Brequal 50 Mcg/500 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BREQUAL 50 mcg / 500 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir inhalasyon kapsülü içinde:

Salmeterol ksinafoat* 72,50 mcg

Flutikazon propiyonat 500 mcg

*50 mcg Salmeterol' e eşdeğer

Yardımcı maddeler:

Laktoz 11,95 mg (sığırsütünden elde edilir)

3. FARMASÖTİK FORM

İnhalasyon için toz içeren kapsül

Şeffaf kapsül içinde beyaz ya da beyazımsı toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAHolgularında semptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BREQUAL sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için BREQUAL' i düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları BREQUAL dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

Alternatif olarak, uzun süre etkili beta2 agonist kullanması gereken hastalarda BREQUAL, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasında yeterli olacağıdüşünülüyorsa günde bir kez olacak şekilde de titre edilebilir. Hastada gece görülen semptomöyküsü varsa ve günde bir kez dozlam uygulanıyorsa doz geceleri verilmeli; hastadagenellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa doz sabahları verilmelidir.

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan BREQUAL ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük doz açısından,

1

günde 1 kez uygulanan BREQUAL de değerlendirmeye dahil edilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren BREQUAL verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda BREQUAL ile değiştirilmesi astımkontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterliderecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin BREQUAL ile değiştirilmesi astımkontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgiiçin lütfen Farmakodinamik özellikler bölümüne bakınız.

Tavsiye Edilen Dozlar:

Yetişkinler, 12 yaş ve üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat) veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon propiyonat) veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 500 mikrogram flutikazon propiyonat).

Hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ilaşiddetli havayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli BREQUAL uygulaması başlangıçtedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde iki kez ikiinhalasyon olarak 50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonattır. Astımkontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların, tek başına inhalekortikosteroid alacak şekilde dozun azaltılması düşünülmelidir. Tedavide doz azaltılırkenhastaların düzenli olarak takip edilmesi önemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarakinhale kortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devametmektedir. BREQUAL'in hafif astımın ilk tedavisinde kullanımı amaçlanmamaktadır.BREQUAL 50 mikrogram /100 mikrogram dozları, şiddetli astımı olan çocuklarda veerişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astım hastalarında herhangi bir sabitkombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhale kortikosteroid dozunun gösterilmesiönemlidir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram -50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır.

Uygulama şekli:

BREQUAL sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Hastalara inhalerlerini doğru şekilde kullanmaları için bilgi verilmelidir. İnhalasyon sırasında, hastanın tercihen ayakta veya dik oturur konumda olması gerekir.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BREQUAL kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

4 -12 yaş arası çocuklarda:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat).

4 yaşından küçük çocuklarda BREQUAL kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

BREQUAL, etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalığın kötüleşmesi

BREQUAL'in içeriğinde bulunan salmeterol gibi uzun etkili

f3

2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilk üç ayhastalar yakından takip edilmelidir.

BREQUAL hızlı ve kısa etkili bronkodilatör (örneğin salbutamol) kullanımı gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için kullanılmamalıdır. Hastalara akut astım ataklarında rahatlamakiçin kullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

BREQUAL ile tedavi sırasında astımla ilişki ciddi adves etkiler veya alevlenmeler gerçekleşebilir. Hastalara, BREQUAL tedavisine başladıktan sonra astım semptomları kontrolaltına alınamaz veya kötüleşirse tedaviye devam etmeleri, ancak yine de hekimlerinedanışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Rahatlatıcı ilaç (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımı gereksinimlerinde artış veya rahatlatıcı ilaçlara yanıtta azalma astım kontrolünde bozulmaya işaret eder ve hastalar bir hekimtarafından değerlendirilmelidir.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, BREQUAL dozunun kademeli olarak azaltılması değerlendirilebilir. Tedavi kademeli olarak azaltılırken hastaların düzenli olarak

3

kontrol edilmesi önemlidir. BREQUAL'in etkili en düşük dozu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid kullanımı endikedir, bu nedenle BREQUAL ile semptomlar kötüleşirse hastaların hekimlerinedanışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle BREQUAL tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lı hastalarda tedavininkesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekimgözetiminde yapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda ve mantar, virüs ya da diğer solunum yolu enfeksiyonları olan hastalardaBREQUAL dikkatli kullanılmalıdır. Gerekli olduğu takdirde uygun tedavi derhalbaşlatılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek terapötik dozlarda BREQUAL, seyrek olarak kardiyak aritmilere (örn. supraventriküler taşikardi, esktrasistoli ve atriyal fibrilasyon) ve serum potasyum seviyesindegeçici hafif azalmalara neden olabilir. Ciddi kardiyovasküler bozuklukları veya kalp ritm ritimbozuklukları olan hastalarda ve diabetes mellitus, tirotoksikozis, tedavi edilmemiş hipokalemiveya düşük serum potasyum seviyesine predispoze hastalarda BREQUAL dikkatlikullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Çok seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. BREQUALderhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığıçok daha azdır (bkz. Bölüm 4.9). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeribelirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme, kemikmineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokom ile daha seyrek olarak psikomotorhiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon ve agresyon (özellikle çocuklarda) gibipsikolojik ve davranışsal etkileri içerir. Bu nedenle, astımı olanlarda tedavinin düzenli olarakdeğerlendirilmesi ve inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük dozaayarlanması önemlidir.

4

Hastaların yüksek dozlarda inhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavisi adrenal supresyon ve akut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarındaçok seyrek olarak adrenal supresyon ve akut adrenal krizler ile ilgili bildirimlerbulunmaktadır. Potansiyel olarak akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlar travma, cerrahigirişim, enfeksiyon veya dozda ani azalmalardır. Gözlenen semptomlar genellikle belirsizolmakla birlikte anoreksi, karın ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma,hipotansiyon, bilinç seviyesinde azalma, hipoglisemi ve nöbettir. Stres veya elektif cerrahigirişim sırasında ilave sistemik kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir.

İşğğşğş

imlerdenönce uzman

de

ğ

erlendirmesi gerektirebilir.

Ritonavir, plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde artırabilir. Bu nedenle hastaya potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkilerinden fazla olmadı

ğğ

er güçlü CYP3Ainhibitörleriyle birlikte kullanımında da sistemik yan etki riski artar.

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhaler ilaçların pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyladikkatli olmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara kullanımı, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

CYP3A4 inhibitörleriyle etkileşim

Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanımı salmetorol'ün sistemik maruziyetini ciddi ölçüde artırmaktadır. Bu durum sistemik etkilerin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasyonlar)insidansında artışa neden olabilir. Bu nedenle hastaya olan potansiyel yararı sistemiksalmeterol yan etkileri riskinden fazla olmadıkça CYP3A4 inhibitörleriyle birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikal

5

kortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati (CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genellikle 1000mikrogram/gün veya daha fazla) alan 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler risk altında olabilir. Özellikle yüksek dozlarda uzun sürelitedavide sistemik etkiler gerçekleşebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushingbenzeri belirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocukların ve adolesanlarınbüyümesinde gecikme ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu,anksiyete, depresyon ve agresyondur. Çocuk veya ergen hastanın pediyatrik solunumuzmanına sevk edilmesi düşünülmelidir.

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. İnhale kortikosteroid astım kontrolünü sağlayan en düşük dozdakullanılmalıdır.

Yardımcı madde:

BREQUAL'in her bir dozu 12,35 miligrama kadar laktoz içerir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır. Laktoz yardımcı maddesi küçükmiktarlarda süt proteini içerir ve bu alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

P adrenerjik blokörler salmeterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Astımlı hastalarda kullanımları için gerekli nedenler olmadığı sürece hem selektif olmayan hem deselektif P blokörlerin kullanımından kaçınılmalıdır. P2 agonist tedavisiyle potansiyel olarakciddi hipokalemi gerçekleşebilir. Akut şiddetli astımda, bu etki ksantin türevleri, steroidler vediüretikler ile eş zamanlı tedavi ile artabileceğinden özel dikkat tavsiye edilir.

Diğer beta adrenerjik içeren ilaçların eş zamanlı kullanımı potansiyel olarak aditif bir etkiye sahip olabilir.

Flutikazon Propiyonat

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom CYP3A4'ün aracılık ettiği yükseksistemik klerens sonucu, flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonu düşüktür. Bunedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olasıdeğildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 defa 100 mg ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazmakonsantrasyonlarını birkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarındaanlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir. İnhale flutikazon propiyonat için bu etkileşimedair bilgi bulunmamaktadır, ancak flutikazon propiyonat plazma seviyelerinde anlamlı artışbeklenmektedir. Cushing sendromu ve adrenal supresyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle,hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça,ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonatmaruziyetini %150 artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazma

6

kortizol düzeyinde daha fazla düşüşe neden olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlar gibi diğer potent CYP3A inhibitörleri ve eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleri ilebirlikte tedavinin de sistemik flutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskiniartırması beklenmektedir. Hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileririskinden fazla olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalarsistemik kortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Salmeterol

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eş zamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50mikrogram) kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığıgözlenmiştir (Cmaks 1,4 kat ve EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol tedavisinin diğer sistemiketkilerinin (örn. QTc aralığının uzama ve palpitasyonlar) insidansının tek başına salmeterolveya ketokonazole tedavisi ile karşılaştırıldığında artmasına neden olabilir.

Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı ömrünü veyatekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.

Tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden yüksek olmadığı sürece ketokonazol ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleriile benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn, itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterolmaruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur(Cmaks 1,4 kat ve EAA 1,2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etkiile ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BREQUAL' in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

BREQUAL' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

7

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlardan elde edilen veriler (1000'den fazla gebe vakası) salmeterol ve flutikazon propiyonat malformasyon veya feto/neonatal toksisitesi göstermemektedir. Hayvançalışmaları P2 adrenoreseptör agonistleri ve glukokortikosteroidlerin uygulamasından sonraüreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda flutikazon propiyonatın astım kontrolünü sağlayan etkili en düşük dozu kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermiştir.

Emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin faydası ve anne için tedavinin faydası göz önünde bulundurularak BREQUAL tedavisinin emzirmeninveya tedavinin bırakılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İşğş4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BREQUAL' in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

BREQUAL, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyleilave advers etki bildirilmemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar sistem organ sınıfına göre aşağıdaki sıklıklarda verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Sıklıklar klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir. Plasebodaki insidans göz önünde bulundurulmamıştır.

8

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni (KOAH hastalarında)^1,3,5, bronşit^1,3 Seyrek: Özofajiyal kandidiyaz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları, solunum semptomları (dispne)

Seyrek: Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları (bronkospazm), anafilaktik şok dahil, anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Seyrek⁴: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikler, adrenal supresyon, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi³ Yaygın olmayan: Hiperglisemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozuklukları
Seyrek: Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite dahil davranış değişiklikleri (çoğunlukla çocuklarda)

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı¹ Yaygın olmayan: Tremor

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek: Glokom⁴Bilinmiyor: Bulanık görme⁴

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, angina pektoris Seyrek: Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Nazofarenjit^2,3

Yaygın :Boğaz iritasyonu,seskısıklığı/disfoni, sinüzit

Seyrek :Paradoksikal bronkospazm⁴

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Kontüzyonlar^1,3

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Kas krampları, travmatik kırıklar^1,3, artralji, miyalji

9

'Plaseboda yaygın olarak raporlanmıştır.

²Plaseboda çok yaygın olarak raporlanmıştır.

³Bir KOAH çalışmasında 3 yıldan fazla raporlanmıştır.

⁴Bölüm 4.4'e bakınız.

⁵Bölüm 5.1'e bakınız.

Seçili advers olayların tanımı

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. BREQUALderhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Flutikazon propiyonat içeriği nedeniyle bazı hastalarda ses kısıklığı ağız ve boğaz kandidiyazı (pamukçuk) ve seyrek vakalarda özofagus kandidiyazı (pamukçuk) görülebilir. Gerek seskısıklığı gerekse ağız ve boğaz kandidiyazı insidansı, ürün kullanıldıktan sonra ağız yıkanarakve/veya dişler fırçalanarak giderilebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazı, BREQUALtedavisi devam ederken topikal anti-fungal terapi ile tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmedir (bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda ayrıcaanksiyete, uyku bozukluğu ve hiperaktiviteyle iritabilite gibi davranışsal değişikliklergörülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

BREQUAL için doz aşımına dair klinik çalışma verisi bulunmamaktadır, ancak salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı bilgileri aşağıda verilmiştir:

Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları sersemlik hali, sistolik kan basıncında artış, tremor, baş ağrısı ve taşikardidir. BREQUAL doz aşımı için spesifik bir tedavibulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ile birliktedestekleyici tedavi uygulanmalıdır. Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir bu nedenleserum potasyum düzeyleri izlenmelidir. Potasyum replasmanı göz önünde bulundurulmalıdır.

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici supresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizolölçümleri ile doğrulandığı üzere birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavigerektirmemektedir.

10

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı:

Adrenal rezerv izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidler ile tedavi gerekli olabilir. Stabilizasyon sağlandığında önerilen dozda inhale kortikosteroid ile tedaviye devamedilmelidir. Adrenal supresyon için bkz. Bölüm 4.4.

Gerek akut gerekse kronik flutikazon propiyonat doz aşımı durumunda BREQUAL tedavisine, semptom kontrolü için uygun dozajda devam edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler ve Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler (Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

ATC Kodu: R03AK06

Etki mekanizması

BREQUAL farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içermektedir. İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır.

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif uzun etkili (12 saat) bir beta₂-adrenoseptör agonisttir. Salmeterol klasik kısa etkilibeta2-agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla en az 12 saat süren daha uzun sürelibronkodilatasyon sağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki kortikosteroidler sistemik yollauygulandığında görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerindeazalma sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile yapılan astım klinik çalışmaları İnatçı astımı olan 3416 erişkin ve adolesanda yapılan 12 aylık bir çalışmada (Optimal AstımKontrolünü Sağlanması, GOAL) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığınınbelirlenmesi için tek başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ileSalmeterol/Flutikazon 100 mikrogram İnhalasyon İçin Toz' un etkililik ve güvenliliğikarşılatırılmıştır. Tedavi dozu **Toplam kontrol sağlanana veya çalışma ilacının en yüksekdozuna erişilene kadar 12 haftada bir artırılmıştır. GOAL, Salmeterol/Flutikazon İnhalasyonİçin Toz verilen hastadan tek başına inhale kortikosteroid (IKS) verilen hastalara kıyasla dahafazla hastada astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozundaelde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanınelde edilmesi için hastaların %50'sindeki tedavi süresi Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçinToz için 16 gün ve IKS grubunda 37 gündü. Daha önce steroid tedavisi alamayan bir hasta altgrubunda bireysel iyi kontrol altına alınmış haftaya kadar geçen süre Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz ile 16 gün olurken IKS ile 23 gün olmuştur.

11

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *İyi Kontrol Altına Alınmış (WC) ve **Tam Olarak Kontrol Altına Alınmamış (TC) Astımlı Hastaların Oranı Çalışma Öncesi Tedavi Salmetero /FP FP WC TC WC TC IKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti SABA) %78 % 50 % 70 % 40 Düşük doz IKS (<500mcg beklometazon dipropiyonat (BDP) veya eşdeğer/gün) %75 %44 %60 %28 Orta doz IKS (>500-1000mcg dipropiyanat BDP veya eşdeğer/gün) %62 %29 %47 %16 3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular %71 %41 %59 %28

*Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile < 2 gün (semptom skoru 1, 'gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 SABAkullanımı, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması,alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması, >%80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerinolmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez Salmeterol/Flutikazon 50/100 mikrogram dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilkidame tedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu

çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz kullanımının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma14 güne kadar her Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz dozu inhalasyonunun iki katınaçıkarılmasının günde iki kez tek inhalasyona kıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerdeküçük bir artışa (tremor; 0'a karşı 1 hasta [%1], palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3],kas krampları; 1 [<%1] hastaya karşı 6 [%3] ) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerdebenzer bir insidansa neden olduğunu göstermiştir (örn, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8]karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2] karşı 2 [%2]). Salmeterol/Flutikazon İnhalasyonİçin Toz dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyaçduyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılması düşünülürse beta agonist ile ilişkili yanetkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Astım

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması, yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABDçalışmasıydı. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı olan primer sonlanım noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışmasalmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterolile tedavi edilen 13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm).

Çalışma eş zamanlı inhale kortikosteroid kullanımının etkisini değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin yalnızca %47'si başlangıçta İKS kullanımım bildirmiştir.

Astımda salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkililiği Salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonat'ıngüvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRIçalışması), diğeri 4-11 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere ikitane çok merkezli 26 haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilengönüllülerin bir önceki yılda astımla ilişkili hastaneye yatış veya astım alevlenmesi ile birlikteorta ile şiddetli inatçı astımı vardı. İki çalışmanın da primer hedefi tek başına İKS'ye(flutikazon propiyonat) kıyasla İKS tedavisine LABA eklenmesinin (salmeterol+flutikazonpropiyonat) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyal entübasyonve ölüm) açısından noninferioriteyi değerlendirmekti. Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astımalevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroidkullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenlihastaneyeveya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın

(salmeterol+flutikazon propiyonat) tek başına İKS tedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmekti.

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer sonlanma noktası güvenlilik için, her iki çalışmada da noninferioritegösterilmiştir (bkz. aşağıda tablo)

26 haftalık AUSTRI ve VESTRI çalışmalarında astımla ilişkili cic			di olaylar
	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Birleşik sonlanma noktası (astımla ilişkili hastaneye yatış,endotrakeyal entübasyon veölüm)	34 (%0,6)	33 (%0,6)	27 (%0,9)	21 (%0,7)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA: %95)	1,029 (0,638-1,622)a		1,285 (0,726-2,272)b
Ölüm	0	0	0	0
Astımla ilişkili hastaneye yatış	34	33	27	21
Endotrakeyal entübasyon	0	2	0	0

^a Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.0'dan azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

^b Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.675'ten azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

İkincil etkililik sonlanma noktası için, flutikazon propiyonat ile karşılaştırıldığında salmeterol+flutikazon propiyonatta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her iki

13

çalışmada da görülmüştür, ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı fark sağlanmıştır:

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Astım alevlenmesi olan gönüllülerin sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA: %95)	0,787 (0,698,0,888)		0,859 (0,729 , 1,012)

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

6 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogramlık Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz'u düzenli kullanımının akciğerfonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaçkullanımını anlamlı derecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlıkdurumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz'un düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunuhızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlıderecede azalttığını göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilaveoral kortikosteroid ihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlıkdurumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunudüzeltmede ve KOAH alevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru): TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP(flutikazon propiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümlerüzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç(bronkodilatatörden önce) FEVı'i beklenen normal değerin

%

60'ından az olan orta-şiddetlive şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmaboyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemikkortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllıksağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespitedilmiştir. Primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçinToz, için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır. (Tablo 1)

14

Tablo 1

Plasebo N = 1524 Salmeterol 50 N = 1521 FP 500 N = 1534 Salmeterol/Flutikazon 50/500N = 1533 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm Ölüm sayısı (%) 231 (% 15,2) 205 (% 13,5) 246 (% 16) 193 (% 12,6) Plaseboya karşı risk oranı (GA) p değeri Geçerli değil 0,879 (0,73 , 1,06) 0,180 1,060 (0,89 , 1,27) 0,525 0,825 (0,68 , 1,00) 0,0521 Risk oranı, komponentlerine karşı Salmeterol/Flutikazon50/500 (GA) p değeri Geçerli değil 0,932 (0,77 , 1,13) 0,481 0,774 (0,64,0,93) 0,007 Geçerli değil

1. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri.

Salmeterol/Flutikazon, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini

%

17,5 oranında azalttığı görülmüştür. (Risk Oranı 0,825 (% 95 GA 0,68 , 1,00 , p = 0,052; tümüara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamandaherhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p = 0,180)ve FP ile % 6 artış (p = 0,525) olmuştur. (Tablo 1)

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz için 0,811'lik (% 95 GA 0,670,0,982 , p = 0,031) bir risk oranı olduğunugöstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıçFEV1 ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göredeğiştiğine dair kanıt yoktur. (Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6, salmeterol için % 6,1 , FP için % 6,9 ve Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz için%4,7'dir. (Tablo 1)

Plaseboya kıyasla Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır.Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz alevlenme oranını,salmeterol ile

karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0,002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0,024) oranında azaltmıştır.Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0,001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p < 0,001)oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Salmeterol/Flutikazonİnhalasyon İçin Toz ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: -

15

4.1 ve - 2.1 arasında; p < 0,001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p < 0,001) ve FP'ye kıyasla -

1.2 birimdir (p = 0,017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVı değerleri Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark92 mL, % 95 GA: 75 - 108 mL; p < 0.001). FEVı üzerinde Salmeterol/Flutikazon İnhalasyonİçin Toz salmeterolden veya FP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mL, p <0.001 ve FP için 44 mL'dir, p < 0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için %12,3 , salmeterol için %13,3 , FP için %18,3 ve Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz için%19,6'dır (Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz 'un plaseboya karşı risk oranı: 1,64,%95 GA: 1.33 ve 2.01 arasında, p < 0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır;tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7,salmeterol için 9, FP için 13 ve Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz için 8 olarak tespitedilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo %5,1 , salmeterol%5,1 , FP %5,4 ve Salmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz %6,3; plaseboya karşıSalmeterol/Flutikazon İnhalasyon İçin Toz için risk oranı: 1,22 , %95 GA: 0,87 ve 1,72arasında, p = 0,248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenaleksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılıkgözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarda artış olduğunadair kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuflutikazon propiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışmaalevlenme üzerine etkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50mcg + flutikazon propiyonat100mcg ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuarakımda %14'lük bir gelişme ile semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımındaiyileşmeler görülmüştür. İki tedavi kolu arasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi koluarasında güvenlilik parametreleri açısından farklılık bulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği randomize paralel grup çalışmasında güvenlilik primerhedef olmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat(50/100mcg) veya tek başına flutikazon propiyonat (100mcg) tedavisi verilmiştir.Salmeterol/flutikazon propiyonat alan iki çocuk ve flutikazon propiyonat alan beş çocukastımın kötüleşmesi nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her ikikolunda da 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk bulunmamıştır. Çalışmakolları arasında güvenlilik profili açısından fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallıkelektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazonpropiyonat ve salmeterol+flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS

16

maruziyetinin karşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonatmaruziyeti olan 1612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yıldaflutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığındakadınlarda tanı konulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda

1.1 (%95 GA: 0,5 - 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 - 2,0) olmuştur. İlk trimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyetikarşılaştırıldığında MKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarındamutlak MKM riskleri flutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2,0 ila 2,9 arasındadeğişmektedir. Bu da Pratisyen Hekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisinemaruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilirolmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaçmiktarının tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadecesınırlı veriler bulunmaktadır.

Flutikazon propiyonat

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'iarasında değişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetindaha düşük düzeyde gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekteolup ilk başta hızlı ve sonrasında uzun sürelidir. İ nhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşüksuda çözünürlük ve presistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıdabulunur ve oral biyoyararlanımının %1'den az olmasını sağlar. Sistemik maruziyet, inhale dozunartışıyla lineer şekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ilekarakterizedir.

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı % 91'dir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

17

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarakatılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarakatılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

BREQUAL'in doğrusallık/doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları Pediyatrik popülasyon

4 ila 77 yaş arası 350 hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (orijinal cihaz, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 çalışmadanbildirilen verilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, flutikazonpropiyonat 100 (orijinal cihaz) ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100ile tedavi sonrasında daha yüksek flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklarda ve Adölesan/Erişkin Popülasyonlarda flutikazon propiyonat (orijinal cihaz) karşısında Salmeterol/flutikazon propiyonat karşılaştırması için Geometrik Ortalama Oranı[%90 GA]

Tedavi (test karşısında referans)	Popülasyon	EAA	Cmaks
Salmeterol/ flutikazon propiyonat50/100(orijinalcihaz) flutikazonpropiyonat 100(orijinal cihaz)	Çocuklar (4-11yaş)	1,20 [1,06-1,37]	1,25 [1,11 -1,41]
Salmeterol/ flutikazon propiyonat50/100 (orijinalcihaz) flutikazonpropiyonat 100(orijinal cihaz)	Adölesan/Erişkin (>12 yaş)	1,52 [1,08 - 2,13]	1,52 [1,08 - 2,16]

21 günlük salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler 25/50 mikrogram (spacer ile birlikte veya spacer olmaksızın günde iki kez 2 inhalasyon) veya salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100mikrogram (orijinal cihaz) (günde iki kez 1 inhalasyon) tedavilerinin etkisi 4 ila 11 yaşlarındahafif astımlı 31 çocukta değerlendirilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler, spacerile birlikte salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler ve salmeterol/flutikazon propiyonat(orijinal cihaz) için salmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126pg sa/mL[%95 GA: 70, 225], 103pg sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pg sa/mL [%95 GA: 55, 219]).Flutikazon propiyonat sistemik maruziyeti spacer ile birlikte kullanılan salmeterol/flutikazon

18

propiyonat inhaler ile (107pg sa/mL [%95 GA: 45,7, 252,2]) ve salmeterol/flutikazon propiyonat (orijinal cihaz) (138pg sa/mL [%95 GA: 69,3, 273,2]) benzer olmştur, ancaksalmeterol/flutikazon propiyonat inhaler için daha düşüktür (24pg sa/mL [%95 GA: 9,6,60,2]).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı şekilde verilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın hayvan çalışmaların insanlarda kullanıma yönelik güvenlilikle ilişkili tek endişe farmakolojik etkilerin artmasıyla ilişkilietkiler olmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikoidlerin, malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilendozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ileyapılan hayvan çalışmaları sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisitegöstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerleilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksikosifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propiyonatgenetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (sığır sütünden elde edilir)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kuru bir yerde saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 kapsüllük Alüminyum-Alüminyum blister ve Qhaler inhalasyon cihazı içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

BREQUAL akciğerlere inhale edilen bir toz salıvermektedir.

Qhaler inhalasyon cihazının kullanımı doktor ve eczacı tarafından hastaya gösterilmelidir. Kapsüllerin kesinlikle ağız içine alınarak yutulmaması ve kesinlikle inhaler içineyerleştirildikten sonra soluk alma yolu ile kullanılması gerektiği konusunda hasta

19

bilgilendirilmelidir. Jelatin kapsülün parçalanabileceği ve inhalasyondan sonra ağız ve boğaza küçük jelatin parçacıklarının ulaşabileceği hastaya anlatılmalıdır. Bu olasılık kapsülün birdenfazla delinmemesi ile en aza indirilir.

Qhaler cihazı, koruma kapağı çıkarılarak açılır ve kullanıma hazırlanır. Ağızlık ağıza yerleştirilir ve dudaklar etrafını saracak şekilde kapatılır. Bundan sonra doz inhale edilebilirve koruma kapağı tekrar kapatılabilir.

Qhaler cihazının kullanım talimatları

1- Qhaler cihazının kapağını çekerek çıkarın.

2- Bir elinizle Qhaler cihazının alt kısmını tutarak diğer elinizle ağızlık kısmını okyönünde çevirerek açın.

3- Bir kapsülü Qhaler cihazının içindeki boşluğa yerleştirin. Kapsülü ambalajından

kullanmadan hemen önce çıkartın.

4- Ağızlık kısmını çevirerek kapatın.

5- Qhaler cihazını dik tutun, kenardaki düğmelere sadece bir kez tam olarak basın vebırakın. Kapsül her iki ucundan delinecektir.

20

Nefes almanız sırasında küçük jelatin kapsül parçaları ağzınıza gelebilir. Jelatin parçaları zararsızdır ve yutulduktan sonra sindirileceklerdir. Küçük jelatin parçalarının oluşma riskikapsülün blister ambalajından çıkarılır çıkarılmaz hemen kullanılması ve düğmelere sadecebir kez basılması ile azalır.

6-

Nefesinizi kuvvetlice dışarı verin.

7- Ağız parçasını ağzınıza yerleştirin ve başınızı hafifçe arkaya doğru eğin. Ağızlık

etrafında dudaklarınızı sıkıca kapatın ve olabildiğince hızlı ve derin bir nefes alın.

8- Qhaler cihazını ağzınızdan çıkarın ve rahatsız olmadan olabildiğince uzun sürenefesinizi tutun. Sonra normal şekilde soluk alıp verin. Qhaler cihazını tekrar açın ve kapsüliçerisinde toz kalıp kalmadığına bakın. Kapsül içerisinde toz kalmış ise 6,7 ve 8 numaralıbasamakları tekrar edin.

9- Sonrasında, ağzınızı su ile çalkalayınız ve tükürünüz.

10- Kullanımdan sonra, boş kapsülü atın ve ağızlık kısmını kapatın.

UNUTMAYINIZ!

Qhaler cihazınızı kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

Qhaler cihazının içine asla nefes vermeyiniz.

Hareket kolunu sadece ilacı almaya hazır olduğunuzda itiniz.

21

Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul / TürkiyeTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

251/34

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24/05/2013 Ruhsat yenileme tarihi: 10/02/2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ