Nimes Combo 100 Mg/8 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

NİMES COMBO 100 mg/8 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin maddeler:

Nimesulid

Tiyokolşikosid

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 151.2 mg

Sodyum nişasta glikolat 35.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

NİMES COMBO, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrıda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde önerilen doz günde 2 defa 1 tablet (100 mg nimesulid/8 mg tiyokolşikosid)'dir. Önerilen tedavi süresi 5-7 gündür, toplam tedavi süresi ardışık 7 gün ile sınırlıdır.

Önerilen dozların aşılmasından veya uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır.

İstenmeyen etkilerin ortaya çıkmasını azaltmak için nimesulid, etkili olan en düşük dozda ve en kısa süre boyunca kullanılmalıdır.

Uygulama şekli:

Tabletler yemeklerden sonra bir miktar su ile yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. İleri derecede böbrek yetmezliğindekontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

NİMES COMBO güvenlik endişeleri nedeniyle 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

NİMES COMBO'nun içeriğindeki tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

1/154.3. Kontrendikasyonlar

NİMES COMBO, nimesulide, tiyokolşikoside veya içeriğindeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda,

-

Geçmişinde asetilsalisilik asit veya diğer non-steroid antienflamatuar ilaçlara (NSAİİ)karşı hipersensitivite reaksiyonu (örneğin bronkospazm, rinit,ürtiker gibi) olan hastalarda,

-

Gevşek paralizide; adale hipotonisinde,

-

Nimesulide karşı hepatotoksik reaksiyon hikayesi olan hastalarda,

-

Hepatotoksik potansiyeli olan ilaçlarla eş zamanlı kullanımı,

-

Alkol ve ilaç bağımlılığı olanlarda,

-

Aktif gastrik veya duodenal ülser, nüks eden ülser hikayesi olan hastalar veyagastrointestinal (GI) kanaması olanlarda, serebrovasküler kanama veya diğer aktifkanamalar ya da kanama düzensizlikleri olanlarda,

-

Şiddetli koagulasyon bozukluğu olanlarda,

-

Şiddetli kalp yetmezliği olanlarda,

-

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,

-

Karaciğer yetmezliği olanlarda,

-

Ateş ve/veya grip benzeri belirtisi olan hastalarda,

-

16 yaş ve altındaki çocuklarda,

-

Gebelik ve laktasyon süresince,

-

Koroner arter bypass greft (CABG) cerrahisi durumlarında perioperatif ağrı tedavisinde,

-4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nimesulid:

Kardiyovasküler (KV) trombotik etkiler:

Bazı selektif COX-2 inhibitörü ya da non-selektif nonsteroid antiinflamatuvarlarla, 3 yıla varan klinik araştırmalar, ölümcül olabilecek derecede ciddi kardiyovasküler trombotikolaylarda, miyokard enfarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabileceğini göstermiştir.Bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalar daha büyük risk altında olabilir. Nimesulid iletedavi edilen hastalarda kardiyovasküler advers olay riskini en aza indirmek için, mümkünolan en kısa süreyle en düşük etkili doz kullanılmalıdır. Daha önce kardiyovaskülersemptomlar yaşanmamış olsa bile, hekimler ve hastalar bu tür olayların ortaya çıkmasına karşıtetikte olmalıdır. Hastalara, ciddi kardiyovasküler toksisite belirti ve/veya semptomlarıhakkında ve meydana geldikleri takdirde yapılması gerekenler hakkında bilgi verilmelidir(bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Eşzamanlı aspirin kullanımının NSAİİ kullanımıyla ilişkili artmış ciddi KV trombotik olay riskini azalttığını gösteren tutarlı bir kanıt yoktur. Aspirin ve nimesulidin eşzamanlı kullanımıciddi gastrointestinal olay riskini artırmaktadır.

Yapılan iki büyük kontrollü klinik araştırma sonucuna göre, koroner arter bypass greft uygulamasını takiben 10-14 gün arasında ağrı tedavisi için bir COX-2 selektif nonsteroidantiinflamatuvar kullanımının miyokard enfarktüsü ve inme riskinde artışa neden olduğugözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, nimesulid de hipertansiyon oluşumuna veya daha önce mevcut hipertansiyonun kötüleşmesine ve bu iki durum da kardiyovasküler olaylar riskinin

2/15

artmasına neden olabilir. Nimesulid de dahil, NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Nimesulid tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncıyakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ alan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, nimesulid sıvı retansiyonu, hipertansiyon veya kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler - Gİ ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:

NSAİİ'lar uygulanan hastalarda, semptomları olsun veya olmasın herhangi bir zamanda mide, ince barsak veya kalın barsakta inflamasyon, kanama, ülserasyon veya perforasyon gibi fatalolabilen ciddi Gİ toksisite meydana gelebilir.

NSAİİ ile tedavi sırasında ciddi bir Gİ advers olay geliştiren her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir. NSAİİ'lar nedeniyle üst Gİ ülser, büyük kanama veya perforasyonların, 3 ila6 ay süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde, bir yıl tedavi gören hastalarınsayaklaşık %2 ila %4'u arasında meydana geldiği görülmektedir. Bu eğilimlerin zaman içindesürmesi, hastanın tedavinin herhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay geliştirme olasılığınıartırmaktadır. Ne var ki, kısa sureli tedavi dahi risksiz değildir.

NSAİİ'lar, önceden ülser hastalığı veya Gİ kanaması, ülseratif kolit ve Crohn hastalığı hikayesine sahip hastalara reçetelenirken son derece dikkatli olunmalıdır.

Yapılan çalışmalar, NSAİİ kullanan, önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesine sahip hastaların, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalara kıyasla Gİ kanama geliştirmeriskinin 10 kat fazla olduğunu göstermiştir. Ülser hikayesine ek olarak, yapılanfarmakoepidemiyolojik çalışmalarda, Gİ kanama riskini artırabilecek aşağıdakiler gibi çoksayıda başka birlikte tedavi ve komorbiditeye yol açabilecek durum tanımlanmıştır: oralkortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, NSAİİ'larla tedavinin uzaması, sigaraiçmek, alkol bağımlılığı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olması.

Fatal Gİ olaylar hakkındaki spontan raporların çoğu yaşlı ve zayıf bünyeli hastalarda görülmektedir; bu nedenle bu popülasyonda tedavi yaparken özellikle dikkatli olmak gerekir.Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, mümkün olan en kısa süreyle endüşük etkili doz kullanılmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ'lar içermeyenalternatif tedaviler dikkate alınmalıdır.

Renal etkiler:

NSAİİ'ın uzun süreli kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlarla sonuçlanmıştır. Diğer NSAİİ'larda olduğu gibi, nimesulidin uzun süreli uygulanması renalpapiller nekroz ve renal medullada diğer değişikliklere yol açmıştır. Renalprostaglandinlerin renal perfüzyonun korunmasında telafi edici bir rol oynadığıhastalarda ikinci bir renal toksisite şekli görülmüştür. Bu hastalarda bir NSAİİ'ınuygulanması, prostaglandin oluşumunda ve ikincil olarak renal kan akımında açık renaldekompansasyonu tetikleyebilecek doza bağımlı bir düşmeye neden olabilir. Bu reaksiyonaçısından en büyük risk altında bulunan hastalar böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği veyakaraciğer yetmezliği olanların yanısıra diüretik veya ADE inhibitörleri kullananlar veyaşlılardır. NSAİİ tedavisinin kesilmesinden sonra, genelde tedavi öncesindeki duruma geridönülür.

İlerlemiş böbrek hastalığı:

3/15

İlerlemiş böbrek hastalığına sahip hastalarda nimesulid tedavisi önerilmez. Ancak, nonsteroid antiinflamatuvar bir ilaçla tedaviye başlamak zorunluysa, hastanın böbrekfonksiyonlarının yakından takip edilmesi tavsiye edilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'larda olduğu gibi, nimesulide önceden bilinen bir maruziyeti olmayan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar meydana gelebilir. Aspirin triadı olan hastalaranimesulid verilmemelidir. Bu semptom kompleksi tipik olarak, nazal polipli ya dapolipsiz rinit geçiren veya aspirin ya da diğer NSAİİ'ları aldıktan sonra şiddetli vepotansiyel olarak fatal olabilen bronkospazm sergileyen astımlı hastalarda ortaya çıkar.Anaflaktoid bir reaksiyon meydana geldiği takdirde, hastaya derhal acil tedaviuygulanmalıdır.

Deri etkileri:

Nimesulid dahil NSAİİ'ın kullanımına ilişkin çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olmak üzere, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibiciddi deri reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu ciddi olaylar uyarı olmaksızın oluşabilir.Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret ve semptomları konusunda bilgilendirilmelidirlerve deri kızarıklığı ya da herhangi bir aşırı duyarlılık belirtisi ilk meydana geldiğindenimesulid kullanımı durdurulmalıdır.

Hematolojik etkiler:

Nimesulid de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanamayan bir etki olabilir. Nimesulid de dahil olmak üzere NSAİİ'lar ile uzunsüreli tedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu göstermeseler bilehemoglobin ve hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ'ların bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kalitatifaçıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür.Nimesulid genel olarak

trombosit sayısı, protrombin zamanı (PT) veya parsiyel tromboplastin zamanını (PTT) etkilemez. Önceden koagülasyon bozukluğu olan ya da antikoagülan kullanan vetrombosit fonksiyon değişikliklerinden advers şekilde etkilenebilecek hastalar nimesulidkullanımında dikkatle izlenmelidir.

Hepatik etkiler:

Nimesulid de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde sınır seviyede yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuvaranomalileri ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğindekendiliğinden geçebilir. NSAİİ'lar ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık%1'inde ALT ve AST'de anlamlı yükselmeler (normalin üst limitinin yaklaşık üç veyadaha fazla katında) bildirilmiştir. Ayrıca, bazıları ölümle sonuçlanmak üzere sarılık,fulminant hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği de dahil şiddetli karaciğerreaksiyonları bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliğine işaret eden belirti ve/veya semptomlar gösteren veya karaciğer test değerleri anormal olan bir hasta, nimesulid tedavisi sırasında daha şiddetli bir karaciğerreaksiyonun gelişmesine karşı değerlendirilmelidir. Karaciğer hastalığına işaret eden klinikbelirti ve semptomların gelişmesi veya sistemik belirtilerin (örneğin, eozinofili, döküntü, vb.)

4/15

meydana gelmesi halinde, NIMES COMBO tedavisi kesilmelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

İlacın karaciğer toksisitesi göz önüne alınarak, risk/yarar oranı her hasta için bireysel olarak değerlendirildikten sonra, nimesulid tedavisine başlanmalıdır.

Önceden var olan astım:

Astım hastalarının aspirine duyarlı astımı olabilir. Aspirine duyarlı astım hastalarında aspirin kullanımı, fatal olabilecek derecede şiddetli bronkospazma yol açabilir. Bu gibiaspirine duyarlı hastalarda aspirin ve diğer NSAİİ'lar arasında bronkospazm da dahilolmak üzere çapraz reaksiyonlar bildirildiği için, aspirine bu çeşit bir duyarlılığa sahiphastalar nimesulid kullanmamalı ve önceden var olan astımı olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Diğer:

Nimesulid ile tedavi sırasında, hastalar diğer analjezikleri kullanmamaları yönünde uyarılmalıdır. Farklı NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmemektedir.

İlaç kullanımı sürecinde ateş ve/veya grip benzeri bulgular gelişirse ilacın kesilmesi uygundur.

Nimesulid, kullanımı kadınlarda doğurganlığa zarar verebilir ve gebe kalmayı deneyen kadınlar için tavsiye edilmemektedir. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya infertilitearaştırmasında olan kadınlarda nimesulidin kesilmesi düşünülmelidir.

Mümkün olan en kısa süre boyunca nimesulid kullanılmasıyla yan etkilerin riski azaltılabilir. İyileşme görülmemesi halinde tedavi kesilmelidir.

İstenmeyen etkilerin ortaya çıkışını azaltmak için nimesulid etkili olan en düşük dozda ve en kısa süre boyunca kullanılmalıdır. İyileşme görülmemesi halinde tedavi kesilmelidir.

Tiyokolşikosid:

Klinik öncesi çalışmalarda, tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda oral yolla günde iki kez 8 mg'lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlardaanöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) nedenolmuştur (bkz. Bölüm 5.3). Anöploidinin teratojenisite, embriyofetotoksisite/spontan düşük,kanser ve erkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarak,ürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır.

Tiyokolşikosid ile pazarlama sonrası karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (örn. fulminan hepatit) bildirilmiştir.Karaciğer hasarı belirti ve semptomları ortaya çıkarsa hastalara tedaviyi bırakmaları vedoktorlarıyla iletişim kurmaları önerilmelidir. (bkz. Bölüm 4.8)

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid, özellikle epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir.

5/15

Hastalar olası bir gebeliğin potansiyel riski ve izlenmesi gereken etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında özenle bilgilendirilmelidir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde tiyokolşikosid tedavisi kesilmelidir.

NİMES COMBO tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nimesulid:

Farmakodinamik etkileşimler:

Varfarin, benzer antikoagülan ajanlar veya asetilsalisilik asit kullanan hastaların nimesulid kullanmaları halinde kanama komplikasyonlarının riskinde artış görülmektedir. Dolayısıylabu kombinasyon tavsiye edilmemektedir ve ciddi koagülasyon bozuklukları görülenhastalarda kontrendikedir. Bu kombinasyondan kaçınılamaması halinde antikoagülan aktiviteyakından gözlenmelidir.

Diüretikler ile farmakodinamik/farmakokinetik etkileşimler:

Sağlıklı deneklerde nimesulid geçici olarak furosemid ve tiyazidlerin sodyum atılımındaki etkisini, daha düşük olarak da potasyum atılımındaki etkisini düşürür ve diüretiğe yanıtıazalır. Nimesulid ve furosemidin birlikte kullanılması, renal klerensini etkilemeksizin,furosemidin EAA oranının (yaklaşık % 20) ve kümülatif furosemid atılımının azalmasına yolaçar.

Nimesulid diüretiklerin etkisini antagonize edebilir ve özellikle de furosemid ile indüklenen plazma renin aktivitesinin yükselmesini bloke edebilir. Sağlıklı deneklerde nimesulid geçiciolarak furosemidin sodyum atılımındaki etkisini, daha düşük olarak da potasyum atılımındakietkisini düşürür ve diüretiğe yanıtı azaltır. Bu sebeple, furosemid ve nimesulidin birliktekullanımı, duyarlı olan böbrek veya kalp hastalarında kullanımda dikkat gerektirir.

Diğer ilaçlar ile farmakokinetik etkileşimler:

NSAİİ'lerin lityumun klerensini düşürerek plazma seviyesini ve lityum toksisitesini arttırdıkları bildirilmiştir. Nimesulid lityum tedavisi gören bir hastaya veriliyorsa, hastanınlityum seviyeleri dikkatle gözlemlenmelidir.

Ayrıca glibenklamid, teofilin, varfarin, digoksin, simetidin ve antasit preparatlarla (örn.; bir aluminyum ve magnezyum hidroksit kombinasyonu), potansiyel farmakokinetik etkileşimleriin vivo olarak incelenmiştir. Klinik olarak önemli bir etkileşim gözlenmemiştir.

Nimesulid CYP2C9'u inhibe eder. Bu enzimin substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları beraberinde nimesulid kullanıldığında yükselebilir.

Nimesulidin metotreksat tedavisinden 24 saat geçmeden önce veya sonra kullanılması dikkat gerektirmektedir çünkü metotreksatın serum seviyesi yükselebilir ve dolayısıyla bu ilacıntoksisitesi artabilir.

Hepatik reaksiyon riskini arttıracağından hepatotoksik ilaçlarla ya da alkolle beraber uygulanmasından kaçınılmalıdır.

6/15

Renal prostaglandinler üzerindeki etkileri nedeniyle nimesulid gibi prostaglandin sentetaz inhibitörleri, siklosporin nefrotoksisitesini artırabilir.

ADE-inhibitörleri:

Mevcut raporlarda, NSAİİ'lerin ADE-inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabileceği belirtilmektedir. Bu etkileşim, NSAİİ'leri ADE-inhibitörleriyle birlikte almakta olanhastalarda dikkate alınmalıdır.

Diğer ilaçların nimesulid üzerindeki etkileri:

İnvitro çalışmalar nimesulidin tolbutamid, salisilik asit ve valproik asit tarafından bağlanma bölgelerinden kovulduğunu göstermiştir. Ancak plazma seviyeleri üzerinde oluşabilecekmuhtemel etkilere rağmen bu etkileşimler klinik bir önem sergilememiştir.

Karaciğer anormallikleri olan hastalarda, nimesulid özellikle başka potansiyel hepatotoksik ilaçlarla kombine olarak uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır.

Tiyokolşikosid:

Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, Tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenil butazon, analjezikler ve nörit tedavisinde kullanılan preparatlar,anabolik steroidler, sedatifler, barbituratlar ve süksinil kolin ile, başarılı ve güvenli bir şekildebirlikte uygulanmaktadır.

Tiyokolşikosid'in kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini artırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynısebepten ötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda,istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunmalı vehastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

NİMES COMBO, içeriğindeki tiyokolşikosidden dolayı gebelik döneminde kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesi görülmüştür. Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğini değerlendirebilmekamacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetüs için oluşabilecekpotansiyel zararlar bilinmemektedir. Sonuç olarak, nimesulid/tiyokolşikosid gebelikdöneminde ve çocuk doğurma potansiyeli olup etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda

7/15

kontrendikedir. Diğer NSAİİ'larda olduğu gibi ductus arteriosus'un erken kapanmasına, pulmoner hipertansiyona, oligüri, oligomnion, kanama artışı, uterin inersia ve periferal ödemeneden olabilir. Annesi hamile iken nimesulid kullanan yeni doğanlarda böbrek yetmezliğibildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

Nimesulid'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Tiyokolşikosidise anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emzirme döneminde NİMES COMBOkullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Nimesulidin insanlarda üreme yeteneği ve fertilite üzerine etkisi hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda nimesulidin fertiliteyi etkileyecek advers etkiler meydana getirdiği saptanmıştır.

Nimesulid, kullanımı kadınlarda doğurganlığa zarar verebilir ve gebe kalmayı deneyen kadınlar için tavsiye edilmemektedir. Gebe kalma zorluğu yaşayan veya infertilitearaştırmasında olan kadınlarda nimesulidin kesilmesi düşünülmelidir.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında 12 mg/kg'a kadar olan dozlarda-hiçbir klinik etki indüklenmeyen doz seviyelerinde- hiçbir fertilite bozulması göstermemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz.Genotoksisite); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörüolduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bir önlem olarak, ürünün önerilen dozun üzerindekidozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nimesulid ve tiyokolşikosidin araba kullanma veya makine kullanma üzerindeki etkileriyle ilgili veri bulunmamaktadır. Ancak ürünün kullanımı ile sersemlik, baş dönmesi veya uykuhali yaşayan hastaların araba veya makine kullanmaktan kaçınması gerekir.

4.8. İstenmeyen Etkiler

İstenmeyen etkilerin organ ve sistemlere göre sıklık gruplaması aşağıdaki gibidir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Nimesulid kullanan hastalarda görülen yan etkiler:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Anemi, eozinofili

Çok seyrek: Trombositopeni, pansitopeni, purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek : Aşırı duyarlılık Çok seyrek : Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkalemi

8/15Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Endişe, sinirlilik, kabus görme

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Sersemlik hali

Çok seyrek: Baş ağrısı, uyku hali, ensefalopati (Reye Sendromu)

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme

Çok seyrek: Görme rahatsızlıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon

Seyrek: Kanama, kan basıncında dalgalanma, kızarmalar

Solunum yolları bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Çok seyrek: Astım ve bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, bulantı, kusma Yaygın olmayan: Kabızlık, gaz, gastrit

Çok seyrek: Abdominal ağrı, dispepsi, stomatit, melena, gastrointestinal kanama, duodenal ülser ve perforasyon, gastrik ülser ve perforasyon

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil olmak üzere), sarılık, kolestaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, terleme artışı Seyrek: Eritem ve dermatit

Çok seyrek: Ürtiker, anjionörotik ödem, yüz ödemi, eritema multiform, Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: Dizüri, hematüri, üriner retansiyon

Çok seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, interstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ödem Seyrek: Keyifsizlik, bitkinlikÇok seyrek: HipotermiYaygın : Hepatik enzimlerde artış

9/15

Tiyokolşikosid kullanan hastalarda görülen yan etkiler:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı Seyrek: Ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik şoku içeren anaflaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans
Seyrek: Ajitasyon ve geçici bilinç bulanıklaşması

Bilinmiyor: Vazovagal senkop (genellikle I.M. uygulamayı takip eden dakikalarda meydana gelir), geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon, konvülsiyonlar

Kardiyovasküler sistem hastalıkları

Seyrek: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare (bkz. Bölüm 4.4), gastralji Yaygın olmayan: Bulantı, kusmaSeyrek: Mide yanması

Hepatobilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sitolitik kolestatik hepatit ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve subkütan doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut NSAİİ doz aşımının semptomları genellikle destekleyici bakımla geri dönüşümlü olan uyuşukluk, uyku hali, bulantı, kusma ve epigastrik ağrı ile sınırlıdır. Gastrointestinal kanamagerçekleşebilir. Nadir görülmekle birlikte hipertansiyon, akut böbrek yetmezliği, solunumbozukluğu ve koma ortaya çıkabilir. NSAİİ'lerin terapötik alımıyla anafilaktoidreaksiyonların görüldüğü bildirilmiştir ve bu, doz aşımını takiben de ortaya çıkabilir.

Hastalar NSAİİ doz aşımını takiben semptomatik ve destekleyici bakıma alınmalıdır. Belli bir antidotu yoktur. Nimesulidin hemodiyalizle temizlendiğine dair bilgi yoktur, ancak yüksekplazma protein bağlanma değeri (% 97.5'e kadar) temel alınırsa, diyalizin doz aşımıdurumlarında yararlı olması muhtemel değildir. Alınmasından itibaren 4 saat içindesemptomlar görülen hastalarda veya yüksek doz aşımını takiben görülen hastalarda kusturmave/veya aktif kömür (yetişkinlerde 60 - 100 g arası) ve/veya ozmotik katartik endike olabilir.Yüksek protein bağlanma özelliğine bağlı olarak zorlu diürez, idrarın alkalileştirilmesi,hemodiyaliz ya da hemoperfüzyon yararlı olmayabilir. Renal ve hepatik fonksiyonlargözlenmelidir.

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

10/15

Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer santral etkili kas gevşeticiler ATC Kodu: M03BX55

NİMES COMBO, antiinflamatuvar ve analjezik etki gösteren nonsteroidal bir antiinflamatuvar ilaç olan nimesulid ile kas gevşetici etkinliğe sahip tiyokolşikosid içerir.

Nimesulid prostaglandin sentez enzimi siklo-oksijenezi inhibe eden analjezik, antipiretik özelliği olan NSAİİ'dir.

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid,

in-vitro ortamda

yalnızca GABAerjik ve striknine-duyarlı glisinerjik reseptörlere bağlanır. Bir GABAerjik reseptör antagonisti olarak etkinlik gösterentiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleksmekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariçtutulamaz. Tiyokolşikosidin GABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki anametaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır.

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo

olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir. Tiyokolşikosidinspinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinaletkisini göstermektedir.

Ayrıca, elektroensefalografik çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Nimesulid:Genel özellikler

Emilim:

Nimesulid oral alımdan sonra hızla emilir. Yetişkinlerde 100 mg'lık tek dozun alımından 2-3 saat sonra 3-4 mg/l'lik maksimum plazma seviyesine ulaşır, eğri altındaki alan (EAA) 20-35mg h/l. Nimesulid 7 gün süreyle önerilen terapötik doz olan günde 2 kez 100 mg verildiğindebu parametrelerde anlamlı bir istatistiksel değişiklik olmamıştır.

Dağılım:

Nimesulid plazma proteinlerine

%

97.5 oranda bağlanır.

Biyotransformasyon:

Nimesulid karaciğerde sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenzimleri de dahil olmak üzere birçok yol ile geniş ölçüde metabolize edilir. Dolayısıyla, CYP2C9 tarafından metabolize edilenilaçlarla birlikte alınması halinde etkileşim potansiyeli mevcuttur. Ana metabolit yinefarmakolojik olarak aktif olan para-hidroksi türevidir. Bu metabolit dolaşımda kısa süredebelirir (yaklaşık 0.8 saat), ancak oluşum sabiti yüksek değildir ve nimesulidin emilim

11/15

sabitinden daha düşüktür. Hidroksinimesulid plazmada bulunan tek metabolittir ve neredeyse tamamen konjuge halde bulunur. Yarı ömrü 3.2 ile 6 saat arasındadır.

Eliminasyon:

Nimesulid başlıca idrarla atılır (uygulanan dozun yaklaşık %50'si). Sadece

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

(>65 yaş)

Yaşlılarda akut ve tekrarlanan dozlardan sonra nimesulidin kinetik profili değişmemiştir.

Böbrek yetmezliği :

Sağlıklı gönüllülerde hafif ile orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastaların (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.)karşılaştırıldığı bir akut deneysel çalışmada, nimesulidin doruk plazmaseviyeleri ve ana metabolitleri sağlıklı gönüllülerden yüksek çıkmamıştır. EAA ve t y₂ beta%50 yüksek çıkmıştır, ancak her zaman sağlıklı gönüllülerde ölçülen kinetik değerlerininaralığında kalmıştır.

Tekrarlanan uygulamalarda birikim gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Nimesulid karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar).

Tiyokolşikosid:Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955 . Heriki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortayaçıkar. 8 mg'lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SL18.0740'ınCmaks ve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/ml ve 130 ng.saat/mL'dir. SL59.0955 için budeğerler çok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL'dir; EAA ise 15,5 ng.saat/mL (3 saatekadar) - 39,7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasındaesas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saattir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oralyolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olanSL18.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojiketkinliğini destekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

12/15

Eliminasyon:

Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %79'una dışkıda, %20'sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosidatılmaz. SL18.0740 ve SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisineyalnızca feçeste rastlanır. SL18.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında3,2 -7 saat arasında değişen bir görünür yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0,8 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nimesulid:

Güvenilirlik farmakolojisi çalışmalarına dayanılarak, preklinik veriler insanlar için tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik etki açısından bir tehlike olmadığınıgöstermektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, nimesulid gastrointestinal, renal ve hepatik toksisite göstermiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında toksik olmayan bir doz seviyesinde, tavşanlarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler (iskelet anomalileri, serebral ventriküllerde genişleme)gözlenmiş olup, sıçanlarda gözlenmemiştir.

Sıçanlarda erken doğum periyodunda ölü doğumların artmış olduğu gözlenmiştir ve nimesulid fertilite üzerinde advers etkiler göstermiştir.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlardakonvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben

in vitroin vivo

olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir. Yüksek dozlarda, oralyolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi vehem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonları indüklemiştir.Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinalrahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

13/15

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi),

in vitroin vivoin vivo

intraperitoneal mikronukleus testi) indüklememiştir.

Major glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık

in vitroin vitroin vivoin vivoinvitro

testteki

konsantrasyonlarda ve

in vitro

testte, tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek (EAA'ya göre 10 kat daha yüksek) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir.

Temel olarak oral uygulamadan sonra oluşan aglikon metaboliti (3 demetiltiyokolşisin -SL59.0955)

in vitroin vitroin vivoin vivoinvitro

testteki

konsantrasyonlarda ve

in vitro

testte, günde iki kez 8 mg'lık tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anöjenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna sebep olabilir. Anöploidi, germ hücrelerini etkilediğinde, teratojenisite, embriyotoksisite/spontan düşük, bozulmuş fertilitesiiçin bir risk faktörü olarakve somatik hücreleri etkilediğinde kanser için potansiyel bir riskfaktörü olarak bilinen kromozom sayısında bir değişimdir ve heterozigosite kaybıdır.Intramüsküler uygulamadan sonra aglikon metaboliti varlığı (3-demetiltiyokolşikosin-SL59.0955) değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, bu uygulama yolu ile oluşan metabolitinoluşumu göz ardı edilemez.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur (Büyüme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranının bozulması). Toksik etkiiçermeyen doz 3 mg/kg/gün olmuştur.

Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler gözlenmiştir (süpernümere diş, osifikasyon geriğili).

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, yani klinik etki oluşturmayan doz seviyelerinde fertilite bozulması gözlenmemiştir.Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı konsantrasyon seviyelerinde anöjenik bu durum, insanfertilitesinin bozulması için bir risk olarak bilinmektedir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı laktoz) Mikrokristalin selülozSodyum nişasta glikolatHidroksipropil selülozMagnezyum stearat

14/156.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren PVC/Al blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2017/697

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.09.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ15/15