Fosavance 70 Mg / 2800 I.u. Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FOSAVANCE® 70 mg/2800 I.U. tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Alendronik asit...........................70 mg (91.37 mg alendronat sodyuma eşdeğer)

D3 vitamini (kolekalsiferol)....... 2800 IU (70 mikrogram)

Yardımcı maddeler:

Susuz laktoz (ineklerden elde edilir)...........................................................62 mg

Sukroz.............................................................................................................8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Kapsül şeklinde, beyaz/beyazımtrak renkte, bir yüzünde kemik şekli, diğer yüzünde ''710'' basılı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FOSAVANCE kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisindeendikedir.

FOSAVANCE kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önerilen doz haftada bir kez olmak üzere bir tablettir. Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzunsüreli kullanımın ardından, FOSAVANCE'ın yarar ve potansiyel risklerine göre bireyselhasta bazında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Haftada bir kez alınan FOSAVANCE dozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır vebelirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

Osteoporozda hastalık sürecinin doğal gelişimi uzun sürdüğünden, FOSAVANCE uzun süreli kullanım için amaçlanmıştır.

Uygulama şekli

Oral yoldan uygulanır.

1

Alendronatın daha iyi emilmesi için:

FOSAVANCE, ilacın alındığı gündeki ilk besin, içecek veya ilaçtan (antasid, kalsiyum katkıları ve vitaminler dahil) en az yarım saat önce yalnızca su ile (maden suyu değil) birliktealınmalıdır. Diğer içecekler (maden suyu dahil), besin ve bazı ilaçların alendronatabsorpsiyonunu azaltması olasıdır (bkz. bölüm 4.5).

İlacın özofagus iritasyonu ve ilişkili diğer advers reaksiyonların riskini azaltmak için, aşağıdaki talimatlara sırasıyla uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.4):

• FOSAVANCE yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ile birlikteyutulmalıdır (200 ml'den az olmamak kaydıyla).

• Hastalar FOSAVANCE'ı sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamalıveya çiğnememeli veya ağızlarında eritmemelidirler, çünkü potansiyel orofarenjiyalülserasyon oluşabilir.

• Hastalar günün ilk öğününü yedikten sonraki süreye kadar uzanmamalıdırlar.

• Hastalar FOSAVANCE aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdırlar.

• FOSAVANCE gece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

Öğünlerle alınan kalsiyum yeterli değilse, hastaların ek kalsiyum almaları gerekir (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak alınan diğer vitamin ve besin destek ürünlerindeki D vitamini miktarı gözönünde bulundurularak, D vitamini desteği alınmalıdır. FOSAVANCE ile haftada 1 kez 2800IU D3 vitamini alımının, günlük 400 IU D vitamini alımına eşdeğer olup olmadığı hakkındaçalışma yapılmamıştır.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği

Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk'dan küçük olan hastalar için sınırlı deneyim olduğundan FOSAVANCE önerilmez. Glomerüler filtrasyon oranı (GFR) 35 ml/dk'dan büyükolan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon

FOSAVANCE'ın güvenliliği ve etkililiği 18 yaşından küçük olan çocuklarda çalışılmamıştır. FOSAVANCE 18 yaşından küçük olan çocuklarda yeterli veri olmadığındankullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik ve güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

¦ Etkin madde ya da ilacın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı alerji.

¦ Özofagus anomalileri ve akalazya veya daralma gibi özofagusun boşalmasını geciktirendiğer faktörler.

¦ En az 30 dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak.

¦ Hipokalsemi.

2

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alendronat

Üst gastrointestinal advers reaksiyonlar

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenleBarrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmıözofagus kanser riskiolan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser veya geçmiş bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktifgastrointestinal kanama veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyükbir mide-barsak problemi geçirmiş olmak gibi aktif bir gastrointestinal problemi olanhastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayıdikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanınbireysel durumuna göre alendronatın faydalarını ve potansiyel risklerini göz önündebulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bureaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılışını gerektirmiştir. Dolayısıyla,hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısındandikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı veya yeni yada kötüleşen mide yanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir(bkz. bölüm 4.8).

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalardadaha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanınanlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıklarıtakdirde özofagus problemleri yaşama risklerinin artabileceği söylenmelidir.

Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetlive komplikasyonludur (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu

Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu, primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilenkanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi vekortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozluhastalarda da rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

• bifosfanatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) vekümülatif doz

• kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri, sigara içmek

• dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalık, invaziv dental prosedürlerve zayıf bağlantılı protezler.

3

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda, oral bifosfonatlarla tedaviden önce, diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında inavazif dental prosedürler uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalardadental operasyon yapılması, durumu daha da kötüleştirebilir. Dental uygulama gerektirenhastalarda bifosfonat tedavisine son verilmesinin çene osteonekrozu riskini düşürüpdüşürmediğine ait veri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarardeğerlendirmesini yaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfanat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusundadesteklenmelidirler.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Ağrı veya akıntı veya kronik kulak enfeksiyonları gibi kulak semptomlarıgörülen bifosfonat alan hastalarda dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas-iskelet ağrısı

Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8)olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylarsonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlardüzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrarortaya çıkabilir.

Atipikfemur kırıkları

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur saft) kırıklar, öncelikle uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalarda rapor edilmiştir. Bu çaprazya da kısa eğimli kırıklar küçük trokanterin tam altından suprakondiler işaretinin tam altınakadar her yerde olabilir. Bu kırıkların genellikle stres kırıkları ile birleştiği görülür ve ufaktravmalardan sonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda uyluk ve kasık acısı ile,uylukla ilişkili bütün bir kırık oluşmadan aylar ya da haftalar öncesinden oluşur. Kırıklarçoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kırığı görülenhastalarda kontralateral femur muayane edilmelidir. Bu kırıkların yetersiz iyileştiği de raporedilmiştir. Atipik femur kırığından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-riskdeğerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirmesi devam ederken bifosfonattedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan bir femur kırığı açısındandeğerlendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği

FOSAVANCE kreatinin klirensi < 35 ml/dak. olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Kemik ve mineral metabolizması

Östrojen eksikliği ve yaşlanma dışında kalan osteoporoz nedenleri dikkate alınmalıdır.

4

FOSAVANCE ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). FOSAVANCE tedavisine başlanmadan önce diğer mineral metabolizmasıbozuklukları da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedaviedilmelidir. FOSAVANCE'ın içerisindeki D vitamini miktarı, D vitamini yetersizliğinindüzeltilmesi için yeterli değildir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemisemptomları, FOSAVANCE ile tedavi boyunca izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatındaazalmalar ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak nadiren deolsa semptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispozan faktörlü (örn;hipoparatiroidizm, D vitamini yetersizliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortayaçıkar ve bazen şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Kolekalsiferol

D3 vitamini, düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn. lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetiniartırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

Malabsorbsiyonlu hastalar, D3 vitaminini yeterli olarak absorbe edemeyebilirler.

Yardımcı maddeler:

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Sukroz:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Alendronat

Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattansonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve5.2).

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Kolekalsiferol

Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn., kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülzanlar, simetidin ve tiyazidler D vitaminikatabolizmasını artırabilir. Kişiye özel D vitamini takviyesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi: C

5

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FOSAVANCE çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

FOSAVANCE'ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda FOSAVANCE kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir. Gebe sıçanlaraverilen alendronat, hipokalsemi ile ilişkili olarak güç doğuma neden olmuştur (bkz. bölüm5.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek doz D vitamini ile birlikte hiperkalsemi vereprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). FOSAVANCE gebelik sırasındakullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

FOSAVANCE'ın yalnızca menapoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Alendronatın/metabolitlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk harici tutulamaz. Kolekalsiferol ve bazı aktif metabolitleri annesütüne geçmektedir. FOSAVANCE laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Bisfosfonatlar kemik matriksinin yapısına girer ve daha sonra da buradan, yıllar boyunca yavaş yavaş serbest kalır. Erişkin insan kemiğinin yapısına giren bisfosfonat miktarı,dolayısıyla sistemik dolaşıma geri dönen miktar, doğrudan doğruya bisfosfonat tedavisininsüresine ve kullanılan doza bağlıdır (bkz bölüm 5.2). İnsanlardaki fötal riskler hakkında hiçbirveri yoktur. Ancak bir bisfosfonat tedavisi tamamladıktan sonra gebe kalan bir kadında,özellikle iskelet üzerinde zararlı olması şeklinde teorik bir risk vardır. Bisfosfonat tadavisininkesilmesinden, kadının gebe kalmasına kadar geçen süre, kullanılan bisfosfonatın hangisiolduğu ve kullanılma yolu (oral ya da intravenöz) gibi değişkenlerin böyle bir risk üzerindekietkileri incelenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOSAVANCE araç ve makine kullanma becerisi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip değildir veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar araç ve makine kullanma becerilerinietkileyebilecek bazı advers reaksiyonlar yaşayabilirler (örn. bulanık görme, baş dönmesi,şiddetli kemik, kas veya eklem ağrısı (bk. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; karın ağrısı, dispepsi, özofajiyal ülser, disfaji, abdominal distansiyon ve asit rejürjitasyonunu içeren üst gastrointestinal adversreaksiyonlardır (> %1).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar alendronatın pazarlama sonrası kullanımında ve/veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

6

Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi§
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın:Yaygın olmayan: Disguzi1
Göz hastalıkları	Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit veya episklerit)
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo1 Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, ishal, flatulans, özofajiyal ülser*, disfaji*, abdominal distansiyon, asitrejürjitasyonu Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofajiyal erozyon*, melenaj. Seyrek: Özofajiyal striksiyon*, orofarenjiyal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK'lar (perforasyon, ülserler, kanama)§
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın:Yaygın olmayan:Yaygın olmayan: Döküntü, eritem Seyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil şiddetli derireaksiyonları*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı1§ Yaygın: Eklemlerde şişme1 Seyrek: Çene osteonekrozu*§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Yaygın: Asteni1, periferik ödem1 Yaygın olmayan: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici semptomlar (miyalji,kırıklık ve nadiren ateş)1
§ Bakınız bölüm 4.4 1 Klinik çalışmalardaki sıklık, ilaç ve plasebo grubuyla benzerdir. *Bakınız bölüm 4.2 ve 4.4 t Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir. Seyrek görülme sıklığı, klinik çalışmalara göre değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

7

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Alendronat

Semptomlar

Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir.

Tedavi yaklaşımı

Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. FOSAVANCE ile doz aşımı durumunda alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagusiritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamak ve dik tutulmalıdır.

Kolekalsiferol

Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 IU/gün'den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmadaD3 vitamini günde 4000 IU dozda 5 aya kadar hiperkalsemi ya da hiperkalsiüri ile ilişkilibulunmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat ve kalsiyum kombinasyonu

ATC kodu: M05BB03

FOSAVANCE iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D3)) bir bileşik tablettir.

Etki mekanizması

Alendronat

Alendronat sodyum bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar, alendronatın seçici olarak aktifrezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklast aktivitesi inhibe edilmiştir, fakatosteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir. Alendronat tedavisi sırasındakemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Kolekalsiferol(Ü3 vitamini)

D3 vitamini deride, 7-dehidrokolesterolün ultraviyole ışınlarla vitamin D3'e dönüşümüyle üretilir. Yeterli güneş ışığından yoksun olan durumlarda, D3 vitamini esansiyel bir diyetbesinidir. D3 vitamini, karaciğerde 25-hidroksivitamin D3'e dönüştürülür ve gerekli olanakadar depo edilir. Böbreklerde aktif, kalsiyum mobilize eden hormon 1,25-dihidroksivitaminD3'e (kalsitriol) dönüşüm sıkı bir şekilde düzenlenmiştir. 1,25-dihidroksivitamin D3'ün anaetkisi, hem kalsiyumun hem de fosfatın barsaktan emilimini artırmak, hem de serumkalsiyumu, böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapımını ve yıkımınıdüzenlemektir.

D3 vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyumdengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda, D vitaminieksikliği sekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü veosteomalaziye yol açarak, osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. Dvitamini katkısı bu riskleri ve sonuçlarını azaltır.

8

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY'denbağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

FOSAVANCE çalışmaları

682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; aralık, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]) dahil olduğu çok uluslu 15haftalık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, FOSAVANCE'ın düşük dozu (alendronat 70mg/Vitamin D3 2800 IU) D vitamini durumuna etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez dahadüşük yitilikte FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) (n=350) ya da FOSOMAX (alendronat 70mg) (n=332) alan hastalarda ek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri FOSAVANCE (70mg/2800 IU) grubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56 nmol/l [23 ng/ml]),alendroat grubunda (46 nmol/l [18,2 ng/ml])'dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi15 hafta boyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37,5 nmol/l [<15 ng/ml]), FOSAVANCE (70mg/2800 IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62,5), sadece alendronat ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %12'ye karşı %32'dir. D vitamini yetmezliği olan hastalarınyüzdesi (serum 25-hidroksivitamin D<22,5 nmol/l [<9 ng/ml]), FOSAVANCE (70 mg/2800IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında(sırasıyla %1'e karşı %13)'tür. Bu çalışmada 15. haftada FOSAVANCE (70 mg/2800 IU)grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin Dseviyeleri 22,5 ile 37,5 nmol/l [9 ila <15 ng/ml ]'den 30 nmol/l (12,1 ng/ml) ile 40 nmol/l(15,9 ng/ml)'ye artmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30nmol/l (12.0 ng/ml)'den 26 nmol/l (10,4 ng/ml)'ye düşmüştür. İki grup arasında ortalamaserum kalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılıkgörülmemiştir.

Post-menopozal osteoporotik 619 kadının kaydedildiği 24 haftalık bir ek çalışmada, toplam 5600 IU (yüksek doz FOSAVANCE'da bulunan D3 vitamini miktarı) olmak üzere düşük dozFOSAVANCE (alendronat 70 mg/D3 vitamini 2800 IU) ve ek bir 2800 IU D3 vitaminininetkisi incelenmiştir. D3 vitamini 2800 grubundaki hastalar haftada bir kez FOSAVANCE (70mg/2800 IU) (n=299), D3 vitamini 5600 grubundaki hastalar haftada bir kez FOSAVANCE(70 mg/2800 IU) ve ek bir 2800 IU D3 vitamini (n=309) almıştır; ek D vitamini takviyesineizin verilmiştir. 24 haftalık tedaviden sonra, ortalama serum 25-hidroksivitamin D düzeyleriD3 vitamini 5600 grubunda (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) D3 vitamini 2800 grubuna göre (64nmol/l [25,5 ng/ml]) belirgin biçimde daha yüksektir. 24 haftalık ek çalışmada D vitaminiyetmezliği olan hastaların yüzdesi D3 vitamini 2800 grubunda %5.4 iken, D3 vitamini 5600grubunda %3,2'dir. D vitamini eksikliği olan hastaların yüzdesi D3 vitamini 2800 grubunda%0,3 iken, D3 vitamini 5600 grubunda sıfırdır. Tedavi grupları arasında ortalama serumkalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyum açısından fark yoktur. 24 haftalık ekçalışmanın sonunda hiperkalsiüri olan hastaların yüzdesi tedavi grupları arasında istatistikselaçıdan farklı değildir.

Alendronat çalışmaları

Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)'in terapötikolarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY'debir yıldaki ortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA: 4,8, %5,4) vegünlük 10 mg grubunda %5,4 (%95 GA; %5,0-5,8)'tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarakhaftada bir 70 mg grubunda ve günde birkez 10 mg grubunda, femur boynunda %2,3 ve%2,9, kalçanın tümünde %2,9 ve %3,1'dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her ikitedavi grubunda da benzerdir.

9

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdaheleçalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6,459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga'da %8,8, femur boynunda %5,9 ve femur başında%7,8'dir. Aynı zamanda toplam KMY de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşıalendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48oranında azalma (alendronat %3,2 ve plasebo %6,2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllıkuzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu vetoplam vücut KMY'si aynı kalmıştır.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:

• FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yenivertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7,9 ve plasebo %15,0). Ekolarak kalça kırığı (%1,1'e karşı %2,2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51)görülmüştür.

• FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4432 hastada4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdakiosteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37'si) oluşturduğu altgrubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %1,0 ve plasebo %2,2, azalmaoranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca 1 ve daha fazla vertebral kırıkinsidansında (%2,9'a karşı %5,8) azalma (%50) gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10'unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3'ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik,hafif ve geçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serumkalsiyumunda azalmaların insidansı [<8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)] ve serum fosfatındaazalmaların insidansı [< 2,0 mg /dl (0,65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Alendronat sodyum 18 yaşın altındaki cam kemik hastalığı olan az sayıda hasta ile çalışılmıştır. Sonuçlar cam kemik hastalı olan pediyatrik hastalarda alendronat sodyumkullanımını desteklemek için yeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Alendronat

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg'dan 70 mg'a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV)referans doza oranla kadınlarda %0,64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (%0,6)kadınlardakiyle benzer bulunmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat öncealendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0,46 ve %0,39 azalır.Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30dakika önce uygulandığında etkilidir.

10

FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği, alendronat 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığındabiyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın oral biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artışoranı %20 ile %44).

Dağılım:

Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığınıgöstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 28l'dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronatkonsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/ml'den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanmaoranı yaklaşık %78'dir.

Biyotransformasyon:

İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

[¹⁴C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50'si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç gerikazanılmaz. Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klirensi 71 ml/dak. olmuş vesistemik klirensi 200 ml/dak.'yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazmakonsantrasyonları %95'ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortayakoymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluylaatılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Kolekalsiferol

Emilim:

Erkek ve kadın sağlıklı erişkin bireylerde FOSAVANCE'ın gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasını takiben, D3 vitamini (endojenöz D3 vitaminiseviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalamaalan (EAA0-120sa) 296,4 ng.sa/ml olarak bulunmuştur. D3 vitamininin ortalama maksimumserum konsantrasyonu (Cmaks) 5,9 ng/ml ve maksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak içingeçen medyan süre (Tmaks) ise 12 saat bulunmuştur. Tek başına uygulanan 2800 IU D3vitamininin biyoyararlanımı, FOSAVANCE'daki 2800 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı ilebenzerdir.

Dağılım:

Emilimi takiben D3 vitamini, şilomikronların bir parçası olarak kana geçer. D3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D3'e metabolize olduğu karaciğere hızla,dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D3 vitamini şeklindedepolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D3 vitamini, D vitaminibağlayan proteine bağlanır.

11

Biyotransformasyon:

D3 vitamini karaciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D3'e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3'e metabolizeolur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranıeliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Radyoaktif D3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2,4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4,9olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir.FOSAVANCE (70 mg/2800 IU)'ın oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitaminininortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek Yetmezliği

Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg'a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik dozuygulamasından sonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıtbulunmamıştır. Klinik bilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatınböbrek yoluyla atılımının, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bunedenle, kemikteki alendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olanhastalarda beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar içinherhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasındaalendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiyeneden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda yüksek dozlar verilen sıçanlarda, tamamlanmamışfötal kemikleşme insidansında artış görülmüştür. İnsanlara olan uygulanabilirliğibilinmemektedir.

Kolekalsiferol

İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Susuz laktoz (ineklerden elde edilir)

Orta zincirli trigliseridler

Jelatin (domuz derisinden elde edilir)

Kroskarmelloz sodyum Sukroz

Kolloidal silikon dioksid Magnezyum stearatButil hidroksitoluenModifiye mısır nişastasıSodyum alüminyum silikat

12

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden ve ışıktan korunmalıdır. Tabletler kullanımına kadar orijinal blister ambalajlarında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 tabletlik kutularda alüminyum blister ambalajlarda

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Organon Turkey İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Kanyon Blok No: 185 İç Kapı No: 271 Şişli - İstanbulTelefon : (212) 268 20 68Faks : (212) 319 76 00

8. RUHSAT NUMARASI

2022/177

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13