Cellcept 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADICELLCEPT 500 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Bir film kaplı tablet 500 mg mikofenolat mofetil içerir. Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Eflatun renkte, kapsül şeklinde, bir yüzünde “Roche”, diğer yüzünde ise “CellCept 500” kabartması bulunan film kaplı tabletlerdir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarCELLCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir. CELLCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil (MMF), transplantasyondansonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir. CELLCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. CELLCEPT bir kalsinörin inhibitörü ve/veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi, transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır. Böbrek transplantasyonunda kullanımı Yetişkinler
1/23 Tedavi transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) önerilir. Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası) Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m2'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELLCEPT tablet, sadece vücut yüzeyi 1,5 m2'den fazla olanhastalara günde 2 kez 1 g (günde 2 g) verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etkigörülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan (bkz. Bölüm 4.8), geçici olarakdoz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddetidahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş) 2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımıönerilmemektedir. Kalp transplantasyonunda kullanımı Yetişkinler Tedavi, transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g). Pediyatrik popülasyon Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır. Karaciğer transplantasyonunda kullanımı Yetişkinler Intravenöz (IV) CELLCEPT, karaciğer transplantasyonunu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral CELLCEPT'e başlanmalıdır. Karaciğertransplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g). Pediyatrik popülasyon Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır. Red epizodları boyunca tedavi MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; CELLCEPT dozununazaltılmasına veya kesilmesine gerek yoktur. CELLCEPT'in kalp transplantasyonu reddinitakiben doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddisüresince farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyonPediyatrik transplantasyonlu hastalarda ilk tedavi veya refrakter reddi hakkında veri bulunmamaktadır. Uygulama şekli:Oral kullanım içindir. Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler: Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELLCEPT tabletler ezilmemelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m2) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemindışında günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu hastalarayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hasta lardahiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi kronik böbrek yetmezliğiolan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer yetmezliği:Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur. Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası):Böbrek nakline ilişkin pozoloji bilgisi mevcuttur (bkz. Bölüm 4.2). Diğer nakiller için herhangi bir veri bulunmamaktadır. Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m2'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELLCEPT, sadece vücut yüzeyi 1,5 m2'den fazla olan hastalaragünde 2 kez 1 g (günde 2 g) verilebilir. Bu yaş aralığındaki hastalarda advers etki görülmesıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veyatedavinin kesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzereklinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş):2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı •ii, i•Bu belgeöner ilmemektedir. 3/23 Geriyatrik popülasyon:Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1,5 g'lık doz yaşlı hastalariçin uygundur. 4.3 Kontrendikasyonlar• CELLCEPT; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmişolan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarauygulanmamalıdır. CELLCEPT'e karşı hipersensitivite reaksiyonları gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8). • CELLCEPT, yüksek derecede etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). • Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara CELLCEPT tedavisi uygulanmadan önce gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6). • Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumundaCELLCEPT gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). • CELLCEPT emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriNeoplazmalar İlaç kombinasyonları içeren immunsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunsupresif tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz.Bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok,immunosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir. Deri kanseri riskini en aza indirmek için, güneş ışığına ve UV ışınlara maruziyetin koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlandırılmasıtavsiye edilmektedir. Enfeksiyonlar CELLCEPT de dahil olmak üzere, immunosupresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsisaçısından risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit Creaktivasyonunu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve polyomavirüslerinin (BK virüsebağlı nöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen ProgresifMultifokal Lökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir.İmmunosupresan tedavisi gören taşıyıcı hastalarda Hepatit B veya Hepatit C reaktivasyonusonucu Hepatit vakaları bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immunosupresanyükün fazlalığıyla ilişkilidir ve ciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrekfonksiyonu bozulmakta olan ve nörolojik semptomları olan immunsuprese hastalarda budurumu ayırıcı tanıda dikkate almalıdırlar. Mikofenolik asit, B ve T lenfositleri üzerindesitostatik bir etkiye_ ^Mptin bu nedenle COVİD-19'un şiddeti artabilir ve uygun klinik Belge Dol>i[)nnUyMOFyS3kOZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4/23 CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır.Bu vakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden alternatif immunosupresan tedavileregeçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonlarıngörüldüğü CELLCEPT kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler.Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T-ve B-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygunklinik önlem alınmalıdır. CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Buvakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden başka bir immunosupresan tedaviyegeçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riskihipogammaglobulinemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca,bazıları ölümcül olan interstisyal akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlarda olmuştur (bkz Bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmonersemptomları olan hastaların durumlarının ayrıntılı incelenmesi önerilir. Kan ve immün sistem CELLCEPT alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi CELLCEPT'e, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerinkombinasyonuna bağlı olabilir. CELLCEPT alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca herhafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımıyaptırmalıdırlar. Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1,3 x 103/pL),CELLCEPT kullanımına ara verilmeli veya kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). CELLCEPT'i diğer immunosupresanajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklıPRCA'nın mekanizması bilinmemektedir. Doz azaltılması veya CELLCEPT tedavisininkesilmesi durumunda PRCA geri dönüşümlü olabilir. Gref reddini minimize etmek için,CELLCEPT tedavisindeki değişiklikler nakil hastalarında yalnızca uygun gözetim altındayapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). CELLCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği yetmezliğine ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunlarıderhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır. Hastalara, CELLCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusalkılavuzlara başvurmalıdır. Gastrointestinal sistem CELLCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir.CELLCEPT aktif ciddi sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
5/23 CELLCEPT, bir IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhanve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır. Etkileşimler Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immunosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyendiğerlerine (örn.takrolimus, sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersiyapılırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere nedenolabilir. MPA'nın enterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn.kolestiramin), CELLCEPT'in plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahipolmaları nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). MPA'nın terapötik ilaçmonitörizasyonu, kombinasyon tedavisine geçerken (örn.; siklosporinden takrolimusa veyatam tersi) veya yüksek immunolojik riski olan hastalarda doğru immunosupresyondan eminolmak için (örn: rejeksiyon riski, antibiyotiklerle tedavi, etkileşimli bir ilacın eklenmesiveya çıkarılması) uygun olabilir. CELLCEPT'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, çünkü bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamıştır. Mikofenolat mofetilin sirolimus ile kombinasyonlarındaki yarar/risk oranı saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.5). Özel popülasyonlar Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski gençbireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8). Teratojenik etkiler Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45 ile 49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23 ile %27'liktahmini oran) bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatiftedavi olması durumunda CELLCEPT gebelik sırasında kontrendikedir. Çocuk doğurmapotansiyeli olan kadın hastalar, CELLCEPT ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasındariskler hakkında bilgilendirilmeli ve Bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn.doğum kontrol yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadınların ilacınbebeğe zarar verme riskini, etkili doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimalidurumunda acilen hekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından eminolmalıdır.Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6) Güçlü klinik kanıtlar, hamilelerde mikofenolat mofetil kullanımında, yüksek düşük riski ve konjenital malfarmasyon gösterdiğinden, tedavi sırasında hamilelikten kaçınmak için tümönlemler alınmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, ilişkidenkaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELLCEPT tedavisinebaşlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyunca en az birBelge Do Asiklovir Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ilegörülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler(MPAG'de %8 artış) minimaldir ve ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrekyetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından,mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübülersekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artmapotansiyeli vardır. Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI) Magnezyum ve aluminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri CELLCEPT ile beraber kullanıldığındamikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan CELLCEPThastaları ile PPI kullanmayan CELLCEPT hastaları karşılaştırıldığında nakil reddi oranındaveya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bu bulgununtüm antiasitler için ekstrapolasyonunu destekler, çünkü CELLCEPT'in magnezyum vealuminyum hikdroksitler ile beraber kullanımındaki maruziyetin azalması, CELLCEPT'inPPI'leri ile beraber kullanımındakine göre oldukça azdır. Enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler (ör: kolestiramin, siklosporin A, antibiyotikler)
7/23 CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyellerinden dolayı, enterohepatik resirkülasyona etki eden tıbbi ürünler ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Kolestiramin 4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1,5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40 azalmasaptanmıştır. CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyelinden dolayı birlikte kullanımsırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Siklosporin A Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak CELLCEPT ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranında artışbeklenmelidir. CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, CELLCEPT veCsA ile tedavi uygulanan böbrektransplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerdesirolimus ya da belatacept ve benzer dozlarda CELLCEPT alan hastalara kıyasla %30-50azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nınenterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immunosupresanlardan birine geçildiğindeMPA'ya maruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir. Bağırsakta P-glukuronidaz üreten bakteriyi elimine eden antibiyotikler (örn: aminoglikozid, sefalosporin, flurokinolon ve penisilin sınıfı antibiyotikler) MPAG/MPA enterohepatikdolaşımı etkileyebilir ve bu şekilde düşük sistemik MPA maruziyetine sebep olabilir. Buantibiyotiklerle ilgili bilgi aşağıda mevcuttur: Siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında doz öncesi MPA konsantrasyonlarında % 50 oranındaazalma bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalma eğilimigöstermiş, antibiyotik kullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kaybolmuştur.Doz öncesi seviyedeki değişiklikler genel MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olaraktemsiletmeyebilir. Bu nedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumundaCELLCEPT dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisiboyunca ve antibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır. Norfloksasin ve metronidazol CELLCEPT sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile birlikte uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veyametronidazol kombinasyonu, tek doz CELLCEPT sonrasında MPA maruziyetini % 30oranında azaltmıştır. Trimetoprim/ sülfametoksazol MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Glukuronidasyonu etkileyen diğer tıbbi ürünler (örn: isavukonazol, telmisartan)
8/23 MPA'nın glukuronidasyonunu etkileyen ilaçların birlikte kullanımı, MPA maruziyetini değiştirebilir. Bu nedenle, CELLCEPT'in bu ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatliolunması önerilmelidir. Isavukonazol Isavukonazol ile birlikte uygulandığında MPA maruziyetinde (EAA0-®) %35 artış gözlenmiştir. Telmisartan Telmisartan ile CELLCEPT'in eş zamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizomproliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucundauridin difosfat glukuroniltransferaz izorform 1A9 (UGT1A9) ekspresyonunda veaktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA'nın eliminasyonunu değiştirir. Eş zamanlıolarak telmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayan CELLCEPT hastaları arasındatransplant reddi oranları, greft kaybı oranları ya da advers olay profilleri açısındankarşılaştırma yapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin herhangi bir klinik sonucugörülmemiştir. Gansiklovir Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışma sonuçlarına ve CELLCEPT (bkz. Bölüm 4.4) ilegansiklovirin farmakokinetiği üzerine böbrek bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak;böbrek tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasınınMPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır.MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmemektedir ve MMF dozayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn.valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için dozönerileri gözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Oral kontraseptifler Oral kontraseptiflerin farmakodinamiği ve farmakokinetiği, CELLCEPT uygulamasından klinik olarak önemli bir derecede etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Rifampisin Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, CELLCEPT ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0-12 saat) %%70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bunedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve kliniketkililik sağlanması amacıyla CELLCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir.Sevelamer Sevelamer ve CELLCEPT'in eş zamanlı kullanımı, herhangi bir klinik sonuç görülmeksizin (örn. greft reddi) MPA Cmaks ve EAA(0-12 saat)'sını sırasıyla % 30 ve %25 azaltmıştır. AncakMPA absorbsiyonuna etkisini minimize etmek için, CELLCEPT'in sevelamer alımından 1
9/23 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir. CELLCEPT'in sevelamer dışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veri bulunmamaktadır. Takrolimus CELLCEPT ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya Cmaks'ına etkisi olmamıştır. Budurumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu CELLCEPTdozları (günde iki defa 1,5g) uygulandığında, takrolimus EAA'sında yaklaşık %20 artışolmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonlarıCELLCEPT'ten etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).Canlı aşılar Bozulmuş immun yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Potansiyel etkileşimler Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'sını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlarMPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerÖzel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)CELLCEPT kullanırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELLCEPTtedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı haftaboyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Eşzamanlı olarak iki tane birbirini tamamlayan doğum kontrol yöntemi tercih edilmektedir. Gebelik dönemiCELLCEPT'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri ıı ı,ı t tBu belg&. güvenli^elektronik imza ile:imzalanmıştır..., i • •, • •.. ,• ,•Belge DoIlu(nmak^^5 erinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). 10/23 CELLCEPT, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadankaldırmak için negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). Üreme potansiyeli olan kadın hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelikönleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır. CELLCEPT tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır.En az 25 mIU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testiönerilmektedir; ikinci test ilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamayabaşlamadan hemen önce yapılmalıdır. Ölen donörlerden gelen transplantlar için, tedavininbaşlamasından önce 8-10 gün arayla iki testin yapılması mümkün değilse (nakledilecekorgan mevcudiyetinin zamanlaması nedeniyle), tedaviye başlamadan hemen önce birgebelik testi yapılmalı ve 8-10 gün sonra bir başka test daha gerçekleştirilmelidir. Gebeliktestleri klinik olarak gerekli oldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlamaolduğunun bildirilmesi durumunda). Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ileincelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişimegeçmesi yönünde talimat verilmelidir. Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur; • Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalmadurumunda gözlenen spontan düşük oranı %%49 olarak bildirilmişken buoran mikofenolat mofetil haricinde immunosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda %12 ila % 33 arasındadır.• Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (buoran genel popülasyondaki canlı doğumlarda %2 ila %3 ve mikofenolat mofetilharicinde immunosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlıdoğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).Gebelik sırasında diğer immunosupresanlarile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahilolmak üzere konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar ensık bildirilenlerdir: • Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış/orta kulak), dış kulak yoluatrezisi (orta kulak) • Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüzmalformasyonları • Gözde anormallikler (örn. kolobom) • Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları • Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili) rp irBu belse, güvenli elektronik.imza ile imzalanmıştın• *\Belge DoKodug<ps'www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys'www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys• Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları 11/23 Renal anormallikler Buna ek olarak, aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir: • Mikroftalmi • Konjenital koroid pleksus kisti • Septum pellucidum agenezisi • Koku siniri agenezisi Laktasyon dönemiCELLCEPT emzirme döneminde kontrendikedir. Mikofenolat mofetilin emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel ciddi istenmeyen etki riski nedeniyle CELLCEPT emziren annelerde kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3). Üreme yeteneği / FertiliteHayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Erkekler Sınırlı klinik kanıtlar, babanın mikofenolat mofetile maruziyetini takiben malformasyon ya da düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir. MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecekmaksimum MPA miktarının çok az olduğunu, dolayısıyla bunun bir etkiye yol açmasıihtimalinin çok düşük olduğunu göstermektedir. Mikofenolatın hayvan çalışmalarında insanterapötik maruziyetini az miktarda aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğugösterilmiştir; dolayısıyla sperm hücreleri üzerinde genotoksik etki riski tamamen olasılıkdışı bırakılamaz. Bu nedenle aşağıdaki önlemlerin alınması önerilir: Cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolat mofetilinkesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemikullanmaları önerilmektedir. Üreme potansiyeline sahip erkek hastalar, baba olmanınpotansiyel risklerinin farkında olmalı ve bu riskleri yetkili bir sağlık profesyoneli iletartışmalıdır. Mikofenolat mofetil, 20 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda erkek sıçanların fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek naklihastalarında önerilen 2 g/gün klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 - 3 katını ve kalp naklihastalarında önerilen 3 g/gün klinik dozundaki klinik maruziyetin 1,3 - 2 katını temsil eder. Sıçanlarda yürütülen bir dişi doğurganlık ve üreme çalışmasında, 4,5 mg/kg/gün'lük oral ıı,i,i• Bu bel se.ı güveni i alektrenik imza ile imzalanmıştır, iipi /üt*dozlar, maternal toksisite yokluğunda birinci nesil yavrularda malformasyonlara (anoftalmi, agnati ve hidrosefali dahil) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, bö brek nakli 12/23 hastaları için önerilen 2 g/günl klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0,5 katı ve kalp nakli hastaları için önerilen 3 g/günl klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0,3 katıydı.Dişilerde veya sonraki nesillerde doğurganlık veya üreme parametreleri üzerinde hiçbiretkisi görülmemiştir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerCELLCEPT araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede bir etkiye sahiptir. CELLCEPT uyuşukluğa, konfüzyona, baş dönmesine, titreme veya hipotansiyona nedenolabilir, dolayısıyla hastaların araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti CELLCEPT'in siklosporin ve kortiksteroidlerle kombine olarak kullanımıyla ilişkili yaygın ve/veya ciddi advers reaksiyonlar arasında diyare (maks. %52,6), lökopeni (maks. %45,8),bakteriyel enfeksiyon (maks. %39,9) ve kusma (maks. %39,1) yer almaktadır. Bazıenfeksiyon türlerinin görülme sıklığının daha yüksek olduğuna dair kanıtlar da mevcuttur(bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların tablo listesi Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre frekansları ile birlikte Tablo 1'de listelenmiştr. Her biradvers reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki kuraladayanmaktadır:çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ile < 1/100), seyrek (> 1/10000 ile < 1/1000) ve çok seyrek ( < 1/10000). Belirli advers reaksiyonların sıklığında gözlenen büyük farklılıklar nedeniyle, farklı nakilendikasyonları arasında böbrek, karaciğer ve kalp nakil hastaları için görülme sıklığı ayrıolarak sunulmuştur.
13/23
14/23
15/23
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Maligniteler İlaç kombinasyonları içeren immunosupresan tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunosupresan tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma veözellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır(bkz. Bölüm 4.4). Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarındaki üç yıllık güvenlilik verileri, malignite sıklığında, 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğertransplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Enfeksiyonlar İmmunosupresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, fırsatçı ajanların ve gizli viral reaktivasyonun neden olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere artmış bakteriyel, viral vefungal enfeksiyonların (bazıları ölümcül sonuçlara yol açabilir) riski altındadır. Toplamimmunsupresif yük ile risk artar (bkz. Bölüm 4.4). En ciddi enfeksiyonlar, sepsis, peritonit,menenjit, endokardit, tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyondur. En az bir yılboyunca takip edilen, diğer immunosupresanlarla birlikte CELLCEPT (günlük 2 g veya 3g) alan böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçıenfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMVviremi/sendromlu hastaların oranı %13,5'tir. BK virüsüne bağlı nefropatinin yanısıra JCvirüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) vakaları, CELLCEPT dahilolmak üzere immunosupresanlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Kan ve lenfatik bozukluklar Lökopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni dahil olmak üzere sitopeni, mikofenolat mofetil ile ilişkili bilinen risklerdir ve enfeksiyon ve kanamaların oluşmasına yol açabilirveya katkıda bulunabilir (bkz. Bölüm 4.4). Agranülositoz ve nötropeni bildirilmiştir, bunedenle, CELLCEPT kullanan hastaların düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir(bkz. Bölüm 4.4). CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan aplastikanemi ve kemik iliği yetmezliği bildirilmiştir. CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilmiştir Belge DoğralaıimxXS3k0YnUyM0FyS3k0ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys16/23 CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pelger-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofilfonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerinolgunluk durumlarında 'sola kayma' gösterebilir, bu da CELLCEPT kullanan hastalar gibibağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlışbulgulara neden olabilir. Gastrointestinal bozukluklar En ciddi gastrointestinal bozukluklar, mikofenolat mofetil ile ilişkili riskler olarak bilinen ülserasyon ve kanamadır. Ağız, özofegal, gastrik, duodenal ve intestinal ülserler genelliklehemoraji ile komplike olur, hematez, melena ve hemorajik gastrit ve kolit formları pivotalklinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. En yaygın gastrointestinal bozukluklar ise diyare,bulantı ve kusma şeklindeydi. CELLCEPT ile ilişkili diyare hastalarında endoskopikincelemede izole intestinal villöz atrofi vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Aşırı duyarlılık Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Gebelik, postpartum ve perinatal durumlar Özellikle ilk trimestırda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.6). Konjenital bozukluklar Diğer immunosupresanlar ile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6). Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir.Ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıkları CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Periferik, yüz ve skrotal ödem dahil olmak üzere ödem, pivotal çalışmalar sırasında çok yaygın olarak bildirilmiştir. Miyalji, boyun ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi ağrısı daçok yaygın olarak bildirilmiştir. r'v •, öuıbeise* suyenlı edyktropıkıimy*a ilâ imzalanmıştır. ,iiBdge DogruiaDaeono:Vo^ü£in5(sgffl^zitinhi^^bi^ ^ş^ ak^ itfmtuaMn&oim jpa.zra4amaımnrasıdeneyimde mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit ile ilişkili ateş, eklem ağrıları, artrit, kas 17/23 ağrısı ve yüksek enflamatuar belirteçler ile karakterize edilmiş paradoksal bir proinflamatuar reaksiyon olarak tanımlanmıştır. Literatür vaka raporları tıbbi ürünkullanımının kesilmesinin ardından hızlı iyileştirme olduğunu göstermiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığıgenellikle günde 2 kez 1 g CELLCEPT verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlerebenzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlıadvers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinleregöre daha fazladır. Geriyatrik popülasyonYaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık sisteminin baskılanmasına bağlı olarak advers reaskiyon riski daha fazladır. CELLCEPT'i bağışıklık durumunu baskılayıcıkombine tedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda, genç hastalara oranla bazıenfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanamave pulmoner ödem görülme riski daha yüksektir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir( Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olaybildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacınbilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur. Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. Bölüm4.4). Eğer nötropeni gelişirse, CELLCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmez. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yıuzaklaştırabilir (bkz. Bölüm 5.2). 18/23 Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA06 Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, (IMPDH) selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikleguanozin nükleotid sentezinin Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrektransplantasyonundan sonraki akut reddin önlenmesi, CELLCEPT'in immunosupresanetkisinin MPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA EAA'sı esasalındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetilegöre %94'tür. Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1,5g dozda uygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerindebir etkisi olmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA Cmaks'ında %40 oranında düşüşyaşanmıştır. Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilirdeğildir. Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.MPA'nın EAA'sındaki yaklaşık %40'lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiyeuğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıylabağlantılıdır. Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır. Nakil sonrası erken dönemde (< 40 gün sonrası), böbrek, kalp ve karaciğer nakli hastaları,nakil sonrası geç döneme (3 - 6 ay) kıyasla ortalama MPA EAA'ları yaklaşık %30 dahadüşük ve Cmaks yaklaşık %40 daha düşüktü. 19/23 MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur. İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 vefeçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si)idrarla MPAG olarak atılır. Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 mcg/mL), küçük miktarlarda MPAGuzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. kolestiramin), ilacın enterohepatikresirkülasyonunu etkileyerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. Bölüm 4.9). MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonundarol oynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP),glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de(MDR1) MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlıgörünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte böbrek organik anyon taşıyıcıları ile güçlüdüzeyde etkileşir. Enterohepatik resirkülasyon, MPA'nın eğilim parametrelerinin doğru belirlenmesine etki eder; sadece görünen değerler gösterilebilir. Sağlıklı gönüllülerde ve otoimmün hastalığıolan hastalarda sırasıyla 10.6 L/h ve 8.27 L/h'lik yaklaşık klirens değerleri ve 17 saatlikyarı ömür değerleri gözlemlenmiştir. Böbrek, karaciğer veya kalp nakli hastaları arasındaçok az fark olmakla birlikte nakli hastalarında ortalama klirens değerleri daha yüksek(aralık 11.9-34.9 L/saat) ve ortalama yarı ömür değerleri daha kısa (5-11 saat) olarak tespitedilmiştir. Bireysel hastalarda, bu eliminasyon parametreleri; diğer immünosupresanlar ilebirlikte uygulanan tedavinin türüne, transplantasyon sonrası süresine, plazma albüminkonsantrasyonuna ve böbrek fonksiyonuna bağlı olarak değişir. Bu faktörler, CELLCEPTsiklosporin ile birlikte uygulandığında maruziyetin neden azaldığını ve plazmakonsantrasyonlarının transplantasyondan hemen sonra gözlenene kıyasla neden zamaniçinde artma eğiliminde olduğunu açıklamaktadır (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisiolmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks'ı %40 kadar azalmıştır. 20/23 Bir tekdoz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır kronik böbrek yetmezliği olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalamaplazma MPA EAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek yetmezliğidaha az derecedeolanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek yetmezliği olanolgularda tek doz ortalama MPAG EAA'sı, hafif derecede böbrek yetmezliğiolanolgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'ninbilinen böbrek eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek yetmezliğiolan hastalarda,mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrekyetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır. Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA(0-12 saat)'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzerdüzeydedir, ortalama plazma MPAG EAA (0-12 saat) ise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmişböbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu vekonsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. CELLCEPT dozunun ayarlanmasına gerekolmadığı gözükmektedir. Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığınınbu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyerhasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir. Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası)farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyonsonrası dönemde, günde iki kez 1 g CELLCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkinebenzer bir MPA EAA'ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erkenve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur. Mikofenolat mofetilin ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin, yaşlı hastalarda (> 65 yaş), genç nakil hastalarına kıyasla değişmediği bulunmuştur. CELLCEPT (günde iki kez 1 g) ile birlikte etinilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) ve levonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila0,10 mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transp lantasyonsuz(immunosupresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan birçalışmada, CELLCEPT'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisigörülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir.CELLCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği klinik olarak aıftPftfflJ1 lb^^5^^re^ift&eifeiYS0memİştİr4bkz. Bölüme4^^)) Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 21/23 Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 23 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinikmaruziyetin (EAA veya Cmaks) 1,3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite analizi Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renalanomaliler, diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlargerçekleşmiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarınatavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalptransplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3katıdır (bkz. Bölüm 4.6). Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primerorganlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2 g/günlük dozdakiklinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur.Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha azsistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileridehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinikmaruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinikolmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verilerisağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. Bölüm4.8). Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumPovidon K-90Magnezyum stearat Opadry lavanta* Opakod siyah *Opadry lavanta; Hipromelloz Hidroksipropil selüloz Makrogol 400 22/23 Titanyum dioksit (E171) İndigo karmin (E132) Demir oksit kırmızı (E172) Geçerli değil. 36 ay. 25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan korunmalıdır. CELLCEPT 500 mg film kaplı tablet, 50 adet, PVC/PVDC blisterde Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için CELLCEPT tabletler ezilmemelidir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir. Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No.4 D/101Maslak 34396 Sarıyer-İstanbul 106/16 İlk ruhsat tarihi: 10.06.1999 Ruhsat yenileme tarihi: 16.12.2009 23/23 |
İlaç BilgileriCellcept 500 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Mikofenolat Mofetil Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.