Teory 1 Mcg/ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEORY 1 mcg/mL I.V. enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (1 mL'sinde)

Kalsitriol (koyun yününden elde edilen)

Yardımcı maddeler:

Sodyum Klorür Sodyum askorbatDisodyum Hidrojen Fosfat, susuzSodyum Dihidrojen Fosfat MonohidratDisodyum EDTA dihidratYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz-açık sarı, partikülsüz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TEORY (enjeksiyonluk kalsitriol) kronik renal diyalize giren hastalardaki hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Yükselmiş olan paratiroid hormon düzeylerini belirgin biçimde düşürdüğügösterilmiştir. PTH'daki azalmanın renal osteodistrofide iyileşmeyle sonuçlandığı gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi

TEORY'nin (enjeksiyonluk kalsitriol) optimal dozu her hasta için dikkatle belirlenmelidir.

TEORY tedavisinin etkililiği her hastanın yeterli ve uygun miktarda günlük kalsiyum aldığı varsayımına dayandırılmakladır. Her hastanın günlük yeterli kalsiyum alımını garantilemek içinhekim ya kalsiyum destek preparatı vermeli ya da hastaya uygun diyet önerilmelidir.

Kalsitriol'ün genellikle önerilen başlangıç dozu hipokalseminin ve/veya sekonder hiperparatiroidizmin şiddetine bağlı olarak haftada üç kere, yaklaşık gün aşırı uygulanan 1 mcg(0,02 mcg/kg) ile 2 mcg'dır. Haftada üç kere 0,5 mcg gibi küçük dozlar ve 4 mcg gibi yüksek dozlarda başlangıç dozu olarak kullanılmıştır. Kalsitriol intravenöz yol ile bolus şeklinde uygulanabilir.

1/13

Eğer hastalığın biyokimyasal parametrelerinde ve klinik belirtilerinde tatmin edici bir tepki görülmezse, doz iki - dört haftalık aralıklarla 0,5 - 1 mcg arttırılabilir.

0,25 mcg 'den 2 (mcg'ye kadar basamaklı olarak arttırılan dozlar kullanılmıştır ve haftada üç kez 8 mcg'a kadar olan maksimal dozlar bildirilmiştir.

Bu titrasyon döneminde haftada en az iki kez serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri belirlenmeli ve hiperkalsemi veya serum kalsiyum-fosfat çarpımı 70'ten yüksek bulunursa, bu parametrelernormale dönünceye kadar ilaç derhal kesilmelidir.

Daha sonra kalsitriol daha düşük bir dozla tekrar başlatılmalıdır. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri azalırken, dozun da azaltılması gerekebilir. Böylelikle, basamaklı doz artışları bireyleregöre uyarlanmalı ve PTH serum kalsiyum ve fosfor düzeyleriyle orantılı olmalıdır.

Barbitürat veya antikonvülsan alan hastalar için daha yüksek dozlarda TEORY gerekli olabilir. Çünkü barbitürat veya antikonvülsanlar TEORY'nin etkilerini azaltabilir. Kortikosleroidler ileTEORY'nin etkileri önlenebilir.

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Kalsitriolün kendisi renksiz, billur su bir bileşik olmasına karşın TEORY'e bir antioksidan olarak eklenensodyum askorbat beyaz veya çok soluk sarı renktedir ve oksijen ile kombine olduğunda sarı renkalabilir.

Uygulama şekli

TEORY sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır.

TEORY plastik bir 1 mL tüberkülin şırıngasına çekilmeli ve diyalizin sonunda intravenöz olarak bolus dozunda uygulanmalıdır. Hemodiyalizin sonunda kateterden uygulanabilir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

2/13

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz, PTH, kalsiyum ve fosfor düzeylerine göre bireysel olarak düzenlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

TEORY'nin çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki kalsitriol kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Kalsitriol ile yapılan klinik çalışmalarda, genç deneklere göre daha farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek amacıyla yeterli sayıda 65 yaş ve üstü denek yer almamıştır. Bildirilen diğer klinikdeneyimlerde yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında herhangi bir fark tanımlanmamıştır. Genelolarak yaşlı hastalarda doz seçimi; hepatik, renal veya kardiyak fonksiyon azalmasının veeşzamanlı başka hastalık ya da başka ilaç tedavilerinin daha sık olduğu göz önüne alınarak dikkatleyapılmalı, genellikle dozaj aralığının alt sınırından başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- TEORY, kalsitriol veya içeriğinde bulunan diğer maddelere karşı, daha önceden aşırıduyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

- TEORY (enjeksiyonluk kalsitriol) hiperkalsemili hastalarda veya vitamin D toksisitesibelirtileri bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsitriol vitamin D'nin mevcut en güçlü metaboliti olduğu için, benzer ek etkilerden ve hiperkalsemiden kaçınmak için, tedavi sırasında vitamin D ve türevlerinin reçetelenen dozlarıkullanılmamalıdır.

Kalsitriolün aşırı dozu, hiperkalsemi ve bazı durumlarda hiperkalsiüriye yol açar: bu nedenle, tedavinin erken dönemlerinde doz ayarlaması sırasında, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri haftadaen az iki kez belirlenmelidir. Hiperkalsemi gelişirse, ilaç derhal kesilmelidir.

Digital tedavisi gören hastalara kalsitriol dikkatle verilmelidir, çünkü bu hastalarda hiperkalsemi kardiyak aritmilere neden olabilir.

PTH düzeyleri anormal derecede baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. Eğer diğer nedenlerden (diaostik) dolayı biyopsi yapılamıyorsa, kemik döngü oranını göstermek için PTHdüzeyleri kullanılabilir. Eğer kalsitriol uygulanan hastalarda PTH düzeyleri önerilen hedef aralığın^{(normal üst limitin}

1,5-3

3/13

verilmelidir. Kalsitriol tedavisinin kesilmesi geri tepme etkisi ile sonuçlanabilir dolayısıyla idame dozuna ulaşana kadar uygun bir doz azaltma titrasyonu önerilir.

Yüksek fosfor seviyeleri ile seyreden ve diyalize giren hastalarda uygun serum fosfat bağlayıcıları kullanılmalıdır. İstisnai durumlar dışında, alüminyum içeren fosfat bağlayıcıları kullanılmamalıdır.

Vitamin D analogları ile birlikte kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alırken hiperkalsemi gelişen hastalarda az miktarda kalsiyum içeren diyaliz sıvıları yardımcı olabilir.

Vitamin D'nin herhangi bir formunun doz aşımı tehlikelidir (bkz. Bölüm 4.9)

Vitamin D ve metabolitlerinin doz aşımına bağlı progresif hiperkalsemi acil tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Kronik hiperkalsemi genel vasküler kalsifikasyon. nefrokalsinoz ve diğeryumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Serum kalsiyum fosfat çarpımının (Ca x P) 70mg²/dL²'i aşmasına izin verilmemelidir. Bu durumun erken tespiti için şüpheli anatomik bölgelerinradyografik değerlendirmesi yararlı olabilir.

Cerrahi operasyon geçiren imobilize hasta esasen hiperkalsemi riskine açıktır. Normal renal fonksiyonlara sahip TEORY alan hastalar dehidrasyondan kaçınmalıdır.

Kalsitriol, serum inorganik fosfat seviyesini yükseltir. Bu durum hipofosfatemiye sahip hastalarda istenmesine karşın, ektopik kalsifikasyon sebebiyle renal yetmezliği olan hastalarda dikkatliolunmalıdır. Böyle durumlarda, plazma fosfat seviyesi oral yolla uygulanan uygun fosfat bağlayıcıajan veya düşük fosfat diyeti ile normal düzeyde (2-5 mg/100mL veya 0.65,1.62 mmol/l)tutulmalıdır.

Ergokalsiferol'den (vitamin D2) kalsitriole geçiş durumunda, kandaki ergokalsiferol seviyesinin başlangıç değerine ulaşması bir kaç ay sürebilir (Bkz. Bölüm 4.9).

TEORY ile tedavi edilen Vitamin D dirençli kemik hastalığına sahip hastalar (ailesel hipofosfatemi), oral fosfat tedavilerine devam etmelidir.

Hasta için bilgi:

Hasta ve ailesi, diyet ve ek kalsiyum alımı konusundaki uyarılara uymak ve maezyum içeren antiasitler dahil olmak üzere doktor tarafından onaylanmamış, reçetesiz satılan ilaçlarıkullanmamak konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, ayrıca, hiperkalsemi semptomlarıkonusunda da bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuvar testleri:

Serum kalsiyum, fosfor, maezyum ve alkali fosfataz düzeyleri ile 24 saatlik üriner kalsiyum ve fosfor düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Uygulamanın başlangıç döneminde serumkalsiyum ve fosfor düzeyleri daha sık (haftada iki kez) ölçülmelidir.

4/13

Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kalsitriol halihazırda mevcut en etkili vitamin D metaboliti olduğu için, hipervitaminozis D gelişmesinden kaçınmak amacıyla kalsitriol ile tedavi sırasında başka vitamin D preparatlarıreçetelenmemelidir.

Maezyum içeren antiasitler ve TEORY birlikte kullanılmamalıdır, çünkü böyle bir kullanım hipermaezemi gelişimine yol açabilir.

Vitamin D analogları ve kardiyak glikozitlerle birlikte kullanımı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.

Kolestiramin ve kolestipol kalsitriol'ün absorpsiyonunu/etkisini azaltır.

Barbitürat ya da antikonvülsan almakta olan hastalarda vitamin D'nin etkileri azalabilir. Kortikosteroidler vitamin D analoglarının etkilerini engelleyebilirler.

Tiazid diüretikleri ile birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar.

Maezyum içerikli antiasitler ile birlikte kullanıldığında hipermaezemi riski artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

TEORY'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımında doğum kontrolüne ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Preklinik çalışmalarda, oral kalsitriolün üreme üzerine etkisiraporlanmamıştır. TEORY ile doğum kontrol gereksinimi üzerine herhangi bir veri mevcutdeğildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalargebelik/ve-veya/embriyonal/fetalgelişim/ve-

veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. TEORY gerekli olmadıkça gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. TEORY gebelikte sadece, potansiyel yararları fetüs üzerindeki potansiyel risklerinden, fazlaysa kullanılmalıdır.

5/13

İnsan için önerilen dozun 4 ve 15 katı kalsitriol tavşanlara oral yoldan verildiğinde, teratojenik olacağı rapor edilmiştir. Bu dozlarda 15 fetüsten 3 yavru dış ve iskelet anomalileri göstermiştir.Bununla birlikte, kontrollerle kıyaslandığında diğer 23 yavru (156 fetüs) belirgin anomalilergöstermemiştir.

Sıçanlarda 0,45 mcg/kg'a kadar oral dozlarda yapılan teratoloji çalışmaları, teratojenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve süt çocuklarında kalsitriolün ciddi advers etkileri bulunabileceğinden, anne için ilacın önemi degöz önüne alınarak ilaç ya da emzirmeden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Oral kalsitriol kullanımına bağlı olarak fertilitede belirgin bir etki bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bilinen bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Nadiren, anafilaksi ve enjeksiyon bölgesinde lokal kızarıklık dahil aşırı duyarlılık olguları rapor edilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde, bazen, hafif bir ağrı gözlenmiştir.

TEORY'nin advers etkileri, genelde, aşırı vitamin D alımında oluşan etkilere benzer. Hiperkalsemiyle bağlantılı vitamin D entoksikasyonunun erken ve geç semptom ve belirtilerişunlardır:

Erken:

Asteni, baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, miyalji, kemik ağrısı, disguzi, iştah azlığı, abdominal ağrı ve dispne. Kalsitriol klinik araştırmalarında bildirilen buolayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Geç:

Poliüri, polidipsi, iştah azlığı, kilo azalması, noktüri, konjuktival çökelti, pankreatit, fotofobi, rinore, pruritus, hipertermi, libido azalması, kan üresinin artması albüminüri, hiperkolesterolemi,

Belge Do

6/13

kardiyak aritmiler, kas zayıflığı, parestezi, dehidrasyon, apati, idrar yolu enfeksiyonları ve nadiren belirgin psikoz, hipermaezemi. TEORY klinik araştırmalarında bildirilen bu olayların sıklığı,aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

7/13

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hastalara günlük ihtiyaçlarından fazla TEORY (enjeksiyonluk kalsitriol) uygulanması hiperkalsemi. hiperkalsiüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. TEORY'nin terapötik dozlarıylabirlikte yüksek miktarda kalsiyum ve fosfat alımı da benzer anomalilere yol açabilir.

Hemodiyaliz hastalarında hiperkalsemi ve doz aşımının tedavisi:

Hiperkalseminin (normal aralık üst sınırının 1 mg/dl'den daha çok aşılması) genel tedavisinde TEORY uygulaması hemen kesilir, düşük kalsiyumlu diyete başlanır ve kalsiyum destekpreparatları kesilir. Diyalizat çözeltisindeki kalsiyum konsantrasyonunun azaltılması gündemegetirilebilir. Normokalsemiye erişinceye kadar serum kalsiyum düzeyleri her gün ölçülmelidir.Hiperkalsemi genellikle iki-yedi gün içinde ortadan kalkar. Serum kalsiyum düzeyleri normalsınırlar içine çekildiğinde TEORY, önceki tedavidekinden 0,5 mcg daha düşük bir dozda yenidenuygulanabilir. Doz titrasyonları sırasında serum kalsiyum düzeyleri haftada en az iki kez

.. i .. i ı*ı* Bu belge

ölçülmelidir.

8/13

Devamlı ve belirgin bir şekilde yükselen serum kalsiyum seviyeleri kalsiyum içermeyen diyalizatlı diyaliz ile düzeltilebilir.

Kazaen oluşan kalsitriol enjeksiyonu doz aşımının tedavisi:

TEORY'nin kazaen oluşan akut doz aşımının tedavisi genel destek önlemlerinden oluşmalıdır. Seri şeklinde serum elektrolit (özellikle kalsiyum) ölçümleri yapılmalı, üriner kalsiyum atılım hızı vehiperkalsemiye bağlı elektrokardiyografik anormallikler belirlenmelidir. Dijital glikozitleri alanhastalarda bu izleme kritik önem taşır. Kazaen doz aşımlarında kalsiyum destek preparatlarınınkesilmesi ve düşük kalsiyumlu diyetlere başlanması gerekir. Kalsitriolün farmakolojik etkisininsadece 3-5 gün olmasından dolayı daha fazla ölçüm büyük ihtimalle gerekli değildir. Eğer yüksekserum kalsiyum düzeyleri inatçı olursa, hastada altta yatan tabloya bağlı olarak, gündemegetirilebilecek çeşitli terapötik alternatifler vardır. Literatürde açıklanan tedavi yaklaşımları zorlutuz diürezi, kalsiyumsuz bir diyalizat ile hemodiyaliz, periton diyalizi ve bisfosfonatlar, mitramisin,kalsitonin, kortikosteroidler (glukokortikoidler) ve galyum nitrat gibi ilaçların kullanımınıiçermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu:ATC kodu:

Kalsitriol, vitamin D3'ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda vitamin D'nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol'ün vitamin D3'e dönüştürülmesiiçin gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D3'ün hedef dokularda tamamen aktif halegeçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesi gereklidir. Başlangıçtakideğişim karaciğerde bulunan vitamin D3-25-hidroksilaz enzimiyle katalize edilir ve bureaksiyonun ürünü 25-(OH)D3'tür (kalsifediol). Bu madde böbrek dokusunun mitokondrilerindehidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal 25-hidroksivitamin D3-l-alfa-hidroksilaz enzimiyleaktive edilerek, vitamin D3'ün aktif formu olan 1a.25- (OH)2D3 (kalsitriol) oluşturulur.

Bağırsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol bağırsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada vitamin D3'ün bilinen en etkin formudur.Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün bağırsaklarda kalsiyum emilimini uyardığı gösterilmiştir.Kemiklerde kalsitriol. paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunu uyarır veböbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tübüler reabsorpsiyonunu artırır. İn-vitro ve in vivoçalışmalarda kalsitriolün. PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığı gösterilmiştir.Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriole yeterli biçimde dönüştürememesinden dolayıüremik hastalarda vitamin D'ye dirençli durum oluşabilir.

9/13

Çocuklardaki Klinik Çalışmalar:

Kalsitriolün güvenlik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize çift-kör. plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir.Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıç dozu bazal intakt PTH (iPTH)seviyelerine (<500 mcg/ml. 500-1000 mcg/ml. >1000 mcg/ml) dayanarak haftada üç kez sırasıyla0,5 mcg. 1 mcg veya 1,5 mcg'dır. Kalsitriol dozu serum iPTH kalsiyum ve Ca x P seviyelerinegöre 0,25 mcg'lık doz ile basamaklı arttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primeretkinlik analizinde, plasebo alanların %16'sı (19 kişiden 3'ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriolalanların % 44'ünün (16 kişinin 7'si) bazal iPTH'dan iki ardışık %30'luk düşüşü olmuştur (tedavigruplan arasında %28 fark). Fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. 2-12 yaşgrubunda yetersiz hasta sayısı nedeniyle istatistiksel analiz yapılmazken, kalsitriol hastalarının%80'i (5 kişiden 4'ü) ve plasebo hastalarının %29'u (7 kişiden 2'si) bu primer etkinlik sonlanımnoktasına ulaşmıştır (tedavi gruplan arasında %51 fark). 13-18 yaş grubunda kalsitriol ile tedaviedilenlerden biri geçici hiperkalsemi (> 11 mg/dl) yaşamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. TEORY, başlangıç maddesi koyun yününden eldeedilerek üretilen bir kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril, izotonik,berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:

Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:

Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir. Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyle devam eder.

Bivotransformasyon:

Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir: 1.24,25-(OH)3D3 ve kalsitroik asite dönüşüm.

Eliminasyon:

Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.

10/13

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ToksikolojiAkut toksisite

Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir. Letal dozlar Tablo 1 'de gösterilmiştir;

Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.

Kalsitriolun farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg'ı için 1350 mcg'lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki ve sıçanlardakiöldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg /kg idi ve bu durum parenteral yolla uygulamadaki akuttoksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler, 0,25 mcg ile 2 mcgarasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.

Subakut Toksisite

6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolün birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile 0,03mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştır veyaminimum advers etki yapmıştır.

Özel çalışmalar

Ven iritasyon çalışması

Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 mcg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine i.v. olarak verilmiştir. Kalsitriolün venleri irrite etmediği bulunmuştur.

Üreme çalışmaları

Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,3 mcg/kg/gün'e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir. Tavşanlarda, 0,8mcg/kg/gün ve 0,3 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batında doğan yavrularda çoklu fetalanomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozunda bunlar gözlenmemiştir. Anomaligösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşük bir insidans mevcutken, bu bulguların^kalsitri°^{l u}yg^{ulaması sebebi} i.l^{e me}y^dana gd^me olasılığı. g^{öz ardı edilememekte}y^di.

Belge DoMutajeniteZW56ZW56ZmxXS3k0ZlAxM0FyZlAxM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11/13

Kalsitriolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli hayvan çalışması yürütülmemiştir. Ames test yöntemi ile yapılan çalışmalarda hiçbir mutajenisite bulgusunarastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 20

Sodyum klorür

Sodyum askorbat

Disodyum hidrojen fosfat (susuz)

Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat Disodyum EDTAEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kalsitriolün PVC kaplarda ve setlerde adsorbe olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı, SAPD (Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) sırasında ilacın PVC kap ve sete adsorbsiyonuyla doz belirginbir şekilde azalabileceği için diyalizat ile birlikte kalsitriol infüzyonu uygulanmamalıdır. Önerilenuygulama metodu için Bkz. Bölüm 4.2.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 25 adet, 1 mL Tip I amber renkli ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

12/13

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 14 04Faks : 0282 675 14 05

8. RUHSAT NUMARASI

2021/286

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ