Andulax 100 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ANDULAX 100 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Anidulafungin 100mg

Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3,33 mg/ml anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0,77 mg/ml anidulafungin içerir.

Yardımcı maddeler:

Fruktoz 100mg

Sodyum hidroksit k.m.

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti için toz

Toz: Beyaz veya beyaza yakın renkte liyofilize tozdur.

Çözündürülen çözeltinin pH'sı 3,5-5,5 arasındadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ANDULAX tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri ve diğer ilgili laboratuvar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir.Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir.Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitifkültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Uygulama şekli:

ANDULAX enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce 0,77 mg/ml'ye seyreltilmelidir. ANDULAX sulandırılarakhazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür ya dainfüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan

1

anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriylegeçimliliği saptanmamıştır.

ANDULAX kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3,33 mg/ml'lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 ml enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir.Sulandırılan çözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardındanyapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılmasıgerekir.

Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 2-25°C arasında saklanmalıdır. 1 saat içerisinde seyreltilmelidir.

Seyreltme ve infüzyon

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptikbir şekilde aktararak, 0,77 mg/ml'lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdakitablo her doz için gereken hacimleri göstermektedir.

ANDULAX kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz Flakon sayısı Sulandırılarak Oluşturulan Hacim İnfüzyon HacmiA Toplam İnfüzyon HacmiB İnfüzyon Hızı Minimum İnfüzyon Süresi 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/dk 90 dk 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/dk 180 dk

Aİnfüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz. Bİnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0,77 mg/ml'dır.

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa,çözeltiyi atınız.

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1,4 ml/dk'ya eşdeğer) geçmemelidir.

İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 2-8°C'de saklanmalıdır. 24 saat içerisinde kullanılmalıdır.

Sadece tek kullanımlıktır.

2Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir(Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edinilene kadar 18yaşın altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anidulafungin,

CandidaHepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eş zamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatanciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormalliklerortaya çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliğigibi vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasındakaraciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısındantakip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzeredeğerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

3İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungininfüzyon hızının 1,1 mg/dak'yı geçmediği durumlarda seyrektir (bkz. Bölüm 4.8).

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Bunarağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 100 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

. Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anidulafungin sitokrom p450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir.

İn vitroinvivo

etkileşimleri tamamen gösteremeyebilir.

İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikteuygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafunginiçin, amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Anneye yararı fetusun potansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında ANDULAX kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafunginin atılımını göstermiştir.

4

Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı faydave anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığıklinik çalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar; (MedDRA terimleri), çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Hersıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Bronşiyal spazm, dispne

5Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı Yaygın: Kusma

Yaygın olmayan: Üst karın bölgesinde ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Kandaki alkalin fosfotazda artış, aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestazYaygın olmayan: Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde ağrı

*Bkz. Bölüm 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilenyan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg'lık bir yükleme dozununardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungindoz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 denekten üçünde geçici,asemptomatik transaminaz yükselmeleri (<3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

Anidulafungin diyaliz edilemez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antimikotikler, diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX06

6

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin,

Aspergillus nidulans

'ın bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-P-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temelbileşeni olan 1,3-P-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin

CandidaAspergillus fumigatus

hiflerinin aktif hücreüreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitroetkililik

Anidulafungin

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. kruseiC. tropicalisin vitro

aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik vegüvenlilik”.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisinikapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlereçapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinikdeneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin,

Kandidain vitroC. parapsilosisKandida

türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafındanstandardize bir teknik belirlenmiştir.

İn vivoetkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde

CandidaCandida

türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın

C. albicansC. albicans'lıC. glabrata'hKlinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenilirlik ve etkinliği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı

(CandidaC. kruseiCandida

türleri için negatifolması koşuluyla en az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesineizin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya girmeden önce normalde steril bir yerden Candida türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar (modifiye edilmiş tedavi-amaçlı[MITT] popülasyon) IV tedavisinin sonunda primer genel yanıt analizine dahil edilmiştir.

Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon gerekmekteydi. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra da altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Anidulafungin grupta, başlangıçta en çok izole edilen tür

C. albicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalis

(%11,8, %9,3)(son üç türün izolatlarısırasıyla 20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da20'den azdır ve çok azı nötropeniktir.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 1'de verilmiştir.

8

Tablo 1. MITT popülasyonunda genel başarı: primer ve sekonder sonlanım noktaları

Anidulafungin Flukonazol Grup farkı a ( 95% CI) IV Tedavi sonu (1° sonlanım noktası) 96/127 (%75,6) 71/118 (%60,2) 15,42 (3,9, 27,0) Sadece Kandidemi 88/116 (%75,9) 63/103 (% 61,2) 14,7 (2,5, 26,9) Diğer steril alanlar b 8/11 (% 72,7) 8/15 (% 53,3) - Peritonal sıvı /IAc apseler 6/8 5/8 Diğer 2/3 3/7 C. albicamA 60/74 (% 81,1) 38/61 (% 62,3) - Albicans olmayan türler d 32/45 (% 71,1) 27/45 (% 60,0) - Apache II skoru < 20 82/101 (%81,2) 60/98 (% 61,2) - Apache II skoru > 20 14/26 (% 53,8) 11/20 (% 55,0) - Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm3 > 500) 94/124 (%75,8) 69/114 (%60,5) - Nötropenik (ANC, hücre/mm3 < 500) 2/3 2/4 - Diğer sonlanım noktalarında Tüm tedavilerin sonunda 94/127 (%74,0) 67/118 (%56,8) 17.24 (2,9, 31,6)e 2 haftalık takip 82/127 (%64,6) 58/118 (%49,2) 15.41 (0,4, 30,4)e 6 haftalık takip 71/127 (%55,9) 52/118 (%44,1) 11.84 (-3,4, 27,0)e

^aAnidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eş zamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı^c Intra-abdominal

^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98,3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 2. Mortalite

Anidulafungin Flukonazol Tüm çalışma mortalitesi 29/127 (% 22,8) 37/118 (% 31,4) Çalışma tedavisi sırasında mortalite 10/127 (% 7,9) 17/118 (%14,4) Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite 2/127 (% 1,6) 5/118 (% 4,2)

Nötropenik Hastalarda Ek Veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ ve beyaz kan hücresi (BKH) < 500hücre/mm³ olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olaraksınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenöz

9

yoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı bir çalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin biranalizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izinverilmiştir. Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemigörülmüştür (%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. kruseiC. parapsilosisC. albicansC. glabrata

(%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavisonunda (primer sonlanım noktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46olmuştur (%52,2). Çalışma sonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite21/46 (%45,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı

< 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalara anidulafungin (200mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veyakaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg)verilmiştir (2:1 randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITTpopülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hastaanidulafungin; 3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur.Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. parapsilosisC. kruseiC. ciferrii

(2 anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılıglobal yanıt oranı (primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofunginiçin 3/3 (%100) olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerinsonunda başarılı global yanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için3/3 (%100) olmuştur (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tümnedenlere bağlı mortalite anidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) vekaspofungin için 2/3 (%66,7) olarak saptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan çalışmadan elde edilenbirleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin (200 mg intravenözyükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği, mutlak nötrofil sayısı

< 500 hücre/mm³ veya BKH < 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmış 22 hasta veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere 35 yetişkinnötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir. Klinikaçıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azoltedavisine geçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür

10

(%85,7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisDerin Doku Enfeksiyonu Olan Hastalarda Ek Veriler

Anidulafungin'in (200 mg IV yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg IV dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardakietkililiği, (1'i karşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan eldeedilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedaviedilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün sürelianidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir.Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE IIskoru 14,9'dur (aralık: 2 - 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite(%54,3; 129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7,0; 129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) veböbrek (%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygınpatojenler temelde,

C. albicansC. glabrataC.tropicalisC. krusei

(%5,4; 129'da 7)'dir. İntravenöz tedavininbitimindeki başarılı global yanıt (birincil sonlanım noktası); 6 haftalık takip vizitine kadarkitüm tedavilerin sonu ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranları Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. Derin Doku Kandidiyazis Hastalarında Başarılı Global Yanıta ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite Oranı - Toplu Analiz

EOIVTb'de Global Başarı Yanıtı MITT Popülasyonu Genel 102/129 (%79,1) Peritoneal kavite 51/70 (%72,9) Hepatobiliyer kanal 7/9 (%77,8) Plevral kavite 6/7 (%85,7) Böbrek 3/4 (%75,0) EOTb'de Global Başarı Yanıtı 94/129 (%72,9) Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite 40/129 (%31,0) a Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikro biyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır.

b EOIVT, İntravenöz Tedavi Sonu; EOT, Tüm Tedavilerin Sonu

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı denekler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada denekler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyonkatsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun ikikatı) sonra birinci günde ulaşılmıştır.

11

Emilim

IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı volümüne benzer bir şekilde 30-50 L'lik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungininsan plazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirginbir dokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinalsıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir.Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlarınmetabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafungin'in fizyolojik koşullaraltında

in vitroIn vivo

ortamda açık-halkalı ürün dahasonra bozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttandışarı atılır.

Eliminasyon

Anidulafunginin klerensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyonyarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı deneklere işaretlenmiş (¹⁴C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarlaatılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonlarıdoz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar vedışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı deneklerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lıkbir infüzyon hızında günlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (Cmaks) ve çukurkonsantrasyonları (Cmin) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/l'ye ulaşabilir ve ortalama kararlıdurum EAA değeri yaklaşık 110 mg-saat/l'dir.

12

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşükoranda klinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar > 65 yaş, medyan CL = 1,07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar <65 yaş, medyan CL = 1,22 l/s)arasında biraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eş zamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafunginkonsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artışgöstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAAdeğerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenenpopülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik birçalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan deneklerdegözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanınabakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik:

Günlük dozlar sonrasında anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik hastada (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası)hastada araştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonrakibirinci günde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artışgöstermiştir. 2 ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarının

13

ardından sistemik maruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğertoksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan

in vitroin vivo

genotoksisiteçalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzundönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıylayapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve dişi fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen enyüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır.Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubundaoluşmuştur, Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2).Bunun yanında enfekteolmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır(beyin plazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve CNS kandidaenfeksiyonu olan farelerde yapılan çoklu doz çalışmaları anidulafunginin beyindeki fungalyükü azalttığını göstermiştir.

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ileşiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçangrubunda da benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bureaksiyonlar ortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan gruptaherhangi bir yan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğundainfüzyon ile ilgili yan etkiler ortaya çıkmamıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz

Mannitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (k.m.)

146.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Sulandırılmış çözelti 1 saate kadar 2-25°C'de saklanabilir.

Sulandırılmış çözelti %0.9 NaCl veya %5 glukoz çözeltileri ile seyreltildikten sonra 2-8°C'de buzdolabında saklanmalıdır ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Dondurmayınız.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız.

25°C'ye kadar sıcaklıklara, bir defaya mahsus olmak üzere, 48 saat maruz kalabilir. Sıcaklık maruziyetinden sonra, toz hemen sulandırılmalı ve Bölüm 4.2.'de belirtilen açıklamalardoğrultusunda seyreltilmelidir. Eğer hemen sulandırılmayacaksa, sıcaklık maruziyetindensonra toz atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, önerilen saklama koşulu 2-8°C'de en fazla 24 saattir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil tıpa ve alüminyum flip-off kapakla kapatılmış 30 ml'lik şeffaf, renksiz Tip I cam flakondur. Karton kutusu içerisinde 1 flakon bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/203

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 04.04.2022

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ15