Eperia 0,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPERİA 0,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtken madde:

Her bir film kaplı tablet, etken madde olarak 0,5 mg entekavire eşdeğer 0,533 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir).....120,46 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, üçgen şekline sahip, bombeli, çentiksiz film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EPERİA;

• aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerive histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

• dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü(HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleozit-naif hastalar: Önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar için (örn; lamivudin tedavisi sırasında hepatit B viremi hikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarakbilinen] mutasyonları bulunanlarda) önerilen doz aç kamına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da2 saat sonra) günde bir defa 1 mg'dır

(bkz holüm 4.4).

1/24

Dekomparıse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra).

Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için bölüm 4.4'e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde antiHBe tespiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir

(bkz;bölüm 4.4).

HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavininhasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirmeyapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulama şekli:

EPERİA oral yoldan alınır. Nükleozit-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır. EPERİA, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında açkamına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır

(bkz; bölüm 5.2).

Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuarperitoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, dozayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, EPERİA oralsolüsyonu kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonunbulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir.Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilikve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takipedilmelidir.

2/24

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen EPERİA dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk) EPERİA dozaiı* Daha önce nükleozit kullanmamış hastalar Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğerhastalığı >50 Günde bir kere 0.5 mg Günde bir kere 1 mg 30-49 Günde bir kere* 0.25 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg Günde bir kere 0.5 mg 10-29 Günde bir kere* 0.15 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg Günde bir kere* 0.3 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg <10 Hemodiyaliz veya CAPD** Günde bir kere* 0.05 mg VEYA 5-7 günde bir 0.5 mg Günde bir kere* 0.1 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg

* 0.5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavirin oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir.

** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır. CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda EPERİA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda EPERİA'nın güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

EPERİA dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.

Cinsiyet ve ırk:

Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

3/24

4.4.ÖzeI kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:

Nükleozit analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir.Entekavir bir nükleozit analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleozit analogları ile tedavi hızlayükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenlimetabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benignsindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikteolan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmeziiği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksekserum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısındanbilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleozit analoğureçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B nindiğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri

:

Hepatit B de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazıhastalarda serum ALT artabilir

(bkz. Bölüm 4.8).

Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasındatedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 45 haftadır. Kompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda serum ALT'daki bu artışlara genellikle serum bilirubinkonsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğerhastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompansasyonaçısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakındanizlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(bkz; bölüm 4.2).

Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmelerbildirilmiştir.

Entekavirle tedavi edilmiş nükleozit denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatifhastalarda bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadarklinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğeruygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

4/24

Dekompcmse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmanın her iki tedavi grubunda

(bkz Bölüm 5.1)(bkz bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine cevapsız hastalarda direne ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takipeden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan dahayüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatifgenotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur.Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmek ve uygun direnç testleriyapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalardatedavi modifikasyonu düşünülmelidir

(bkz bölüm 4.5 ve 5.1).

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğerhastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinikkomplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudinedirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavirile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.

HIV ile koenfeksivon:

Entekavir, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda araştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedaviedilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisindeEPERİA kullanıldığında, HlV'e direnç gelişimi potansiyeli olduğunu göstermektedir

(bkz; bölüm5.1).(bkz; bölüm 4.8 ve

5.5).Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve EPERİA bu amaçla kullanımiçin önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir

(bkz; bölüm 4.2).

5/24

Karaciğer transplantı alıcıları:

EPERİA'nın karaciğer transplantı alıcılarında güvenlHiği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek bir immunosupresan alankaraciğer transplantı alıcılarında, EPERİA tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrekfonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir

(bkz; bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksivon

:

Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:

Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(bkz; bölüm 5.2),

EPERİA, böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ilebirlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. EPERİA bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkileryönünden yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır

(bkz; bölüm 4.2).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik populasyon:

Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

6/24

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz; böliim 5.3).

İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

EPERİA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk göz ardıedilemez. EPERİA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertikte:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katıdozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1mg/gün)

(bkz; bölüm4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Entekavirin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik,halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğinietkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güveni ilik profilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%), yorgunluk (%6),sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatitalevlenmeleri de rapor edilmiştir

(bkz bölüm 4.4 ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

7/24

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen 679 nükleozit-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profillerikarşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktoit reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompenzasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir

(bkz bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

8/24

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Laboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % Tden azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ileNÜS (Normal Üst Sınırım ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla,

%

18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı50,000/ mm³ 'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler

Nükleozit-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALTyükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devamederken entekavir alan hastaların % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 TindeNÜS ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedaviedilen hastalarda, tedavi devam ederken ortalama 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş,genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelenya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki > 2 logı₀/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur.

Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(bkz; bölüm 4.4).

Nükleozit-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedaviedilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrasıtakipte ALT yükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır.Entekavir ile tedavi edilen nükleozit-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavibaşlangıcından itibaren 2324 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı(24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalardayapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir.Entekavir ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedaviedilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT

9/24

alevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim

Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyuncaentakavir tedavisi gören hastalarda

b. Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne(bkz bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri

48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesi görülmemiştir ve hastaların1%'inin ALTTarı başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ünve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'unun albumin düzeyleri 2.5 g/dfdandaha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri50,000/ mm³ 'ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim

Entekavirin lamivudin içeren HA ART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur

(bkz bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş

Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkilerortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altındatutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05AF10

10/24

Etki mekanizması

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir vebaşlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazm 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazm priıningi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'danters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNA polimeraz içinentekavir-TP nin Ki değeri 0,0012 pM dir. Entekavir-KP ct, p ve 5 selüler polimerazlarm zayıf birinhibitörü olup Ki değerleri 18-40 pM dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya

y

polimeraz üzerinde herhangi bir yanetkisi yoktur.(Ki> 160 pM).

Antiviral aktivite

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC₅₀). Entekavirin LVDdirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC₅₀ değeri 0.026 pM'dir (0.0100.059pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1 'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivitegörülmemiştir (EC50 değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovire dirençli mutasyonlarıkodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatma karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ile > 10 pM arasındaolduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC₅₀ değerleri dahadüşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M1841sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur

(bkz bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBV aktivitesinekarşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C _max değerinin 4 katından fazlamikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTPnın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesineantagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir.Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesihücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar (rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire

11/24

duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250 rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etkiyaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğundagözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmişinhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesinigösterir.

Klinik deneyim

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrasıhistolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir.Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ileenfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüşolarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tümetkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompansekaraciğer hastalığına sahipti). Nükleozit denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodellnekroenflamatuvar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleozitdenenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sınırın 2 katı vebaşlangıç HBV DNA < 9.0 loglO kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ilebirliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalarınçoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekaviri (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

Daha önce nükleozit kullanmamış olanlar HBeAg Pozitif (çalışma 022) HBeAg Negatif (çalışma 027) Günde bir kere ETV 0.5 mg Günde bir kere LVD lOOmg Günde bir kere ETV0.5 mg Günde bir kere LVD lOOmg n 314 a 314 a 296 3 287 3 Histolojik iyileşme % 72 % 62 % 70 % 61 Ishak fibroz skorunda iyileşme % 39 % 35 % 36 % 38

12/24

noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml)ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS'tür (HBeAg negatifhastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojikkriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar körtedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Niikleozit-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022)

96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için % 87, HBeAg serokonversiyonu için % 31 ve HBsAgserokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır.Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için% 39, ALT normalizasyonu için % 79, HBeAg serokonversiyonu için % 26 ve HBsAgserokonversiyonu için % 2'dir (HBsAg kaybı için % 3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243hastadan % 8Fi ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan % 39'u PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin iletedavi edilenlerin % 68'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027)

Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için % 89 iken lamivudin ile tedaviedilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için % 77, ALTnormalizasyonu için % 84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavigören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların % 96'sıve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların % 64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA< 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 27'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların % 21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavire yanıt verenlerin % 75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin % 73'ünde (68/93); çalışma 027'deise entekavire yanıt verenlerin % 46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin % 31'inde(79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

14/24

Karaciğer biyopsi sonuçları

022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleozit-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçlarıdeğerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde 0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaç alma süresi 177 hafta) olmuştur.Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (ortalama 29 haftaboyunca). Bu hastaların 55/57 (96 %)'sı önceden tanımlanan şekilde histolojik iyileşmekaydetmiş, 50/57 (88 %)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fıbrozskorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemişfıbrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüşelde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütünhastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57 (86 %) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALTbulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026)

96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için % 17Tik kümülatif yanıtlasonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hastaiçin, dozlamanın sonunda % 40 PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, % 81 ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçlan elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ % 5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompanse bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mgentekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangibir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya datenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalamabaşlangıç skoru 16.23'tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7.83 logıo kopya/ml ve ortalamaserum ALT 100 U/l idi; % 54 hasta HBeAg pozitifti, % 35 hastanın başlangıçta LVD dirençlisübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA da başlangıçtan itibaren ortalamadeğişiklik olan primer etkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksildenüstün olmuştur. 24. Ve 48. Haftalardaki seçilmiş çalışmaların sonuçları tabloda gösterilmiştir.

15/24

	24. Hafta		48. Hafta
	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez	ETV 1 mg günde bir kez	Adefovir Dipivoksil 10 mg günde bir kez
n	100	91	100	91
HBV DNA 3
Saptanamayan HBV DNAoranı (<300 copies/ml) b	49 %*	16%	57 %*	20%
Başlangıçtan beri ortalama değişiklik (loglO kopya/ml)	-4.48*	-3.40	-4.66	-3.90
Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,c	66%	71 %	61 %	67%
MELD skorunda Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik d	-2.0	-0.9	-2.6	-1.7
HBsAg kaybı b	1 %	0	5 %	0
g Normalleşen:
ALT (< 1 X NÜS) b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78(63%)*	33/71 (46%)
Albumin (> 1 X NAS) b	20/82(24%)	14/69(20%)	32/82(39%)	20/69(29%)
Bilirubin (< 1 X NÜS) b	12/75(16%)	10/65(15%)	15/75(20%)	18/65(28%)
Protrombin zamanı (< 1 X NÜS) b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (1 k NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi aı uymamak, takip kaybı olabilir, (örn., H c CTP skorunda azalma ya da başlangıca d Başlangıçtaki ortalama MELD skoru Ee Başlangıçta değerleri anormal olan hast* p<0.05	-LOQ = 300 kopya/n taliz haftasından önct BV DNA > 300 kopy göre değişim olmam TV'de 17.1, adefovir alara oranla	ıl). kesildi demektir, nedenleri a/ml) ısı demektir, dipivoksilde 15.3'tü.	ölüm, etkisizlik,a<	İvers olay, tedaviye

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksilile tedavi edilen hastalarda sırasıyla

%

23 (23/102) ve % 33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatifHCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12 % (12/102) ve % 20 (18/89)olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların % 44'ünün, adefovir alanların ise % 20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, bu oranlar48. haftada entekavir grubunda % 50, adefovir grubunda % 17 olarak ölçülmüştür.

16/24

Eşlik eden YAARTalan HİV/HBVko-infekle özel hastapopiilasyonları:

Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudin içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollüHlV'e (HIV RNA < 400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovirdizoproksil fumarat içermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar dahaönceki lamivudin tedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm^3,lük medyan CD4sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudintedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya daplasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi.24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 loglOkopya/mflik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalariçin 48.haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 loglO kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların % 37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HİV/HBV ile ko-enfekte hastalar:

Aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfektehastalarda HIV RNA azalmaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceğiYAART tedavilerinin seçimi için uzantılara sahip olan HIV M184V varyantının seçimigözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavirkullanılmalıdır

(bkz bölüm 4.4).

Klinik direnç:

Klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleozit-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine reffakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNAölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleozit-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavir ile tedavi edilen 3hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençli sübstitüsyonları olandurumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtLl SOM).

Lamivudine Refrakter Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4 a	Yıl 5 a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalar*5	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:

17/24

i.

58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri vapılanhastaları kapsar.

^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde log 10 artmıştır.

^e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5 %) başlangıç izolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi bu dirençsübstitüsyonlarım seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabilir.240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dip noktadan > 1 log,₀artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direncitabloda özetlenmiştir.

18/24

- genotipik ETVıC % 6.2 % 15 % 36.3 % 46.6 % 51.45 Q - genotipik ETVr ve virolojik ilerleme ı.ı %e 10.7 % e 27 % e 41.3% 6 43.6 % e

a Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1 ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin(ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır. b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılanhastaları kapsar. c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır. d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya dapencereli(windowed) zaman noktasının sonunda konfırme edilen şekilde GDI loglO artmıştır. e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.

Başlangıç HBV DNA ları < 10⁷ log 10 kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64 %'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavirdirenç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8 % kümülatifolasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ logio kopya/ml HBV DNA elde edenlamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllıkkümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6 % [n= 50] ve 60.5 % [n= 135] olmuştur).

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70 % olduğu tahmin edilmektedir. 0.1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben C_maks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~ 2katı birikim ile kararlı duruma gelir. C_max ve kararlı durum C_min 0.5 mg dozda sırasıyla ve 0.3ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklı gönüllülerdebiyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısındabeslenmeyle 1-1,5 saat), C_maks'ta % 44-46'lık bir azalma ve EAA'de % 18-20'lik bir azalmaylasonuçlanmıştır

(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13'tür.

19/24

Bivotransformasvon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [ C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz

II

metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı- ömrününyaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübülersekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben C_maks ve E AA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış lmg'lık tek doz farmakokinetik çalışması sonuçlarına göre kreatinin klerensi <50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (ml/dk)				Şiddetli Hemodiyalizile kontroledilen	Şiddetli CAPD ile kontrol edilen
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50 -<80	30-50	<30
	n=6	n=6	n=6	n=6	n=6	n=4
Cmax (ng/mL) (CV%)	8.1 (30.7)	10.4 (37.2)	10.5 (22.7)	15.3 (33.8)	15.4 (56.4)	16.6 (29.7)

20/24

AUC(0- T)(ng*hr/mL) (CV)	27.9 (25.6)	51.5 (22.8)	69.5 (22.7)	145.7 (31.5)	233.9 (28.4)	221.8 (11.6)
CLR (mL/min) (SD;	383.2 (101.8)	197.9 (78.1)	135.6 (31.6)	40.3 (10.1)	NA	NA
CLT/F (mL/min)	588.1	309.2	226.3	100.6	50.6	35.7
(SD)	(153.7)	(62.6)	(60.1)	(29.1)	(16.5)	(19.6)

CLR = Renal Klerens

CLT/F = Görünür Oral Klerens

CAPD = Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) gençlerikarşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklarnedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre AUC %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücutağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençlere göre %12.5 daha yüksek AUC'yesahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik analizi yaşın entekavirfarmakokinetiğini önemli oranda etkilemediğini göstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:

Stabil bir siklosporin A (n=5) veya takrolimus (n=4) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklıdeneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekaviremaruz kalınmasında artışa neden olmuştur

(bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktan sonra, erkek ve kadınvakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok

21/24

az vaka vardır.

5.3.PrekIinik güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 kat maruziyetlerde1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarındagözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre >21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler), düşükfetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifıkasyon (omurlar, stemebralar vefalankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyetteembriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifıkasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansıgözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etkigözlenmemiştir.

Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajeneisite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur.Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavirklinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerineklastoj eniktir.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömositproliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak fareler gözlenen akciğer tümörügelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde erkek ve dişisıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vaskülertümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek

22/24

insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERö.l.Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Povidon K-30

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat

Film kaplama içeriği:

Polietilen glikol Titanyum dioksitTalk

Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altında oda sıcaklıklarında orjinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda ve karton kutuda takdim edilmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

23/24

7. RUHSAT SAHİBİ

Costa Sağlık Spor Hizmetleri Tic. Ltd. Şti.

Veysel Karani Mah.Kanuni Cad.No: 3/B-l S ancaktepe/İ stanbu 1

Tel: 0 (216) 564 82 00 Fax: 0 (216) 564 82 99

8. RUHSAT NUMARASI

2022/182

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24/24