Regapen 75 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REGAPEN 75 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Pregabalin.........................75 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)...............3 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Kızıl kahve-beyaz opak, sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarNöropatik Ağrı

REGAPEN periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

REGAPEN sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

REGAPEN yaygın anksiyete bozukluğunda endikedir.

Fibromiyalji

REGAPEN fibromiyalji tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik Ağrı

REGAPEN tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lıkmaksimum doza çıkartılabilir.

1

Epilepsi

REGAPEN tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1 haftadan sonragünde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'lıkmaksimum doza çıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

REGAPEN tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir. Buhaftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1 haftadansonra 600 mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Fibromiyalji

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300-450 mg'dır. Başlangıç dozu günde iki kez 75 mg'dır. (150 mg/gün) Etkinlik ve tolerabiliteye göre 1 hafta içinde doz günde iki kez150 mg'a (300 mg/gün) çıkartılabilir. 300 mg'lık günlük dozdan yeterli fayda sağlayamayanhastalar dozu, günde iki kez 225 mg (450 mg/gün) şeklinde arttırabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi, yaygın anksiyete bozukluğu veya fibromiyalji için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademelişekilde sonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Bölüm 5.2), renalfonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo 1'de gösterildiği şekilde, aşağıdaki formülkullanılarak kreatinin klerensine (CL_cr) göre bireyselleştirilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göreayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemensonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).

2

Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD = Günde tek doz

* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir

+ Ek doz, tek bir ilave dozdur

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2) .

Pediyatrik popülasyon:

REGAPEN'in 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut verilere Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yerverilmiştir ancak pozoloji tavsiyesinde bulunmak mümkün değildir.

Geriyatrik popülasyon (>65yaş):

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyabet hastaları

Şimdiye kadarki klinik deneyimlere göre, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

3

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortayaçıkarsa pregabalin derhal kesilmelidir.

Baş dönmesi, uykusuzluk, bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlıhastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrasıraporlarda bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıylahastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadardikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Görme ile ilgili etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla bulanık görme daha yüksek oranda bildirilmiştir. Ancak tedaviyedevam edilmesi ile bu yan etki hastaların büyük bir kısmında ortadan kalkmıştır.Oftalmolojik testlerin değerlendirildiği kontrollü klinik çalışmalarda, görüş keskinliğindeazalma ve görme alanında değişiklikler, pregabalin tedavi grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir. Plasebo tedavi grubunda ise, fundoskopik değişiklikler daha fazlabildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görme kaybı, görmede bulanıklık ve netliğini etkileyen başka değişiklikler bildirilmiştir.Pregabalinin kesilmesi ile bu semptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.

Renal bozukluklar

Pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviye son verilmesini veya dozunazaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.

Eşlik eden antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesi

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerin kesilmesineilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Yoksunluk semptomları

Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar:

Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, konvülsiyon, hiperhidroz, baş dönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılık.Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir.

Pregabalin tedavisi süresince veya tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra, status epileptikus ve grand mal nöbetleri de dahil olmak üzere, konvül siy onlar meydanagelebilir.

4

Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığı ve şiddetinin pregabalin dozuyla ilişkili olabileceğinigöstermektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Sebep-sonuç ilişkisi belirlenmemiş olsa da, pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Bu etkilere nöropatikağrılara karşı pregabalin kullanan yaşlı hastalarda daha sık rastlanmaktadır. Bu hastalardapregabalin dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Pregabalinin kesilmesi ilesemptomlar iyileşebilir.

Omurilik yaralanmasına bağlı merkezi nöropatik ağrı tedavisi

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Buartış tedavide birlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ileoluşabilir. Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalinreçetelendirilirken bu durum göz önüne alınmalıdır.

Solunum depresyonu

Pregabalin kullanımına bağlı olarak şiddetli solunum depresyonu raporları bildirilmiştir. Solunum fonksiyonu kısıtlı hastalar, solunumla ilgili hastalığı veya nörolojik hastalığıolanlar, böbrek yetmezliği olanlar, eşzamanlı santral sinir sistemi deprasanı kullananlar veyaşlılarda bu advers reaksiyonun daha şiddetli yaşanması riski vardır. Bu hastalarda dozayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

İntihar düşüncesi ve davranışı

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizinde,intihar düşüncesi ve davranış riskinde az da olsa artış olduğu gözlenmiştir. Bu riskmekanizması bilinmemekle beraber mevcut veriler pregabalin için artmış risk olasılığınıgöz ardı etmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek almasıönerilmektedir.

Alt gastrointestinal sistem fonksiyonunun azalması

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyelleri olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanalfonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi)bildirilmiştir. Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyicitedbirler alınması düşünülmelidir. (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda)

Opioidlerle birlikte kullanım

MMS depresyonu riski nedeniyle opioidlerle birlikte pregabalin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5). Opioid kullananlar ile yapılan bir vaka kontrolçalışmasında opioidle birlikte pregabalin alan hastaların, sadece opioid kullanımına kıyaslaopioid ilişkili ölüm riski daha fazla olmuştur (düzeltilmiş odds oranı [DOO], 1,68 [%95

5

GA, 1,19-2,36]). Bu artmış risk, düşük pregabalin dozlarında (<300 mg, DOO 1,52 [%95 GA, 1,04-2,22]) gözlenmiş olup, yüksek pregabalin dozlarında (>300 mg, DOO 2,51 [%95GA, 1,24-5,06]) ise daha yüksek risk eğilimi oluşmuştur.

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık bildirilmiştir. Daha önce ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar pregabalinin suistimali, kötüye kullanımı ya da bağımlılıkbelirtilerine (tolerans gelişimi, doz artırımı, ilaç arama davranışları bildirilmiştir)karşıgözlenmelidir.

Ensefalopati

Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır), in vitro olarak ilaç metabolizmasını inhibeetmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratmaveya farmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

In vivo çalışmalar ve popülasyon farmakokinetik analizi

Buna göre, in vivo çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemlibir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetikanalizi oral antidiyabetikler, diüretikler, insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibisık kullanılan ilaçların pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir.

Oral kontraseptifler, noretisteron ve/veya etinil östradiol

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Merkezi sinir sistemini etkileyen tıbbi ürünler

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve opioid ve/veya diğer merkezi sinir sistemini baskılayanilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği, koma ve ölüm rapor edilmiştir. Pregabalin,kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibigörünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

6

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsanlar için potansiyel risk bilinmediğinden, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda efektif kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Pregabalinin gebekadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz Bölüm 5.2). Pregabalinin yeni doğanlar /infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mi sonverileceği kararı, emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın için faydasıarasında değerlendirme yapılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen bir klinikçalışmada, sağlıklı erkek deneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir. 3 aylıktedavi sonrası sperm hareketliliği üzerinde etkisi olmamıştır.

Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerine advers etkilergözlenmiştir. Bu bulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REGAPEN'in araç ve makine kulanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir. REGAPEN baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, ilacın bu gibiaktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşıkmakineleri çalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerdebulunmaları tavsiye edilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5600'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8900'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekildebildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif veorta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılmaoranı pregabalin alan hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir.Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers

7

reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Fibromiyalji hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda pregabalin tedavi grubunda yan etkilere bağlı tedaviyi bırakma en sık başdönmesi (% 6) ve uyku hali (% 3) nedeniyle olmuştur. Bu hasta grubunda, tedaviyibırakmaya sebep olan diğer yan etkiler arasında ise yorgunluk, baş ağrısı, dengebozukluğu ve kilo artışı pregabalin tedavi grubunda plaseboya göre daha sık görülmüştür.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın >1/10; yaygın >1/100 ila <1/10; yaygınolmayan >1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000;bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir.

8

9

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı,bulantı, anksiyete, diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı,hiperhidroz, sersemlik, baş dönmesi ve anlamlı fiziksel bağımlılıktır. Hastalar tedaviyebaşlamadan bu durum konusunda bilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin, sekonder jenaralize olan veya olmayan kısmi nöbetli hastalardaki 4 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışmasın=295; 1 aylık ile 4 yaş altı arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilik çalışmasın=175; farmakokinetik ve tolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli açık etiketligüvenlilik çalışması n=54) gözlenen güvenlilik profili, epilepsi hastası yetişkinçalışmalarında gözlenen profil ile benzerdir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 12 haftalıkçalışmada gözlenen en yaygın yan etkiler uyku hali, ateş, üst solunum yolu enfeksiyonu,iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir. Pregabalin tedavisi ile yapılan 14 günlükçalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üst solunum yolu enfeksiyonu vepireksidir (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

15 g'a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir. Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen enyaygın advers etkiler olarak somnolans, konfüzyon durumu, depresyon, ajitasyon vehuzursuzluk bildirilmiştir. Ayrıca nöbetler de bildirilmiştir.

Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.

11

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AX16

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3-(aminometil)-5-metilheksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a₂-5 proteini) bağlanır.

Klinik Deneyim Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerindeçalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinintümü, güvenlilik ve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların l.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devametmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında%50'lik bir iyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalardailgili iyileşme %33, plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolans gözlenenhastalarda yanıt oranı pregabalin için %48 plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si, ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşmegöstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlikprofilleri açısından benzer bulunmuştur

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

12

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan 16yaşına kadar olan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65) farmakokinetikve tolerabilite çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerinki ile benzerolmuştur. Pregabalinin parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbetlerinin tedavisinde adjuvanolarak kullanılmasının etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila 16 yaş arasındaki 295 pediyatrikhastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 gün süreyle plasebo kontrollü olarakdeğerlendirildiği çalışma ile 3 ay-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsi hastasınındahil edildiği 1 yıl süreli açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonuçlarına göre, ateş ve üstsolunum yolu enfeksiyonları yan etkileri yetişkin epilepsi hastalarında yapılançalışmalardakine kıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık- 16 yaş aralığındaki 54 pediyatrikepilepsi hastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonucunda,advers olaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalardayetişkin hastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600mg/gün) veya plasebo uygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların%40,6'sının (plaseboya karşı p=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilenhastaların %29,1'inin (plaseboya karşı p=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sının kısmibaşlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az %50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçta veson ziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için 4,7 ve3,8, 14 mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'dür. 14 mg/kg/günpregabalin, log dönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığını plaseboya göreanlamlı olarak azaltırken (p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin ise plaseboya göre iyileşmegöstermemiştir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijinekıyasla non-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenli veiyi tolere edilmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4 - 6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, 8 hafta süreli yaşlılarda yürütülen bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasındaçalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

13

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-Atoplam puanında en az %50 iyileşme kaydetmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakalarınçoğunluğunda devam eden dozlarda son bulmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda 3600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde)değerlendirilmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6.5'i ve plasebo ile tedavigören hastaların %4.8'inde görsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi görenhastaların %12.4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %11.7'sinde görme alanıdeğişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %1.7'sinde ve plaseboile tedavi gören hastaların %2.1'inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ilekarşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100mm ağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalarçalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6.7'dir. Pregabalingrubuna randomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlamıştır. 450 mg/gün dozunagöre 600 mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıradoza bağlı advers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibarenbaşlayan ağrıda azalma çalışma boyunca devam etmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68.1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77.8 vepregabalin 600 mg/gün grubunda %66.1'dir.

Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli dozoptimizasyon fazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma ve hastanınkendi değerlendirmesinde "çok iyi" veya "iyi" düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıtverenler olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açıketiketli dönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilderandomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göreçift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha az bir azalma veyaalternatif bir tedavi gerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklindetanımlanan terapötik cevap kaybına kadar olan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların %54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titreedilebildiler. Randomize tedavi fazına giren hastalardan 26 haftalık tedaviyitamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebo grubunda %19 olmuştur.

14

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalininoral biyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında,kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birliktealındığında düşer ve C_maks'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, T_maks'ta ise yaklaşık 2.5saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilenpregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindekisıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulamasonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg'dır. Pregabalin plazmaproteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemişpregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi,dozun %0.9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer)rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6,3 saattir. Pregabalininplazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm 5.2).Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlamasıgereklidir (bkz. Bölüm 4.2)

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<20%). Çokludoz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalininplazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

15

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyalizsonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrekana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması vehemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaçşeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazmakonsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında pregabalinin farmakokinetiği, farmakokinetik ve tolerabiliteçalışmasında değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzer olmuştur ve 0,5saat ila 2 saat arasındadır.

Pregabalinin C_maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalinin EAA'sı,artmış vücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, > 30 kg olanhastalara göre %30 daha düşük olmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasında olmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabalinin görünür oraldağılım hacmininin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve bu ilişkilerpediyatrik ve yetişkin hastalar için benzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerletutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalardapregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2).

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerekdeğerlendirilmiştir. Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisi olmuşya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durum

16

konsantrasyonları yaklaşık %76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/gün veya maksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalin kullanan hastaların annesütünden (ortalama süt tüketiminin 150 ml/kg/gün olduğu varsayılmıştır) geçentahmini infant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Butahmini dozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık %7'sidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doztoksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSSetkileri görülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza,yaşlı albino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofi insidansında artışgenel olarak gözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır.Prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insanmaruziyet seviyesinin > 2 katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişimtoksisitesine yol açmıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerineadvers etkiler geri dönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyetsonrası oluşmuş veya sıçanda erkek üreme organının spontan dejenaretif gelişimleri ileilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çok az olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi in vitro ve in vivo testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir. Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozumaruziyetinin 24 katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozuuygulaması benzeri maruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artanmaruziyette hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgiligenotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücreproliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik verilerdoğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır.İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MSS klinikbelirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçiciolarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik dozuygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 haftasonra insan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında

17

(öğrenme/hafıza) nörodavranışsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustikirkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Prejelatinize mısır nişastası Talk

Jelatin (sığır jelatini)

Titanyum dioksit FD&C mavi 2FD&C kırmızı 3

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / Alüminyum folyo blisterlerde, 14 ve 56 kapsül

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No:10 34885 Sancaktepe /İstanbul

Tel: 0216 564 80 00 Fax: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

243/89

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.07.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

18