavi, kronik aşırı demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiTransfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

FUARTE NEO tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 ml/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/l olduğunda) başlanmasıönerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünün gerektiği biçimde azaltmaktır.

1

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

FUARTE NEO film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz. bölüm 5.2). Sudadağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, sudadağılabilen tabletlerin dozundan

%

30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tableteyuvarlanmalıdır.

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 1Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi için önerilen dozlar

Film kaplı Suda Transfüzyonlar Serum tabletler dağılabilen tabletler ferritin Başlangıç 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite eritrosit ya >1.000 |ig/l dozu süspansiyonundan da sonra (yaklaşık100 ml/kg) Alternatif 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 ml/kg/ay başlangıç eritrosit dozları 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün süspansiyonu (bir erişkin için yaklaşık>4 ünite/ay) <7 ml/kg/ay of eritrosit süspansiyonu (bir erişkin için yaklaşık<2 ünite/ay) Deferoksamin Deferoksamin Deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalar dozunun üçte biri dozunun yarısı için İzlem Aylık Hedef aralık 500-1.000 ^g/ l Ayarlama Artış >2.500 |ig/l adımları 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün (3-6 ayda bir) En fazla En fazla 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Azalma 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2.500 |ig/l >21 mg/kg/gün >30 mg/kg/gün dozları ile tedavi dozları ile edilen hastalarda tedavi edilen hastalarda - Hedefe ulaşıldığında 500-1.000 |ig/l

2

Maksimum 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün

doz_

Ara verme <500 ^g/1

düşünülür

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin FUARTE NEO ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg'dır.

Ayda >14 ml/kg (yetişkin için yaklaşık >4 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21mg/kg FUARTE NEO kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 ml/kg (yetişkin için yaklaşık <2 ünite/ay) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıçdozu olarak günde 7 mg/kg FUARTE NEO kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtıizlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Halihazırda deferoksamin ile iyi kontrol edilen hastalarda, FUARTE NEO film kaplı tabletlerin, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri olan bir başlangıç dozu düşünülebilir(örn., haftada 5 gün 40 mg/kg/gün [veya eşdeğeri] deferoksamin kullanan bir hasta, 14mg/kg/gün FUARTE NEO film kaplı tabletler dozuna geçirilebilir). Bunun sonucunda 14mg/kg vücut ağırlığından daha düşük bir günlük doz elde edildiğinde hastanın yanıtıizlenmelidir ve yeterli etkililik elde edilmezse dozda bir artış göz önünde bulundurulmalıdır(bkz. bölüm 5.1).

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre FUARTE NEO film kaplı tablet dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları3,5-7 miligram/kilogramlık basamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötikcevap, hem de terapötik hedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önündetutularak gerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğinserum ferritin düzeyleri sürekli 2.500 mikrogram/l'nin üzerinde olan ve zaman içerisindedüşme eğilimi göstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kgüzerindeki dozlarda kullanılan deferasiroks suda dağılabilen tablet ile uzun vadeli etkililik vegüvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artımından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta). 21mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artışa(maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedaviseçenekleri dikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol eldeedilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedaviseçenekleri düşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda kliniktecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 ^g/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimigösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/l arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin enaza indirilmesi amacıyla için dozun 3,5 ila 7 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum

3

ferritin düzeyleri sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/l olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayanhastalarda aşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

FUARTE NEO film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir (bkz. bölüm 5.2). Sudadağılabilen tabletlerden film kaplı tabletlere geçiş yapılırken film kaplı tabletlerin dozu, sudadağılabilen tabletlerin dozundan

%

30 daha düşük olmalı, en yakın bütün tableteyuvarlanmalıdır.

İki formülasyonun karşılık gelen dozları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Tablo 2

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

Film kaplı tabletler Suda dağılabilen tabletler Karaciğer demir konsantrasyonu (LIC)* Serum ferritin Başlangıç 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün >5 mg Fe/g ka ya >800 gg/l dozu da İzlem Aylık Ayarlama Artış >7 mg Fe/g ka ya >2.000 gg/l adımları da (3-6 ayda bir) 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Azalma <7 mg Fe/g ka ya <2.000 gg/l da 3,5 - 7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün Maksimum 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün doz 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Erişkinler için değerlendirilme- ve <2.000 gg/l miştir Pediatrik hastalar için Ara verme <3 mg Fe/g ka ya <300 ^g/l da

Yeniden Önerilmeyebilir tedavi

* LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde FUARTE NEO film kaplı tabletiçin önerilen başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

4

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla Serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Hastanın LIC değeri>7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 mikrogram/l ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir; çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/l olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye artırıldığı hastalarda LİC'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/l olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi

Tatmin edici vücut demir düzeyi elde edildikten sonra (LIC <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 gg/l) tedavinin durdurulması gerekir. Tatmin edici vücut demir düzeyine ulaştıktan sonratekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavisi ile ilgili veri mevcut değildir ve bunedenle yeniden tedavi önerilememektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bir bütün halinde bir miktar su ile yutulmalıdır. Tabletleri bir bütün olarak yutamayan hastalar için film kaplı tabletler ezilebilir ve tam doz, yoğurt ya da elma püresi gibiyumuşak kıvamlı ve az yağlı (% 10'un altında yağ oranına sahip) bir yiyecek üzerine serpilerekalınabilir. Bu doz hemen ve tamamen tüketilmelidir ve sonradan kullanılmak üzerebekletilmemelidir.

Film kaplı tabletler günde bir kez, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır ve aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

FUARTE NEO böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

FUARTE NEO şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalar için doz,dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif bir şekildearttırılmalıdır ve FUARTE NEO bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 vebölüm 5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilkayında 2haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

23 aylıktan küçük çocuklarda FUARTE NEO 'nun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

5

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir (bkz. bölüm 4.2). Hastanın tedaviye yanıtınıdeğerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesininher ay izlenmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastalarınvücut ağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir. 2-5 yaş aralığındaki pediyatrikhastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerdeuygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinlerile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin<800 mikrogram/l olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyoıı

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahipolduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda,

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• Böbrek fonksiyonu:

FUARTE NEO sadece başlangıç serum kreatinin değeri, yaşa uygun olarak normal aralıkdahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez > % 33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralığınüst sınırının üzerine çıkan artışlar meydana gelmiştir. Bunların doza bağımlı olduğugörülmüştür. Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde değerler, dozayarlaması olmadan <% 33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serumkreatinin artışı her zaman dozun azaltılması ya da kesilmesine yanıt vermemiştir.FUARTE NEO 'nun pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrek yetmezliğiolguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlamasonrası olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrekyetmezliğine nedenolmuştur.

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek

6

dozda FUARTE NEO ve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu ya da <2 ünite/ay) için özeldikkat gösterilmelidir. Deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yapılanklinik çalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal adversolaylarda artış gözlenmemiş olmakla birlikte, 21 mg/kg'ın üzerindeki FUARTE NEOdozları ile birlikte renal advers olaylar riskinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Serum kreatinin, kreatinin klerensiFUARTE NEO ile tedaviye başlamadan önce, tedavibaşlatıldıktan veya modifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir,ardından ayda bir izlenmelidir.

Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar veböbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlaraçısından daha yüksek risk altında olabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalardayeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

FUARTE NEO ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renalbozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesibozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur. Asit-bazdengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan uygun olduğu şekilde izlenmelidir.Metabolik asidoz gelişen hastalarda FUARTE NEO tedavisine ara verilmesidüşünülmelidir.

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinçdeğişiklikleri ile ilişkili tübülopati (Fanconi sendromu gibi) ve böbrek yetmezliğivakaları bildirilmiştir. FUARTE NEO tedavisi sırasında zihinsel durumdaaçıklanamayan değişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopatidüşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir.

7

Tablo 3 Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi

Serum kreatin Kreatin klerensi Tedaviye başlamadan önce İki defa (2x) ve Bir defa (1x) Kontraendike < 60 ml/min izlem -Tedavi başladıktan veya doz ayarlamasıyapıldıktan sonraki ilkay (formülasyondeğişikliğini deiçerir) - Daha sonra Haftalık Aylık ve ve Haftalık Aylık Günlük dozunmg/kg/gün azaltılması (: eğer arka arkaya iki vizitte aşağıdaki bö nedenlerle ilişkilendirilemezse ilm kaplı tablet formülasyonu); brek parametreleri gözlenirse ve başka > yaşa uygun ULN ** (<90 ml/dk) Doz azaltıldıktan sonra, aşağıdaki durumlarda tedaviye ara verilir: Erişkin ve pediatrik Tedavi önc esi ortalamanın >%33'ü olm ayadevam eder ve/veya <LLN'ye azalır* (<90 ml/dk) * LLN: normal aralığın a lt sınırı ** ULN: normal aralığın üst sınırı

8

Tablo 4: Güvenlik izlemi önerilerinin özeti
Test	Takip Sıklığı
Serum kreatinin	Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında veyadoz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktansonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasındaayda bir.
Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında veyadoz değişikliği (formülasyon değişikliği dahil) yapıldıktansonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasındaayda bir.
Proteinüri	Tedaviden önce, Daha sonra her ay
Renal tübüler fonksiyon ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlarda glikozüri, ve serumpotasyum, fosfat, magnezyum veya üratseviyesinin düşmesi, fosfatüri, aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz.	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, FUARTENEO 'nın yararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalardaFUARTE NEO ile tedavi önerilmemektedir.

Yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, FUARTE NEO tedavisi pediatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demiryükünü takip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyonabağımlı olmayan çocukları FUARTE NEO ile tedavi etmeden önce hekim, bu tip hastalardauzun süreli maruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal rahatsızlıklar:

Deferasiroks alan çocuklar ve adölesanlar dahil olmak üzere, hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özelliklehematolojik maligniteleri ve / veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcülgastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. FUARTE NEO tedavisi sırasında doktorlar vehastalar gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikteolmalıdır. Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, FUARTE NEO tedavisi

10

kesilmeli ve ek değerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. FUARTE NEO 'yu NSAID'ler, kortikosteroidler veya oral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğubilinen maddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalarda vetrombosit sayısı 50.000/mm³ 'ün (50 x 10⁹ /l) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Deri rahatsızlıkları:

FUARTE NEO tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktansonra daha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedaviside kullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda FUARTE NEO derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçeteedilirken hastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgiverilmeli ve hastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

FUARTE NEO kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8). Eğer bu tür reaksiyonlar meydana gelir ise FUARTE NEO tedavisi kesilmeli ve uyguntıbbi müdahaleler gerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılıkreaksiyonu yaşamış olan hastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

FUARTE NEO tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). FUARTE NEOtedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri ve fundoskopi dahil görme testlerininyapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) tekrarlanması önerilir. Bu testsonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinin durdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

FUARTE NEO ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi rapor edilmiştir. Buhastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili hematolojikbozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, etken ya daağırlaştırıcı rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda FUARTE NEOtedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlıkronik demir yüklenmesinde) ya da <300 mikrogram/L (transfüzyona bağlı olmayan talasemisemptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları

11

kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada, 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırıdemir yükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesinde vedüzenli aralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların FUARTE NEO ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyakfonksiyonizlenmelidir.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

FUARTE NEO 'nun diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz.bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

Deferasiroks film kaplı tabletlerin C

maks

değeri, yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikte alındığında artmıştır (% 29 oranında). FUARTE NEO film kaplı tabletler tercihen her günaynı saatte aç karnına ya da hafif bir öğün ile birlikte alınabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

FUARTE NEO 'nın sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde

%%%

51) yol açmıştır. Bu nedenle, FUARTE NEO 'nun güçlü UGT indükleyicilerle birlikteuygulanması (örn., rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), FUARTENEO etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanımsırasında ve sonrasında izlenmelidir ve gerektiği takdirde FUARTE NEO dozunda ayarlamayapılmalıdır.

Kolestiramin, enterohepatik geri dönüşümün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada deferasiroks maruziyetini önemli ölçüde azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini % 17(% 90 GA: % 8 - % 26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle,etkililikteki olası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4 aracılığıylametabolize edilen maddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrolhapları, bepridil, ergotamin) kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, suda dağılabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 substratı olan, 0,5 mg'lıktek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin AUC ve C

maks

değerlerinisırasıyla yaklaşık 2,3 kat (% 90 GA [2,03-2,63]) ve 1,6 kat (% 90 GA [1,42-1,84]) artırmıştır.Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozları ile etkileşim belirlenmediği için deferasiroksunrepaglinid ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekli olursa, dikkatli

12

klinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. bölüm 4.4). Deferasiroks ve paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasında bir etkileşim göz ardı edilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eşzamanlı FUARTE NEO (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde

%%%

95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde bir artışbeklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroksun teofilinle eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.FUARTE NEO ve teofilin eşzamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi veolası teofilin doz azaltımı düşünülmelidir. FUARTE NEO ve diğer CYP1A2 substratlarıarasında bir etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolizeolan ve dar terapötik indekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilin ile aynıöneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

FUARTE NEO ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen FUARTE NEO alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAIİ'lar (yüksek dozajda asetilsalisilik asiti de içeren), kortikosteroidler ya da oralbisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde FUARTE NEO kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskiniartırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks ve busulfanın eşzamanlı olarak uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa yol açmıştır; fakat etkileşme mekanizması açık değildir. Eğer mümkünse, dozayarlamasını sağlamak amacıyla bir busulfan test dozunun farmakokinetik değerlendirmesi(AUC, klirens) yapılmalıdır.

FUARTE NEO 'nun antikoagülanlar ile eşzamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir. Deferasiroks konsantrasyonunda olası bir düşüş nedeniyle safra asidisekestranlarının (örn., kolestiramin, kolesevelam, kolestipol) FUARTE NEO ileeşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer bu ajanların bir arada uygulanması şart ise;FUARTE NEO 'nun başlangıç dozunun arttırılması göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıcaserum ferritin düzeyler ile klinik yanıtların, ileride yapılabilecek doz değişiklikleri içinizlenmesi gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FUARTE NEO , hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurmapotansiyeline sahip kadınların, FUARTE NEO kullanırken ilave ya da alternatifhormonalolmayan doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmektedir.

13

Gebelik dönemi

Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Önlem olarak FUARTE NEO gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksun insansütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. FUARTE NEO kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlar için veri mevcut değildir. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FUARTE NEO , araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar araçveya makine kullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal bozuklukları (başta bulantı, kusma, ishalveya karın ağrısı) ve deri döküntüsünü içermektedir. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrikhastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman içinhafif-orta şiddettedir ve bunların neredeyse tümü, tedaviye devam edilse bile ortadankaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık

%

36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve göz ile ilgili (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. bölüm4.4).

FUARTE NEO kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetlikutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, FUARTE NEO tedavisinden sonra aşağıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek

14

>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil)¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

GÖZ HASTALıKLARı

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^1,2

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

15

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülar bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği^1,2, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübülernekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası dönemde bildirilen advers reaksiyonlar. Bunlar, sıklığın ya da tıbbi ürünemaruziyetle olan nedensel ilişkinin her zaman güvenilir bir şekilde belirlenemediği spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında, bilinç halindeki değişikliklerle bağlantılı şiddetlidurumlar bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık

%

2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarında yükselme, hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir.
Hepatit düşündüren, normalin üst sınırından 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri, (%

0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolik asidozraporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati(Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit-baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyonolduğu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4). Safra ile ilgili altta yatan durumlarınbelgelenmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyon tedavilerindeolduğu gibi, FUARTE NEO ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı vemerceksiopasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102erişkin ve pediatrik beta talasemi hastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk biryılında erişkin hastalarda % 13,2 (% 95 GA: % -14,4 ila % -12,1; n=935) ve pediatrikhastalarda % 9,9'luk (% 95 GA: % -11,1 ila % -8,6; n=1.142) ortalama kreatinin klirensiazalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensindedaha fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışmaÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

16

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

FUARTE NEO ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopati bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9 DOZ AŞıMı VE TEDAVISI

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıklauygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna nedenolmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletler; kilo başınavücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik etkililik çalışmaları deferasiroks suda dağılabilen tabletler ile gerçekleştirilmiştir.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastada araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya da edinselanemiler (miyelodisplastik sendromlar [MDS], Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemive nadir görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

17

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda girendemir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde10 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olaraktransfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demirdengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdekidemir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınanyanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRI'ın kullanıldığı sınırlı klinik veriler(başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip olan 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün(suda dağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl tedavinin de kalpteki demir düzeyleriniazaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak MRI T2* 18,3 milisaniyeden 23,0milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konstanrasyonu >7 mg Fe/g ka olanve deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50mg/kg) ile tedavi edilen hasta alt grubunda eşit etkinlik kriterleri elde edilmiştir. Ancakkaraciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/ka olan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöreilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilmemiştir. Budengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksekolması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izin verilmesindenkaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış ve bunlardan 28'ideferasiroks suda dağılabilentablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar FUARTE NEO dozu)deferoksamin kadar etkin olabilmektedir. Deferasiroks film kaplı tabletler için 3:1 doz oranıdüşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri değerinde bir deferasiroksfilm kaplı tablet dozu). Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarakdeğerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (düşük/orta-1 riskli) ve transfüzyonel aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları deferasiroksun olaysız sağkalım(ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içeren bir birleşik son nokta) ve serumferritin seviyeleri üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermektedir. Yetişkin MDShastalarındaki güvenlilik profili önceki çalışmalarla uyumludur.

2 ila <6 yaşları arasındaki (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozisi olan ve deferasiroks kullanmış

18

267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, serum kreatinin düzeyinde >% 33 artışın olduğu ve >2 ardışık değerlendirmede değerin normalin üst sınırınm üstünde olduğuhastalar (% 3,1) ve alanin aminotransferaz (ALT) değerinin normalin üst sınırının 5 katındandaha yüksek olduğu hastalar (% 4,1) dahil olmak üzere, genel yetişkin ve daha büyük pediatrikpopülasyonla karşılaştırıldığında 2 ila <6 yaşındaki pediatrik hastalarda FUARTE NEO 'nungüvenlilik ve tolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Çalışmayıtamamlayan 145 hastanın sırasıyla % 20,0 ve % 8,3'ünde münferit ALT ve aspartataminotransferaz yükselmesine ilişkin durumlar bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletin güvenliliğini değerlendirmek için gerçekleştirilen bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi ya da miyelodisplastik sendromuolan 173 yetişkin ve pediatrik hasta 24 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Film kaplı ve sudadağılabilen tabletler için benzer bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiğikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililikparametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göremeydana gelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncüçeyrek arasında serum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda,deferasiroks suda dağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yolaçmıştır.

Ortalamada karaciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,8 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritin düzeyi,deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün)222 mcg/l'ye kadar azalırken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mcg/l'ye kadar artışgöstermiştir (p<0,001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

FUARTE NEO film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile karşılaştırıldığında daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Film kaplı tablet formülasyonu(360 mg doz), açlık koşullarında plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki ortalama alan(EAA) bakımından deferasiroks suda dağılabilen tabletler (500 mg doz) ile eşdeğerbulunmuştur. C

maks

değeri % 30 artmıştır (% 90 GA: % 20,3 - % 40); ancak bir klinikmaruziyet/yanıt analizi, bu gibi bir artışın klinik olarak anlamlı etkilerine dair bir kanıt ortayakoymamıştır.

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu) oral uygulama sonrasında yaklaşık 1,5 ila 4 saatlik maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (T

maks

) ileemilmektedir. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı(EAA), intravenöz doz ile karşılaştırıldığında yaklaşık % 70'tir. Film kaplı tabletformülasyonun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerinbiyoyararlanımı, suda dağılabilen tabletler ile elde edilenden % 36 daha yüksek olmuştur.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşulları altında ve düşük oranda yağ içeren (yağ içeriği <% 10 kalori) ya da yüksek oranda yağ içeren (yağ içeriği >% 50 kalori) öğün ile birlikte film kaplı tabletlerin

19

uygulanmasını içeren bir besin etkisi çalışması, EAA ve C

maks%%maksmaks

değerinde formülasyondaki değişikliğe bağlı artış ve yüksek oranda yağiçeren öğüne bağlı artış aditif olabilir ve bu nedenle film kaplı tabletlerin ya aç karnına ya dahafif bir öğünle birlikte alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: Sağlıklı gönüllülerleyapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması, deferasiroksmaruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolak glukronidasyon reaksiyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıylagerçekleşen (oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık % 8) gibi görünmektedir.Hidroksiürenin,

in vitro

koşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibe ettiği gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun % 84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t

ı/2

) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. MRP2 veMXR (BCRP) taşıyıcıları, deferasiroksun safra ile atılımında rol oynar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun C

makso-24saatHastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - < 17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden % 50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klerensi, erkeklere kıyasla % 17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı için bunun,klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer / Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin

20

üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 mg/kg'lık tek dozunun kullanıldığı bir klinik çalışmada ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ilekarşılaştırıldığında hafif karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan hastalarda % 16 ve ortadereceli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf B) olan hastalarda % 76 artmıştır. Hafif ila ortadereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda deferasiroksun ortalama Cmaks değeri % 22oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf C) olan bir hastadamaruziyet 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temel alındığında,aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Başlıca toksik bulgular;böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzerbulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayanhayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitro genotoksisite testleri ya negatif (Ames testi, kromozomal anomali testi) ya da pozitiftir (V79 taraması).

Deferasiroks ölümcül dozlarda, demir yüklenmemiş sıçanlarda karaciğer olmasa da kemik iliğinde in vivo mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha önce demiryüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6 aylıkbir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Tip 101 Krospovidon (Tip A)

Poloksamer 188 mikronize Povidon (K30)

Mikrokristalin selüloz Tip 102 Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

Film kaplama

Opadry 00F205003 Blue

(HPMC 2910/hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol/PEG, talk, FD&C Blue #2/Indigo Carmine Al %3- %5)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

21

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

FUARTE NEO 360 mg Film Kaplı Tablet, 30 tablet olarak PVC/PE/PVDC-alüminyum folyo içerisinde karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/167

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22