Provenix 200 Mcg/2 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜNADI

PROVENİX 200 mcg/2 ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Çözeltinin her 1 ml'si 100 mikrogram deksmedetomidin (baz)'e eşdeğer 118 mikrogram deksmedetomidin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 9,00 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PROVENİX, yoğun bakım ünitelerinde tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilen ve uyarılabilir ve yönlendirilebilir olmayan hastalarınsedasyonunda endikedir.

PROVENİX, 24 saatten uzun süren infüzyonlar için endike değildir.

PROVENİX;

• Yoğun bakım ünitelerinde, sözel stimülasyona yanıt olarak, uyanmanıngerçekleşmesinden, daha derin bir sedasyon gerektirmeyen yetişkin hastalarda(Richmond Ajitasyon-Sedasyon Ölçeği (RASS) 0 ila -3'e karşılık gelir),

• Entübe edilmemiş yetişkin hastalarda, sedasyon gerektiren diagnostik veya cerrahiprosedürler (örn. prosedürel/uyanık sedasyon) öncesinde ve/veya sırasında kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliYoğun bakım ünitelerinde;

- Sözel stimülasyona yanıt olarak, uyanmanın gerçekleşmesinden daha derin birsedasyon gerektirmeyen yetişkin hastalarda (Richmond Ajitasyon-Sedasyon Ölçeği(RASS) 0 ila -3'e karşılık gelir)

- Tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilenve uyarılabilir ve yönlendirilebilir olmayan hastaların sedasyonunda:

Pozoloji

Halihazırda entübe edilmiş ve sedasyon altındaki hastalar, 0,7 mikrogram/kg/saat şeklindeki başlangıç infüzyon oranı ile deksmedetomidine geçiş yapabilirler; bu doz daha sonra hastanın

*° ^TJKubelge, güvemi eleKtroniK unsa ire imzalanmıştır. ⁵Kubelge, güvemi eleKtroniK unsa ire imzalanmıştır. ⁵

1

yanıtına bağlı olarak, istenilen sedasyon düzeyine ulaşılacak şekilde 0,2-1,4 mikrogram/kg/saat doz aralığında basamaklar halinde ayarlanabilir. Daha düşük bir başlangıçinfüzyon oranı, fiziksel olarak güçsüz hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.Deksmedetomidin çok kuvvetlidir ve infüzyon oranı saatte bir şeklinde verilir. Dozayarlaması sonrasında bir saate kadar yeni bir kararlı durum sedasyon düzeyineulaşılamayabilir.

Maksimum Doz

1,4 mikrogram/kg/saat maksimum dozu aşılmamalıdır. PROVENİX'in maksimum dozu ile yeterli sedasyon düzeyine ulaşamayan hastalar alternatif sedatif ajana geçirilmelidir. Yoğunbakım sedasyonunda advers reaksiyonlarda artış ile ilişkilendirildiğinden PROVENİXyükleme dozunun kullanılması önerilmemektedir. PROVENİX'in klinik etkileri belirlenenekadar gerekiyorsa propofol veya midazolam verilebilir.

Süre

PROVENİX'in 14 günden fazla kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. PROVENİX'in bu süreden daha uzun süre kullanılması düzenli olarak yenidendeğerlendirilmelidir.

PROVENİX doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

Entübe edilmemiş yetişkin hastaların, sedasyon gerektiren diagnostik veya cerrahiprosedürler (örn. prosedürel/uyanık sedasyon) öncesinde ve/veya sırasındasedasyonunda;

Prosedürel Sedasyonun Başlatılması:

-

10 dakikada 1.0 mikrogram/kg yükleme infüzyonu.

(Oftalmik cerrahi gibi daha az invaziv prosedürler için, 10 dakika verilen 0,5 mikrogram/kg'lık bir yükleme infüzyonu uygun olabilir).

Prosedürel Sedasyonun İdamesi:

-

İdame infüzyonu genellikle 0,6-0,7 mikrogram/kg/saat ile başlatılır ve 0,2 ile 1mikrogram/kg/saat arasında değişen dozlarda istenen klinik etkiyi elde etmek için titre edilir.İdame infüzyon hızı, hedeflenen sedasyon seviyesine ulaşmak için ayarlanmalıdır.

PROVENİX yalnızca ameliyathanedeki hastaların anestezi yönetiminde veya diagnostik prosedürleri sırasında uzman sağlık profesyonelleri tarafından uygulanmalıdır. Hastalarhipotansiyon, hipertansiyon, bradikardi, solunum depresyonu, hava yolu obstrüksiyonu, apne,dispne ve/veya oksijen desatürasyonunun erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4.8).

Takviye oksijen hemen bulundurulmalı ve gerektiğinde sağlanmalıdır. Oksijen satürasyonu nabız oksimetresi ile izlenmelidir.

PROVENİX, prosedürel sedasyon esnasında yükleme infüzyonu ve takip eden idame

Belge Do

2

zamanlı lokal anestezi veya analjeziye ihtiyaç duyulabilir. Ağrılı prosedürlerde veya artan sedasyon derinliği gerekliyse ek analjezi veya sedatifler (örn. Opioidler, midazolam veyapropofol) önerilir. PROVENİX'in farmakokinetik dağılım yarı ömrünün yaklaşık 6 dakikaolduğu hesaplanmıştır; bu, PROVENİX'in istenen klinik etkisine titrasyon için gereken uygunsüreyi değerlendirirken, uygulanan diğer ilaçların etkileriyle birlikte göz önündebulundurulabilir.

Uygulama şekli:

PROVENİX, sadece kontrollü infüzyon cihazı kullanılarak seyreltilmiş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgilitalimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

PROVENİX karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Azaltılmış idame dozu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0 ila 18 yaş arası çocuklarda PROVENİX'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır, ancak pozoloji konusunda herhangi birtavsiyede bulunulamaz. .

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için normalde doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2). Yaşlı hastalarda hipotansiyon riski artmış gibi görünmektedir (Bkz. Bölüm 4.4), ancak prosedürel sedasyondanelde edilen sınırlı veriler açık bir doz ilişkisi göstermemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Deksmedetomidin hidroklorür'e veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık

• İleri kalp bloğu (2. ve 3. derece), kalp pili takılı değilse,

• Kontrolsüz hipotansiyon,

• Akut serebrovasküler durumlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

PROVENİX yoğun bakım ortamında, ameliyathanede ve diagnostik prosedürler sırasında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Diğer durumlarda kullanılması tavsiye edilmez. PROVENİXinfüzyonu sırasında tüm hastalara sürekli kardiyak izleme yapılmalıdır. Solunum depresyonu

3

ve bazı durumlarda apne riski nedeniyle entübe edilmemiş hastalarda solunum izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Deksmedetomidin kullanımından sonra iyileşme süresinin yaklaşık bir saat olduğu bildirilmiştir. Ayakta tedavi ortamında kullanıldığında, yakın izleme en az bir saat (veyahastanın durumuna bağlı olarak daha uzun süre) devam etmeli ve hastanın güvenliliğinisağlamak için tıbbi gözetim en az ilave bir saat daha sürdürülmelidir.

Genel Önlemler

PROVENİX bolus dozu olarak verilmemelidir ve YBÜ (Yoğun Bakım Ünitesi) yükleme dozu önerilmez. Bu nedenle kullanıcılar, ajitasyonun akut kontrolü için veya prosedürler sırasında,özellikle tedavinin ilk birkaç saatinde, alternatif bir sakinleştirici kullanmaya hazır olmalıdır.Prosedürel sedasyon sırasında, sedasyon seviyesinde hızlı bir artış gerekirse, başka birsedatifin küçük bir bolusu kullanılabilir.

PROVENİX alan bazı hastaların stimüle edildiklerinde uyarılabilir ve uyanık olduğu gözlemlenmiştir. Bu tek başına, diğer klinik bulgu ve semptomların yokluğunda ilacınetkililik eksikliğinin kanıtı olarak değerlendirilmemelidir.

Deksmedetomidin normalde derin sedasyona neden olmaz ve hastalar kolaylıkla uyandırılabilir. Bu nedenle, deksmedetomidin, bu etki profilini tolere edemeyen, örneğinsürekli derin sedasyon gerektiren hastalarda uygun değildir.

PROVENİX, entübasyon için genel anestezik indüksiyon ajanı olarak veya kas gevşetici kullanımı sırasında sedasyon sağlamak için kullanılmamalıdır.

Deksmedetomidin, diğer bazı yatıştırıcıların antikonvülsan etkisinden yoksundur ve bu nedenle, altta yatan nöbet aktivitesini bastırmayacaktır.

Deksmedetomidinin, sedatif ve kardiyovasküler etkileri olan diğer ilaçlarla birlikte kullanımında aditif etki ortaya çıkabileceğinden, dikkatli olunmalıdır.

Hastaya kontrollü sedasyon için PROVENİX önerilmez. Yeterli veri mevcut değildir. PROVENİX ayakta tedavi ortamında kullanıldığında, hastalar refakatçileri tarafından bir süreizlenmelidir. Hastalara, araç kullanmaktan veya diğer tehlikeli görevlerden ve mümkünse,deksmedetomidinin gözlenen etkilerine, prosedüre, eş zamanlı ilaç tedavilerine, hastanın yaşıve durumuna bağlı olarak, uygun bir süre boyunca yatıştırabilen diğer ajanların (örneğin;benzodiazepinler, opioidler, alkol) kullanımından kaçınmaları tavsiye edilmelidir.

Yaşlı hastalara deksmedetomidin verilirken dikkatli olunmalıdır. 65 yaşın üzerindeki yaşlı hastalar, prosedürler için, bir yükleme dozu dahil olmak üzere, deksmedetomidinuygulanmasıyla hipotansiyona daha yatkın olabilir. Doz azaltılması düşünülmelidir. (Bkz.Bölüm 4.2.).

Kardiyovasküler etkiler ve önlemler

Deksmedetomidin, merkezi sempatoliz yoluyla kalp atış hızını ve kan basıncını düşürür, ancak daha yüksek konsantrasyonlarda hipertansiyona yol açan periferal vazokonstriksiyonaneden olur (Bkz. Bölüm 5.1). Deksmedetomidin bu nedenle şiddetli kardiyovaskülerinstabilitesi olan hastalarda uygun değildir.

4

Önceden bradikardisi olan hastalara deksmedetomidin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp atış hızı < 60 olan hastalarda PROVENİX'in etkilerine ilişkin veriler çok sınırlıdır ve butür hastalara özel dikkat gerekmektedir. Bradikardi normalde tedavi gerektirmez, ancaksıklıkla antikolinerjik ilaçlara veya gerektiğinde doz azaltılmasına yanıt vermiştir. Yüksekfiziksel zindeliğe sahip ve dinlenme kalp atış hızı yavaş olan hastalar, alfa-2 reseptöragonistlerinin bradikardik etkilerine özellikle duyarlı olabilir ve geçici sinüs durması vakalarıbildirilmiştir. Ayrıca sıklıkla bradikardi veya atriyoventriküler bloktan önce gelen kalpdurması vakaları da bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Deksmedetomidinin hipotansif etkileri, önceden hipotansiyonu (özellikle vazopressörlere yanıt vermiyorsa), hipovolemi, kronik hipotansiyonu veya şiddetli ventriküler disfonksiyonuolan hastalar ve yaşlılar gibi azalmış fonksiyonel rezervi olan hastalarda daha büyük önemtaşıyabilir ve bu durumlarda özel bakım gereklidir (Bkz. Bölüm 4.3). Hipotansiyon normaldespesifik bir tedavi gerektirmez, ancak gerektiğinde, kullanıcılar doz azaltma, sıvılar ve/veyavazokonstriktörlerle müdahale edilmeye hazır olmalıdır.

Bozulmuş periferal otonomik aktiviteye sahip hastalar (örn. omurilik hasarına bağlı olarak), deksmedetomidine başladıktan sonra daha belirgin hemodinamik değişikliklere sahip olabilirve bu nedenle dikkatle tedavi edilmelidir.

Deksmedetomidinin periferal vazokonstriktif etkileri ile ilişkili olarak, özellikle yükleme dozu sırasında geçici hipertansiyon gözlenmiştir ve YBÜ sedasyonunda yükleme dozu tavsiyeedilmemektedir. Hipertansiyon tedavisi genellikle gerekli olmamıştır, ancak sürekli infüzyonhızının azaltılması tavsiye edilebilir.

Daha yüksek konsantrasyonda lokal vazokonstriksiyon, yakından izlenmesi gereken iskemik kalp hastalığı veya şiddetli serebrovasküler hastalığı olan hastalarda daha büyük önemtaşıyabilir. Miyokardiyal veya serebral iskemi belirtileri geliştiren bir hastada dozunazaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Deksmedetomidin, spinal veya epidural anestezi ile birlikte uygulanırken, hipotansiyon veya bradikardi riskindeki olası artış nedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Karaciğer yetmezliği

Deksmedetomidin klerensindeki azalma sonucu ortaya çıkan aşırı doz, advers reaksiyonlar, aşırı sedasyon ve etki süresinde uzama riskinde artışa neden olacağından ciddi karaciğeryetmezliğinde dikkatli olunmalıdır.

Nörolojik hastalıklar

Kafa travması gibi ciddi nörolojik bozukluklarda ve nöroşirurji sonrasında deksmedetomidin ile deneyim sınırlıdır ve bu gibi durumlarda, özellikle de derin sedasyon gerekiyorsa, dikkatlekullanılmalıdır. PROVENİX serebral kan akışını ve intrakraniyal basıncını azaltabilir vetedavi seçilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

5

Diğer

Alfa-2 agonistleri, uzun süreli kullanımdan sonra aniden kesildiğinde nadiren yoksunluk sendromu ile ilişkilendirilmiştir. Deksmedetomidin kesildikten kısa bir süre sonra hastadaajitasyon ve hipertansiyon gelişirse bu olasılık dikkate alınmalıdır.

Deksmedetomidin, geleneksel soğutma yöntemlerine dirençli olabilen hipertermiyi tetikleyebilir. Sürekli, açıklanamayan ateş durumunda deksmedetomidin tedavisi kesilmelidirve malign hipertermiye duyarlı hastalarda kullanılması tavsiye edilmez.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Anestetikler/Sedatifler/Hipnotikler/Opioidler

Deksmedetomidin eş zamanlı uygulanması anestetikler, sedatifler, hipnotikler ve opioidlerin etkilerinde artışa yol açabilmektedir. Sevofluran, izofluran, propofol, alfentanil ve midazolamile yapılan spesifik çalışmalarda bu etkiler kanıtlanmıştır. Deksmedetomidin ile izofluran,propofol, alfentanil ve midazolam arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşimgösterilmemiştir. Bununla birlikte, olası farmakodinamik etkiler nedeniyle birlikteuygulandıkları zaman, deksmedetomidin ya da eşlik eden anestetik, sedatif, hipnotik ya daopioid dozunun azaltılması gerekebilir.

Nöromüsküler Blokörler

On sağlıklı gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 1 ng/mL plazma konsantrasyonunda 45 dakika boyunca deksmedetomidin uygulaması, roküronyum uygulaması ile ilişkilinöromüsküler blokajın büyüklüğünde klinik olarak anlamlı herhangi bir artışa nedenolmamıştır.

Sitokrom P450

In vitro

çalışmalar, belirgin herhangi bir baskın yolak olmadan deksmedetomidinin CYP2A6, CYPlA2, CYP2El, CYP2D6 ve CYP2C19 gibi birkaç sitokrom P450 enzimi tarafındanmetabolize olduğunu göstermektedir. Deksmedetomidin, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP2B6inhibisyonunda güçlü özelliklere sahiptir.

Deksmedetomidin tarafından CYP2B6 dahil CYP enzimlerinin inhibisyonu insan karaciğeri mikrozom inkübasyonlarında çalışılmıştır.

In vitroin vivo

ortamda etkileşim potansiyeliolduğunu düşündürmektedir.

In vitroin vivo

ortamda indüksiyon olasılık dışı bırakılamaz. Bu

6

durumun klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte PROVENİX, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP2B6 ile metabolize olan ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken dikkat edilmelidir.

Bir etkileşim çalışmasında esmolol ile etkileşim makul düzeyde olmasına karşın, beta blokerler gibi bu etkilere neden olan başka tıbbi ürünler alan hastalarda artmış hipotansif vebradikardik etkiler olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirildiğinden pediyatrik popülasyon ile ilgili olarak bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara uygun bir doğum kontrolü uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda deksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Kadının klinik durumu deksmedetomidin ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında PROVENİX kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deksmedetomidin hidroklorürün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Deksmedetomidin, insan sütüne geçmektedir, ancak seviyeler, tedavinin kesilmesinden 24saat sonra saptama sınırının altında olacaktır. Bebekler için bu risk göz ardı edilemez.Emzirmenin veya tedavinin sonlandırılmasına çocuk ve anne için yararları dikkate alınarakkarar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçan doğurganlık çalışmasında, deksmedetomidinin erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Doğurganlıkla ilgili insan verisi mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktivitelerini yerinegetirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.

7

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yetişkin YBÜ hastalarının sedasyonu

Yoğun bakım ortamında deksmedetomidin ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar, sırasıyla hastaların yaklaşık %25, %15 ve %13'ünde meydana gelen hipotansiyon, hipertansiyon vebradikardidir.

Hipotansiyon ve bradikardi aynı zamanda, randomize Yoğun Bakım Ünitesi (YBÜ) hastalarının sırasıyla %1.7 ve %0.9'unda meydana gelen en sık deksmedetomidin ile ilişkiliciddi advers reaksiyonlardır.

Prosedürel/uyanık sedasyon

Prosedürel sedasyonda deksmedetomidin ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir (faz III çalışmalarının protokolleri, kan basıncı, solunum hızı ve kalp atışhızındaki değişiklikleri advers olay olarak bildirmek için önceden tanımlanmış eşikleri içerir).

- Hipotansiyon (deksmedetomidin grubunda %55'e karşılık kurtarma amaçlı midazolam vefentanil alan plasebo grubunda %30)

- Solunum depresyonu (deksmedetomidin grubunda %38'e karşılık kurtarma amaçlımidazolam ve fentanil alan plasebo grubunda %35)

- Bradikardi (deksmedetomidin grubunda %14'e karşılık kurtarma amaçlı midazolam vefentanil alan plasebo grubunda %4)

PROVENİX ile advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştırve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çokyaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hipoglisemi

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Halüsinasyon

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi^1,2

Yaygın: Miyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi

Yaygın olmayan: Atriyoventriküler blok¹, kardiyak çıkışta azalma, kardiyak arrest¹

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon^1,2, hipertansiyon^1,2

^w Bu belge

8

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Solunum depresyonu^2,3, atelektazi, plevral efüzyon, hipoksi, pulmoner ödem Yaygın olmayan: Dispne, apne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı², kusma, ağız kuruluğu² Yaygın olmayan: Karın şişliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertermi Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama

¹ Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı bölümüne bakınız.

² Prosedürel sedasyon çalışmalarında da gözlenen advers reaksiyon

³ YBÜ sedasyon çalışmalarında 'yaygın' insidans

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Klinik olarak anlamlı hipotansiyon veya bradikardi, Bölüm 4.4'te açıklandığı gibi tedavi edilmelidir.

Deksmedetomidin ile tedavi edilen nispeten sağlıklı yoğun bakım ünitesinde olmayan deneklerde bradikardi bazen sinüsün durmasına veya duraklamasına yol açmıştır.

Semptomlar, bacak kaldırma ve atropin veya glikopirolat gibi antikolinerjiklere yanıt vermiştir. İzole vakalarda bradikardi, önceden bradikardisi olan hastalarda asistolidönemlerine ilerlemiştir. Ayrıca sıklıkla bradikardi veya atriyoventriküler bloktan önce gelenkalp durması vakaları da bildirilmiştir.

Hipertansiyon, bir yükleme dozunun kullanımıyla ilişkilendirilmiştir ve bu reaksiyon, böyle bir yükleme dozundan kaçınarak veya yükleme dozunun infüzyon hızını düşürerekazaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çoğunluğu post-operatif, doğum sonrası > 1 aylık bebekler, yoğun bakım biriminde 24 saate kadar tedavi açısından değerlendirilmiştir ve erişkinler ile benzer güvenlilik profilisergilemişlerdir. Yenidoğan bebekler (28 - 44 haftalık gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve<0,2 mikrogram/kg/saat idame dozları ile sınırlıdır. Literatürde bir yenidoğanda tek birhipotermik bradikardi vakası bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakoviiilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

^J Bu belge^w Bu belge^w

Belge Dcltaf&ffi@t£ck.gr©¥ytrssh.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

9

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek deksmedetomidin infüzyon hızı20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakikaboyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur. Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygınadvers reaksiyonlar bradikardi, hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.

Yönetim

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinik durumungerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Yüksek konsantrasyondahipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinik çalışmalarda sinüs arrestvakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin ve glikopirolat tedavisine cevapvermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi doz aşımı olgularında resüsitasyongerekmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Psikoleptikler, diğer hipnotik ve sedatifler

ATC kodu:

N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakolojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfa2selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaş intravenözinfüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfaı hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların (>1000mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ilegözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjik çekirdek olanlocus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidinin analjezik veanestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşükinfüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmayaneden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler ön plana çıkar ve sistemikvasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir.Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunumdepresyonuna neden olmaz.

Erişkin YBÜ (Yoğun Bakım Ünitesi) hastalarının sedasyonu

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saate varansedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam ya da propofol) hem deopioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundaki

^{A w} Bu Velge

Belge Dchastalarm : çoğuiçi» 'ekseri&ft«rf&siBi:gerskmem®ş!iırıi

nfüzyonu

10

durdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalaragüvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığındageçen süre bakımından midazolam (Oran 1,07; %95 GA 0,971, 1,176) ve propofol (Oran1,00; %95 GA 0,922, 1,075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanikventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyonakadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar dahakolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişimkurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ilekarşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzerbulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ilekarşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisindedeliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedavidenayrılan hastalar propofol ya da midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen öncestandart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riskiartmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür.Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20,3 saatlik, 24 saatigeçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 haftagestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0,2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın(output) olduğu durumlarda yenidoğanlar PROVENİX'in bardikardi etkilerine karşı özelliklehassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0,5 olup bu değer gerekmidazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarla % 0 olmuştur. Buolay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

Prosedürel/Uyanık sedasyon

Cerrahi ve diyagnostik prosedürler öncesinde ve/veya sırasında entübe edilmemiş hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin etkililik ve güvenliliği, iki randomize, çift-kör, plasebokontrollü çok merkezli klinik deneyde değerlendirilmiştir.

¦ Çalışma 1'de, monitorize anestezi bakımı ve lokal/bölgesel anestezi altında elektif cerrahiler/prosedürler geçiren hastalar, 10 dakika boyunca 1 ug/kg (n=129) veya 0.5 ug/kg(n=134)'luk deksmedetomidin yükleme infüzyonu veya plasebo (normal salin; n=63), vetakip eden 0.6 ug/kg/saat ile başlayan idame infüzyonu alacak şekilde randomize edilmiştir.

^A ' ^{w w}Bu berge, •güvenli elektronik ımzaıle imzalanmıştır.

Çalışma ilacının idame infüzyonu 0,2 ug/kg/saat ile 1 ug/kg/saat arasında titre edilebilir.

11

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymadan hedeflenen sedasyon düzeyine ulaşan hastaların oranı (Gözlemcinin Uyanıklık Değerlendirmesi/Sedasyon Ölçeği < 4) plasebo alanhastaların %3'üne karşılık, deksmedetomidin 1 gg/kg alan hastaların %54'ü vedeksmedetomidin 0,5 gg/kg alan hastaların %40'ıdır.

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymayan, 1 gg/kg deksmedetomidin grubu ve 0,5 gg/kg deksmedetomidin grubuna randomize edilen bireylerin oranındaki risk farkı, plaseboylakarşılaştırıldığında, sırasıyla %48 (%95 CI: %37-%57) ve %40 (%95 CI: %28 -%48)'dir.Medyan (aralık) kurtarma amaçlı midazolam dozu, deksmedetomidin 1.0 gg/kg grubunda 1.5(0.5-7.0) mg, deksmedetomidin 0.5 gg/kg grubunda 2.0 (0.5-8.0) mg ve plasebo grubunda 4.0(0.5-14.0) mg'dır.

Kurtarma amaçlı midazolam doz ortalamalarındaki fark, plaseboyla karşılaştırıldığında, 1 gg/kg deksmedetomidin ve 0.5 gg/kg deksmedetomidin grubunda sırasıyla, -3.1 mg (%95 CI:-3.8 - -2.5) ve -2.7 mg (%95 CI: -3.3 - -2.1) olup, dekmedetomidin lehinedir.

İlk kurtarma amaçlı dozuna kadar medyan süre, 1.0 gg/kg deksmedetomidin grubunda 114 dakika, 0.5 gg/kg deksmedetomidin grubunda 40 dakika ve plasebo grubunda 20 dakikadır.

¦ Çalışma 2'de, topikal anestezi altında uyanık fibreoptik entübasyona maruz kalan hastalar, 10 dakika boyunca 1 gg/kg (n=55) deksmedetomidin yükleme infüzyonu veya plasebo(normal salin) (n=50) ve, takip eden 0,7 gg/kg/saat'lik sabit idame infüzyonu alacak şekilderandomize edilmiştir.

Ramsay Sedasyon Skalası > 2'yi korumak için, plasebo alan hastaların %14'üne karşılık, deksmedetomidin alan hastaların %53'ü midazolam kurtarmasına ihtiyaç duymamıştır.Kurtarma amaçlı midazolamı gerektirmeyen deksmedetomidine randomize edilen deneklerinoranındaki risk farkı, plaseboya kıyasla %43'tür (%95 CI: %23 -%57).

Ortalama kurtarma amaçlı midazolam dozu, deksmedetomidin grubunda 1.1 mg ve plasebo grubunda 2.8 mg'dır. Kurtarma amaçlı midazolamın doz ortalamasındaki fark,deksmedetomidin lehine -1.8 mg (%95 CI: -2.7 - -0.86) olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (tı/2 ) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı;yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durumdağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahminiklerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo 1'dedeksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0,17 mikrogram/kg/saatlik (0,3 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu), 24 saat süreyle 0,33 mikrogram/kg/saatlik (0,6 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0,70 mikrogram/kg/saatlik (1,25 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetikparametreler gösterilmektedir.

12

Tablo 1: Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler

Yükleme infüzyonu (dak)/Toplam İnfüzyon Süresi (saat) 10 dak/12 saat 10 dak/24 saat 10 dak/24 saat 35 dak/24 saat Deksmedetomidin Hedef Plazma Konsantrasyonu (ng/mL) ve Doz (mikrogram/kg/saat) Parametre 0,3 / 0,17 0,3 / 0,17 0,6 / 0,33 1,25 / 0,70 tı/2*,saat 1,78 ± 0,30 2,22 ± 0,59 2,23 ± 0,21 2,50 ± 0,61 KL,litre/saat 46,3 ± 8,3 43,1 ± 6,5 35,3 ± 6,8 36,5 ± 7,5 Vss,litre 88,7 ± 22,9 102,4 ± 20,3 93,6 ± 17,0 99,6 ± 17,8 Ort. Css#, ng/ml 0,27 ± 0,05 0,27 ± 0,05 0,67 ± 0,10 1,37 ± 0,20

*Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

#Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2,5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlariçin 2,5 ila 18 saat doz sonrası alınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0,5, 0,5, 1 ve 2,2 mikrogram/kg olmuştur.

> 24 saat için 0,2 ila 1,4 mikrogram/kg/saatlik deksmedetomidin idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalarda deksmedetomidinin <24saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzerolmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) ve t1/2 değerleri sırasıyla 39,4 L/saat, 152 L ve2,67 saat olmuştur.

Dağılım

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Deksmedetomidin, plazma proteinlerine %94 oranındabağlanır.. Plazma protein bağlanması, 0.85 ila 85 ng/ml konsantrasyon aralığında sabittir.Deksmedetomidin, plazmada deksmedetomidinin ana bağlayıcı proteini olan serum albüminiile hem insan serum albüminine hem de Alfa-1-asit glikoproteinine bağlanır. Proteinebağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanandeksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olangönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı

in vitroin vitro

olarak araştırılmış ve deksmedetomidinhidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlı derecede olmadığıdüşünülmüştür.

13

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin karaciğerde yoğun bir metabolizma ile elimine edilir. Başlıca üç tip metabolik reaksiyon vardır; doğrudan N-glukuronidasyon, doğrudan N-metilasyon vesitokrom P450 katalizli oksidasyon. Dolaşımdaki en bol deksmedetomidin metabolitleri, ikiizomerik N-glukuroniddir. Metabolit H-1, N-metil 3-hidroksimetil deksmedetomidin O-glukuronid, aynı zamanda deksmedetomidin biyotransformasyonunun ana dolaşımdakiürünüdür. Sitokrom P-450, deksmedetomidinin 3-metil grubunda hidroksilasyon ile üretilen3-hidroksimetil deksmedetomidin ve imidazol halkasında oksidasyon ile üretilen H-3 olmaküzere dolaşımdaki iki küçük metabolitin oluşumunu katalize eder. Mevcut veriler, oksitlenmişmetabolitlerin oluşumuna çeşitli CYP formlarının (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 veCYP2C19) aracılık ettiğini göstermektedir. Bu metabolitler ihmal edilebilir farmakolojikaktiviteye sahiptir.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (tı/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama%95'inin idrarda ve %4' ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. İdrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatifüriner atılımın yaklaşık %4'ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14'ünüoluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metil-deksmedetomidin,ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardakidozun yaklaşık %18'inden sorumludur. N-metil metabolitinin dolaşımda minör bir bileşiktirve idrarda tespit edilmemiştir. Değişmemiş ana ilacın %1'den azı idrarla geri kazanılmıştır.Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'si tanımlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

PROVENİX'in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidinin farmakokinetiğinde farklılıkolmamıştır.

Böbrek yetmezliği

:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (C

maksmaks

, EAA, tı/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14

Karaciğer yetmezliği

:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidininortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde % 8,5'ten ciddi karaciğer yetmezliğiolan hastalarda %17,9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, B, C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazmaeliminasyonu (tı/2) uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerdebağlanmamış deksmedetomidinin ortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklıgönüllülerde gözlenenlerin sırasıyla %59, %51 ve %32'si olmuştur. Hafif, orta ve şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama tı/2 değeri sırasıyla 3,9, 5,4 ve 7,4 saateuzamıştır. Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olanhastalarda yetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozundaazaltmanın göz önünde bulundurulması gerekebilir.

PROVENİX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Deksmedetomidin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebekler (28-44 haftalık gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1 ay ila 17 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerde gözlenenile benzer olduğu fakat yenidoğanlarda (<1 ay) daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir ay - 6yaş gruplarında beden ağırlığına göre düzeltilen plazma klerensinin daha yüksek olduğu fakatdaha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (< 1 ay) beden ağırlığınagöre düzeltilen plazma klerensi, immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından dahadüşük bulunmuştur (0,9 L/saat/kg) Mevcut veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

		Ortalama (%95 GA)
Yaş	N	KL (1/saat/kg)	11 /2 (saat)
<1 ay	28	0,93 (0,76; 1,14)	4,47 (3,81; 5,25)
1 ila <6 ay	14	1,21 (0,99; 1,48)	2,05 (1,59; 2,65)
6 ila < 12 ay	15	1,11 (0,94; 1,31)	2,01 (1,81; 2,22)
12 ila < 24 ay	13	1,06 (0,87; 1,29)	1,97 (1,62; 2,39)
2 ila < 6 yaş	26	1,11 (1,00; 1,23)	1,75 (1,57; 1,96)
6 ila < 17 yaş	28	0,80 (0,69; 0,92)	2,03 (1,78; 2,31)

15

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin,

in vitroin vitroin vitroin vivo

faremikronükleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerde klastojenisite ile ilgiliolarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 10 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg (mikrogram /m² temel alınarakmaksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutanenjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200 ^g/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya da tavşanlara96 ^g/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarak önerilenmaksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda fetalorganogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojeniketkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg subkutan dozundaimplantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetaltoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20 mikrogram/kg'dır (vücut yüzeyalanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan dahadüşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutanolarak 8 mikrogram/kg ve 32 mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasınadayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16.gestasyon gününden itibaren sütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavruağırlıkları gözlenmiştir. İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izinverildiğinde, ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmişmotor gelişimi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

16

6.2. Geçimsizlikler

Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan PROVENİX infüzyonu aynı intravenöz kateter içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki ilaçlarla uygulandığında PROVENİX'in geçimsiz olduğu gösterilmiştir:

Amfoterisin B, diazepam.

Aşağıdaki intravenöz çözeltilerle uygulandığında PROVENİX'in geçimli olduğu

gösterilmiştir:

• Su içinde %0,9 sodyum klorür

• Su içinde %5 dekstroz

• %20 mannitol

• Laktatlı Ringer çözeltisi

• 100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi

• %0,3 potasyum klorür çözeltisi

Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma potansiyelini ortaya koymuştur. PROVENİX etki sağlayacak dozda uygulanmakla birlikte,sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerinin kullanımıtavsiye edilmektedir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal kutusunda 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.Su içinde %0,9'luk sodyum klorür, su içinde %5 dekstroz, %20 mannitol, laktatlı ringer çözeltisi, 100 mg/mLmagnezyum sülfat çözeltisi ve %0,3 potasyum klorür çözeltileri ile seyreltildikten sonra25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik olarakstabildir.PROVENİX Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının(profesyonel sağlık personeli) sorumluluğundadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Gri bromobütil tıpalı, plastik, alüminyum flip-off kapakla kapatılmış renksiz Tip I cam flakonlarda 200 mikrogram/2 ml konsantrasyonda çözelti olarak temin edilmektedir.

Bir karton kutu içerisinde beş adet sızdırmaz özellikte flakon kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

PROVENİX hazırlanırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır.

PROVENİX, çözeltinin ve kabın müsaade ettiği tüm durumlarda partiküler madde ve renk

değişimi açısından gözle incelenmelidir. imza ile imzalanmıştır.

17

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

PROVENİX Enjeksiyon, 200 mikrogram/2 mL (100 p,g/mL)

PROVENİX, uygulama öncesinde gereken konsantrasyon (4 mikrogram/ml) elde edilecek şekilde

%

0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilmelidir. İster yükleme dozu ister idameinfüzyonu olsun, çözeltilerin hazırlanışı aynıdır.

İnfüzyonun hazırlanması için 2 mL PROVENİX infüzyon çözeltisi çekiniz.

48 mL %0,9 sodyum klorür ekleyerek toplamda 50 mL elde ediniz. Hafifçe çalkalayarak iyice karıştırınız.

Seyreltildikten sonra, kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Eğer seyreltme işlemikontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıysa, saklama süresi ve koşulları 2°Cila 8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/222

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.04.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18