Detrusitol 1 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DETRUSITOL 1 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tolterodin L-tartarat 1 mg (0,68 mg tolterodine eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Tek tarafında 1 rakamı basılı olan beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Acil idrara çıkma dürtüsü, sık idrara çıkma ve/veya idrar kaçırma gibi semptomlar ile kendini gösteren aşırı aktif mesane sendromunun semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler (Yaşlılar da dahil)

Tavsiye edilen doz günde 2 defa 2 mg'dır. Toplam günlük doz 4 mg'dır. Ciddi yan etkilerin ortaya çıkması durumunda bu doz günde 2 defa 1 mg'a düşürülerek verilebilir.

Tedavinin etkisi 2-3 ay sonra tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 ml/min) ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg'dır (günde 2 defa 1 mgDETRUSITOL tablet) (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle DETRUSITOL çocuklar için tavsiye edilmemektedir.

1

Geriyatrik popülasyon:

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DETRUSITOL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Üriner retansiyon

• Kontrol edilemeyen dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Tolterodin veya formülasyonunda bulunan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırıduyarlılık (bkz. Bölüm 6.1)

• Ağır ülseratif kolit

• Toksik megakolon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında DETRUSITOL kullanımından kaçınılmalıdır.

DETRUSITOL aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Üriner retansiyonu riski taşıyan ciddi mesane ağzı obstrüksiyonu

• Gastrointestinal obstrüktif bozukluklar, örneğin; pilor stenozu

• Böbrek fonksiyon hastalığı (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

• Karaciğer hastalığı (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

• Otonomik nöropati

• Hiatus hernisi

• Gastrointestinal motilitenin azalması riski

DETRUSITOL IR hemen salımlı tabletlerin QT aralığı üzerine etkisi ile ilgili yapılan bir çalışmada, 4 mg (terapötik doz) ve 8 mg'nin (supraterapötik doz) çoklu oral toplam günlükdozlarının QT aralığını uzattığı görülmüştür(bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların klinik olarakanlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine ve mevcut duyarlılığabağlıdır.

Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda DETRUSITOL dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş edinsel QT uzaması olan hastalar

• Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları

• Bradikardi

• Önceden var olan ilgili kardiyak hastalıklar (kardiyomiyopati, miyokard iskemisi, aritmi,konjestif kalp yetmezliği gibi)

• QT aralığını uzattığı bilinen Sınıf IA (kinidin, prokainamid gibi) ve Sınıf III (amiodaron,sotalol gibi) antiaritmik ilaçlarla birlikte kullanım

Bu, özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri alındığında da geçerlidir (bkz. Bölüm 5.1).

2

DETRUSITOL'ün güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Üriner retansiyon

Aşırı aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleriaraştırılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemikuygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörlerinde tolterodinserum konsantrasyonlarının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine nedenolabileceğinden önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlar ile birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ilebirlikte uygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

DETRUSITOL, metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ajanların etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6'ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkililiğe sahipolduklarından, klinik olarak anlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

İlaç etkileşim çalışmaları, varfarin ya da kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol/levonorgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2'nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilenilaçların plazma düzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

3

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanımı değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

DETRUSITOL'ün gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde DETRUSITOL kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DETRUSITOL, uyum (akomodasyon) bozukluğuna neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğinden, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yöndeetkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

DETRUSITOL, farmakolojik etkisi nedeniyle ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında DETRUSITOL ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın olarak bildirilen yan etki olan ağız kuruluğu,DETRUSITOL tabletler ile tedavi edilen hastaların %35'inde ve plasebo ile tedaviedilenlerin % 10'unda görülmüştür. DETRUSITOL tabletler ile tedavi edilen hastaların%10,1'inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin %7,4'ünde görülen baş ağrısı da çok yaygınolarak bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

4

Yaygın olmayan : Başka bir şekilde açıklanamayan aşırı duyarlılık (alerjik

reaksiyon)

Bilinmiyor :Anafilaktik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan :Sinirlilik

Bilinmiyor :Konfüzyon, halüsinasyon,oryantasyon bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Sersemlik, uyku hali, parestezi Hafıza bozuklukları

Göz hastalıkları

Yaygın : Gözde kuruluk, görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın : Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Palpitasyonlar

Yaygın olmayan : Taşikardi, kalp yetmezliği, aritmi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor : Deride kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Ağız kuruluğu

Yaygın : Dispepsi, konstipasyon, abdominal ağrı, gaz, kusma, diyare

Yaygın olmayan : Gastroözofajiyal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kuru cilt

Bilinmiyor : Anjiyoödem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Dizüri, üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Yorgunluk, göğüs ağrısı, periferal ödem

Araştırmalar

Yaygın : Kilo artışı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyonbozukluğu, delüzyon gibi) bildirilmiştir.

5

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz 3 çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranışoranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (ürinerbölge enfeksiyonu: tolterodin %6,8, plasebo %3,6; diyare: tolterodin %3,3, plasebo %0,9;anormal davranış: tolterodin %1,6, plasebo %0,4) (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin L-tartaratın dozu 12,8 mg'dır. En ciddi yan etkiler, akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

DETRUSITOL ile doz aşımı durumunda, gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir;

-

Ciddi santral antikolinerjik etkiler (örneğin; halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon):Fizostigmin verilir.

-

Konvülsiyon veya belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

-

Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

-

Taşikardi: Beta-blokörler ile tedavi edilir.

-

Üriner retansiyon: Üriner kateterizasyon ile tedavi edilir.

-

Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salımlı DETRUSITOL kullanıldığında (hemen salımlı formülasyonda tavsiye edilen günlük dozun iki katı ve uzun etkili kapsülformülasyonunda oluşan pikin üç katına eşdeğer), QT aralığında uzama görülmüştür.DETRUSITOL doz aşımında, QT uzamasının tedavisi için standart destekleyici tedavileruygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner frekans ve inkontinans ilaçları ATC kodu: G04BD07

Etki mekanizması

6

Tolterodin; kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup,

in vivo

olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir.

Farmakodinamik etkileri

Tolterodin metobolitlerinden bir tanesi (5-hidroksimetil türevi), tolterodine benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlı metabolizatörlerde tolterodinin terapötiketkisine önemli derecede katkıda bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Tablo 1. Plasebo ile karşılaştırmalı olarak 4 ve 12 hafta günde iki kez 2 mg tolterodin tedavisinin etkisi (toplu veriler). Başlangıç değerlerine mutlak değişiklik ve değişiklik oranı. Değişken 4 haftalık çalışmalar 12 haftalık çalışmalar DETRUSITOL 2 mg x 2 Plasebo Plaseboya oranla istatistiksel anlamlılık DETRUSITOL 2 mg x 2 Plasebo Plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlılık 24 saatte idraraçıkmasayısı -1,6 (%-14) n=392 -0,9 (%-8) n=189 * -2,3 (%-20) n=354 -1,4 (%-12) n=176 ** 24 saatte idrarkaçırmasayısı -1,3 (%-38) n=288 -1,0 (%-26) n=151 anlamlı değil -1,6 (%-47) n=299 -1,1 (%-32) n=145 * Her idrara çıkmada boşaltılan ortalama hacim (ml) +25 (%+17) n=385 +12 (%+8) n=185 *** +35 (%+22) n=354 +10 (%+6) n=176 *** Tedaviden sonra mesane sorunu olmayan veya minimal olan hasta sayısı (%) %16 n=394 %7 n=190 ** %19 n=356 %15 n=177 anlamlı değil Plaseboya göre istatiksel olara c anlamlılı k: *=p<0,05; **=p<0,01; ***=p<0,001

7

Başlangıçta ürodinamik değerlendirmeleri yapılan hastalarda tolterodinin etkileri değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor sıkışmahissi) veya ürodinami negatif (duyusal sıkışma hissi) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalartolterodin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duyusalacil idrara çıkma dürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıtbulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastaları da içeren 600'ü aşkın tedavi edilen hastadan alınan EKG ile çalışılmıştır.QT değişiklikler plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18-55 yaşlarında 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştırılmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodinçabuk salımlı formülasyonları verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyonlarında (1saat) elde edilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mgtolterodin dozlarıyla QTc aralığında sırasıyla 5,0 ve 11,8 milisaniye artış göstermiştir.İnternal kontrol olarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19,3 milisaniyeolmuştur. Farmakokinetik/farmakodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alanyavaş metabolizatörlerde (CYP2D6'den yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mgalan hızlı metabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her ikidozunda da, metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF500 milisaniye aşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlarher iki veri için de önemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile eldeedilen doruk maruziyet seviyesi (Cmaks), DETRUSITOL SR kapsülleriyle elde edilen enyüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5-10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkilikapsül, 224 plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmadaincelenmiştir. İki çalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıçdeğerlerinden değişimi açısından iki grup arasında önemli herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Tolterodin hızla absorbe olur. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti, doz alımından 1-3 saat sonra maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Tolterodin tabletin yarılanma ömrügüçlü metabolizatörlerde 2-3 saat ve zayıf metabolizatörlerde (CYP2D6 yoksunu) yaklaşık10 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına tabletlerin uygulanmasından sonraki 2 güniçinde erişilir.

Gıdalar, yüksek metabolizması olanlarda toplam serbest tolterodin ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti miktarını değiştirmez, ancak gıdayla birlikte alındığında tolterodin düzeyleri

8

yükselir. Aynı şekilde, düşük metabolizması olanlarda da klinik açıdan anlamlı değişiklikler beklenmez.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6'nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip majör metaboliti olan5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6'nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65'tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36'dır.Tolterodinin dağılım hacmi 113 litredir.

Biyotransformasyon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5-hidroksimetil metabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5-karboksilik asit ve N-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptananmetabolitler içinde bu metabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve %29'dur. Toplumunyaklaşık %7 oranındaki küçük bir bölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde(zayıf metabolizatörler) belirlenen metabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyladealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkile tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz.Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlümetabolizatörlerde tolterodinin sistemik klirensi yaklaşık 30 L/saat'tir. Zayıfmetabolizatörlerdeki düşük klirens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7 kat) yüksek serumtolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metaboliti konsantrasyonlarıihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farklarınedeniyle, zayıf metabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynıdozajın uygulandığı CYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin kombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenlilik, tolerabiliteve klinik cevap, fenotipten bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[¹⁴C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77'si idrar, %17'si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1'den azı değişmemiş olarak, %4'ü ise 5-hidroksimetilmetaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelendealkillenmiş metabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29'unu oluşturur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

9

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (inülin klirensi GFR <30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki katına çıkar. Buhastalarda diğer metabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar)artmıştır. Bu metabolitlerin artmış konsantrasyonlarının klinik anlamı bilinmemektedir.Hafif ila orta derecede böbrek bozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adölesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5- 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır(bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7-20 katı daha yüksek dozlarda, Cmaks veya EAA, embriyoölümü ve malformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların

tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cmaks veya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14 -75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a-go-go- ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5 - 26,1 katında) K+ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1- 61katında) QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kalsiyum hidrojen fosfat dihidratSodyum nişasta glikolat (Tip B)

Magnezyum stearat (Sığır, koyun, keçi kaynaklı)

Susuz kolloidal silika

10

Metilhidroksipropilselüloz Stearik asit

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 tablet içeren PVC/PVDC, ısı ile kapanmış PVDC kaplamalı alüminyum folyodan yapılmış blisterde ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL Tel : 0 212 310 70 00Faks : 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

2021/306

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11