Cellcept 250 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CELLCEPT 250 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir kapsül 250 mg mikofenolat mofetil içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Oblong, mavi/kahve renktedir, kapsül kılıfının üst kısmında “CellCept 250” alt kısmında “Roche” yazısı bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CELLCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

CELLCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil (MMF), transplantasyondansonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.

CELLCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.

CELLCEPT bir kalsinörin inhibitörü ve/veya kortikosteroidle aynı anda kullanılabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, transplantasyon konusunda uzman kişiler tarafından başlatılmalı ve takibi yapılmalıdır.

Böbrek transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

1/24

Tedavi transplantasyonu takiben 72 saat içinde başlanmalıdır. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere 1 g'lık doz (günlük doz 2 g) önerilir.

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası):

Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m²'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELLCEPT kapsül sadece vücut yüzeyi en az 1.25 m² olan hastalaraverilebilir. Vücut yüzeyi 1.25 ila 1.5 m² arasında olan hastalara günde 2 kez 750 mg (günde1.5 g) mikofenolat mofetil kapsül verilebilir. Vücut yüzeyi 1.5 m²'den fazla olan hastalaragünde 2 kez 1 g (günde 2 g) mikofenolat mofetil kapsül verilebilir. Bu yaş aralığındakihastalarda advers etki görülme sıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan (bkz. Bölüm4.8), geçici olarak doz azaltılması veya tedavin in kesilmesi gerekebilir, böyle durumlardareaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş):

2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımıönerilmemektedir.

Kalp transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

Tedavi, transplantasyonu takiben 5 gün içinde başlanmalıdır. Kalp transplantasyonlu hastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik kalp transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

Karaciğer transplantasyonunda kullanımı:

Yetişkinler:

Intravenöz (IV) CELLCEPT karaciğer transplantasyonu takiben ilk 4 gün verilmeli ve tolere edilebildiği andan itibaren oral CELLCEPT'e başlanmalıdır. Karaciğer transplantasyonluhastalarda önerilen doz günde iki kez 1,5 g'dır (günlük doz 3 g).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplantasyonlu hastalar hakkında veri bulunmamaktadır.

Red epizodları boyunca tedavi:

MPA (mikofenolik asit) mikofenolat mofetilin aktif metabolitidir. Böbrek transplantasyon reddi MPA farmakokinetiğinde değişikliklere neden olmaz; CELLCEPT dozununazaltılmasına veya kesilmesine gerek yoktur. CELLCEPT'in kalp transplantasyonu reddinitakiben doz ayarlaması ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Karaciğer transplantasyonu reddisüresince farmakokinetik veriler mevcut değildir.

2/24

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik transplantasyonlu hastalarda ilk tedavi veya refrakter reddi hakkında veri bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik etkilere yol açtığı için kapsülün içeriğindeki tozun deri veya mukozal membranlarla direkt temas etmemesinden veya tozuninhalasyonundan kaçınmak için kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Eğer bu tip birtemas gerçekleşirse, ilgili bölge su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır; gözler sadece su ile iyiceyıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemindışında günde iki kere 1 g'dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır. Bu hastalarayrıca dikkatle izlenmelidir. Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalardahiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Ciddi kronik böbrek yetmezliği olankalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yo ktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ciddi hepatik parankim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon (2 ila 18 yaş arası):

Böbrek nakline ilişkin pozoloji bilgisi mevcuttur (bkz. Bölüm 4.2). Diğer nakiller için herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Mikofenolat mofetilin günlük tavsiye edilen dozu 600 mg/m²'dir ve günde iki kez verilir (günde maksimum 2 g). CELLCEPT, sadece vücut yüzeyi 1,5 m²'den fazla olan hastalaragünde 2 kez 1 g (günde 2 g) verilebilir. Bu yaş aralığındaki hasta larda advers etki görülmesıklığı yetişkinlere oranla daha fazla olduğundan, geçici olarak doz azaltılması veya tedavininkesilmesi gerekebilir, böyle durumlarda reaksiyon şiddeti dahil olmak üzere klinik faktörlergöz önünde bulundurulmalıdır.

3/24

Pediyatrik popülasyon (< 2 yaş):

2 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili bilgiler kısıtlıdır. Bu bilgiler doz önerisinde bulunmak için yeterli olmadığından, bu yaş grubunda kullanımıönerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g'lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1,5 g'lık doz yaşlı hastalar için uygundur.

4.3 Kontrendikasyonlar

• CELLCEPT; mikofenolat mofetil, mikofenolik asit veya bölüm 6.1'de listelenmiş olanyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarauygulanmamalıdır. CELLCEPT'e karşı hipersensitivite reaksiyonları gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8).

• CELLCEPT, yüksek derecede etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayan, çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Gebelikte istenilmeyen kullanım ihtimalini ortadan kaldırmak için çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlara CELLCEPT tedavisi uygulanmadan önce gebelik testiyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• Organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda CELLCEPTgebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

• CELLCEPT emziren kadınlara uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Neoplazmalar

İlaç kombinasyonları içeren immunsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunsupresif tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immunosupresyonunyoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri riskini en aza indirmek için, güneş ışığına ve UV ışınlara maruziyetinkoruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlandırılması tavsiyeedilmektedir.

Enfeksiyonlar

CELLCEPT de dahil olmak üzere, immunosupresanlarla tedavi edilen hastalar fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsisaçısından risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyonlara Hepatit B veya Hepatit Creaktivasyonunu da içeren, latent viral reaktivasyonları ve polyomavirüslerinin (BK virüsebağlı nöropati, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili bazen ölümcül olabilen ProgresifMultifokal Lökoensefalopati (PML)) neden olduğu enfeksiyonlar dahildir. İmmunosupresan

^tedavisi g^{ören ta}ş^ıy^{ıcı hastalarda He}p^{atit B ve}y^{a He}p^{atit C reaktivas}y^{onu sonucu He}p^atit vakaları bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar sıklıkla total immunosupresan yükün fazlalığıyla

4/24

ilişkilidir ve ciddi veya ölümcül sonuçlar doğurabilir. Hekimler, böbrek fonksiyonu bozulmakta olan ve nörolojik semptomları olan immunsuprese hastalarda bu durumu ayırıcıtanıda dikkate almalıdırlar. Mikofenolik asit, B ve T lenfositleri üzerinde sitostatik bir etkiyesahiptir, bu nedenle COVİD-19'un şiddeti artabilir ve uygun klinik akisyon düşünülmelidir.

CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tekrarlayan enfeksiyonlara bağlı olarak hipogammaglobulinemi görüldüğü raporlanmıştır.Bu vakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden alternatif immunosupresan tedavileregeçildiğinde serum IgG düzeyleri normale dönmüştür. Tekrarlayan enfeksiyonlarıngörüldüğü CELLCEPT kullanan hastalar serum immunoglobulinlerini ölçtürmelidirler.Sürekli, klinik olarak anlamlı hipogammaglobulinemi vakalarında, mikofenolik asidin T- veB-lenfositleri üzerindeki potent sitotoksik etkileri de göz önünde bulundurularak uygunklinik önlem alınmalıdır.

CELLCEPT'i, diğer immunosupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanan yetişkin ve pediyatrik hastalarda bronşektazi görüldüğüne dair yayınlanan raporlar olmuştur. Buvakaların bazılarında CELLCEPT tedavisinden başka bir immunosupresan tedaviyegeçildiğinde solunum semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bronşektazi riskihipogammaglobulinemiye veya akciğer düzerinde direkt etkiye bağlı olabilir. Ayrıca,bazıları ölümcül olan interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroza dair izole raporlar daolmuştur (bkz Bölüm 4.8). Öksürük ve nefes darlığı gibi tekrarlayan pulmoner semptomlarıolan hastaların durumlarının ayrıntılı incelenmesi önerilir.

Kan ve immun sistem

CELLCEPT alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi CELLCEPT'e, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerinkombinasyonuna bağlı olabilir. CELLCEPT alan hastalar, CELLCEPT'in kendisine,eşzamanlı olarak kullanılan bir ilaca, viral enfeksiyonlara veya bunların kombinasyonlarınabağlı olarak görülebileceknötropeni gelişimi için takip edilmelidir. Eğer nötropeni gelişirse(mutlak nötrofil sayısı <1,3 x 10³/mcL), CELLCEPT kullanımına ara verilmeli veyakesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

CELLCEPT'i diğer immunosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklıPRCA'nın mekanizması bilinmemektedirDoz azaltılması veya CELLCEPT tedavisininkesilmesi durumunda PRCA geri dönüşümlü olabilir. Gref reddini minimize etmek için,CELLCEPT tedavisindeki değişiklikler nakil hastalarında yalnızca uygun gözetim altındayapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

CELLCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği yetmezliğine ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhalbildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Hastalara, CELLCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.5). İnfluenza aşısıyararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal kılavuzlarabaşvurmalıdır.

5/24

CELLCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla ilişkilendirilmiştir.CELLCEPT aktif ciddi sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

CELLCEPT, bir IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu yüzden ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan veKelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

Etkileşimler

Kombinasyon tedavisinde mikofenolik asidin (MPA) enterohepatik resirkülasyonu ile etkileşen immünosupresanlar (örn. siklosporin) içeren rejimlerden bu etkiyi göstermeyendiğerlerine (örn. Takrolimus sirolimus, belatacept) geçilirken ya da bunun tam tersiyapılırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu durum MPA maruziyetinde değişikliklere nedenolabilir. MPA'nın enterohepatik döngüsü ile etkileşen diğer sınıflara ait ilaçlar (örn.kolestiramin), CELLCEPT'in plazma düzeylerini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahipolmaları nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). MPA'nın terapötik ilaçmonitörizasyonu, kombinasyon tedavisine geçerken (örn.; siklosporinden takrolimusa veyatam tersi) veya yüksek immunolojik riski olan hastalarda doğru immunosupresyondan eminolmak için (örn: rejeksiyon riski, antibiyotiklerle tedavi, etkileşimli bir ilacın eklenmesi veyaçıkarılması) uygun olabilir.

CELLCEPT'in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, çünkü bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Mikofenolat mofetilin sirolimus ile kombinasyonundaki yarar/risk oranı saptanmamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalarda, bir takım enfeksiyonlar (sitomegalovirüs doku invazif hastalığı dahil) ile muhtemel gastrointestinal hemoraji ve pulmoner ödem gibi advers etkilerin riski gençbireylere kıyasla daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

Teratojenik etkiler

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir. Gebelik sırasında MMF maruziyetini takiben spontan düşük (%45 ile 49 oranında) ve konjenital malformasyonlar (%23 ile 27'lik tahminioran) bildirilmiştir. Bu yüzden, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olmasıdurumunda CELLCEPT gebelik sırasında kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olankadın hastalar, CELLCEPT ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında riskler hakkındabilgilendirilmeli ve Bölüm 4.6'da sunulan önerileri takip etmelidir (örn. doğum kontrolyöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadınların ilacın bebeğe zararverme riskini, etkili doğum kontrolü gerekliliğini ve gebelik ihtimali durumunda acilenhekimleri ile iletişime geçmeleri gerektiğini anladıklarından emin olmalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. Bölüm 4.6):

^Güç^{lü klinik hamilelerde mikofenolat mofetil} k^amm^a, y^{üksek dü}ş^{ük riski ve}

Belge Do

Asiklovir

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA'nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ilegörülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. MPAG farmakokinetiğindeki değişiklikler(MPAG'de %8 artış) minimaldir ve ve klinik olarak önemli kabul edilmemektedir. Böbrekyetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından,mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübülersekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artmapotansiyeli vardır.

Antiasitler ve Proton Pompası İnhibitörleri (PPI)

Magnezyum ve aluminyum hidroksit gibi antiasitler ve lansoprazol ve pantoprazolün de içinde bulunduğu proton pompası inhibitörleri CELLCEPT ile beraber kullanıldığındamikofenolik asit maruziyetinde azalma olduğu tespit edilmiştir. PPI kullanan CELLCEPThastaları ile PPI kullanmayan CELLCEPT hastaları karşılaştırıldığında nakil reddi oranındaveya greft kaybı oranınında belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Bu veri, bu bulgunun tümantiasitler için ekstrapolasyonunu destekler çünkü CELLCEPT'in magnezyum vealuminyum hidroksitler ile beraber kullanımındaki maruziyetin azalması, CELLCEPT'in

• *1 i i i tıBu belse, güvenli elektronik imza il« imzalanmıştır.

Belge Dox^x^

ui^l§iıff^ıfl^dakisga&öf^{e oldu} kça azdır.

7/24

Enterohepatik resirkülasyonuna etki eden tıbbi ürünler (ör: kolestiramin, siklosporin A, antibiyotikler)

CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyellerinden dolayı, enterohepatik resirkülasyona etki eden tıbbi ürünler ile beraber kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kolestiramin

4 gün boyunca, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere

1,5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA'nın EAA'sında %40azalma saptanmıştır. CELLCEPT'in etkililiğini azaltma potansiyelinden dolayı birliktekullanım sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin A

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak CELLCEPT ve CsA'nın birlikte kullanımı kesilirse, MPA EAA'sında %30 oranında artışbeklenmelidir. CsA, MPA'nın enterohepatik geri dönüşümü ile etkileşerek, CELLCEPT veCsA ile tedavi uygulanan böbrek transplantasyon hastalarında MPA'ya maruziyetlerdesirolimus ya da belatasept ve benzer dozlarda CELLCEPT alan hastalara kıyasla %30-50azalmaya neden olur (bkz. Bölüm 4.4). Bunun aksine, hastalarda CsA'dan MPA'nınenterohepatik döngüsü ile etkileşmeyen immunosupresanlardan birine geçildiğinde MPA'yamaruziyette değişikliklerin olması beklenmelidir.

Bağırsakta P-glukuronidaz üretenbakteriyi elimine eden antibiyotikler (örn: aminoglikosit, sefalosporin, flurokinolon ve penisilin sınıfı antibiyotikler) MPAG/MPA enterohepatikdolaşımı etkileyebilir ve bu şekilde düşük sistemik MPA maruziyetine sebep olabilir. Buantibiyotiklerle ilgili bilgi aşağıda mevcuttur:

Siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 50 oranında düşüşbildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotikkullanımının bırakılmasından sonra birkaç gün içinde kaybolmuştur. Doz öncesiseviyesindeki değişiklikler genel MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsiletmeyebilir. Bu nedenle, greft disfonksiyonuna ait klinik kanıt olmaması durumundaCELLCEPT dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur. Ancak kombinasyon tedavisiboyunca ve antibiyotik tedavisinin hemen sonrasında yakın klinik izleme yapılmalıdır.

Norfloksasin ve metronidazol

CELLCEPT sağlıklı gönüllülerde ayrı ayrı norfloksasin veya metronidazol ile birlikte uygulandığında, önemli bir etkileşim gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin veyametronidazol kombinasyonu, tek doz CELLCEPT sonrasında MPA maruziyetini % 30oranında azaltmıştır.

Trimetoprim/ sülfametoksazol

MPA'nın biyoyararlanımı üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

^J Bu belge Bu belge

8/24

Glukuronidasyonu etkileyen diğer tıbbi ürünler (ör: isavukonazol, telmisartan)

MPA'nın glukuronidasyonunu etkileyen ilaçların birlikte kullanımı, MPA maruziyetini değiştirebilir. Bu nedenle bu ilaçlarla birlikte CELLCEPT kullanıldığında dikkatli olmasıönerilmelidir.

isavukonazol

isavukonazol ile birlikte uygulandığında MPA maruziyetinde 8EAA0-») %35 artış gözlenmiştir.

Telmisartan

Telmisartan ile CELLCEPT'in eşzamanlı olarak uygulanması, MPA konsantrasyonlarında yaklaşık %30 azalmaya neden olmuştur. Telmisartan, PPAR gamma (peroksizomproliferatörü ile aktive olan reseptör gamma) ekspresyonunu artırarak ve bunun sonucundauridin difosfat glukuroniltransferaz izorform 1A9 (UGT1A9) ekspresyonunda veaktivitesinde meydana gelen artış ile, MPA'nın eliminasyonunu değiştirir. Eş zamanlı olaraktelmisartan uygulaması yapılan ve yapılmayan CELLCEPT hastaları arasında transplantreddi oranları, greft kaybı oranları ya da advers olay profilleri açısından karşılaştırmayapıldığında, farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşiminin herhangi bir klinik sonucugörülmemiştir.

Gansiklovir

Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve CELLCEPT (bkz. Bölüm 4.4) ilegansiklovirin farmakokinetiği üzerine böbrek bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak;böbrek tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasınınMPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır.MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmemektedir ve MMF dozayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn.valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir için dozönerileri gözlemlenmeli ve hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerin farmakodinamiği ve farmakokinetiği, CELLCEPT uygulamasından klinik olarak önemli bir derecede etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Rifampisin

Aynı zamanda siklosporin almayan hastalarda, CELLCEPT ve rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA0-12 saat)

%%

70 arasında bir azalma gözlenmiştir. Bunedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve kliniketkililik sağlanması amacıyla CELLCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir.

Sevelamer

^{Sevelamer ve CELLCEPr}rm ^eş ^zamanlı faılkmmL, ^{bir klinik s}°^nuç g^{örülmeksizin}

BelgeDogmiaı(ör»tiıgreft:n3M-¥2 saat' sMgsiw

ev%B5 azaltmıştırçkAscak

9/24

MPA absorbsiyonuna etkisini minimize etmek için, CELLCEPT'in sevelamer alımından 1 saat önce veya 3 saat sonra verilmesi tavsiye edilmektedir. CELLCEPT'in sevelamerdışındaki fosfat bağlayıcıları ile kullanımına ait veri bulunmamaktadır.

Takrolimus

CELLCEPT ve takrolimus kullanmaya başlayan karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimusun beraber kullanımının MPA'nın EAA veya Cmaks'ına etkisi olmamıştır. Budurumun tersine, takrolimus alan karaciğer transplantasyonu hastalarına çoklu CELLCEPTdozları (günde iki defa 1,5 g) uygulandığında, takrolimus EAA'sında yaklaşık

%

20 artışolmuştur. Ancak, böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonlarıCELLCEPT'ten etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Canlı aşılar

Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Potansiyel etkileşimler

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG'nın plazma EAA'sını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlarMPAG ile yarışabilir ve MPAG'nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazmakonsantrasyonlarını arttırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CELLCEPT alırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, kaçınma tercih edilen bir doğum kontrol yöntemi olmadıkça, CELLCEPTtedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedavi durdurduktan sonra altı hafta boyuncaen az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bkz. Bölüm 4.3) kullanmalıdır. Eş zamanlı olarakiki tane birbirini tamamlayan doğum kontrol yöntemi tercih edilmektedir.

Gebelik dönemi

10/24

CELLCEPT'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3).

CELLCEPT, organ reddini önlemek için uygun bir alternatif tedavi olması durumunda gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelikte istenmeyen kullanım ihtimalini ortadankaldırmak için negatif gebelik testi sonucu elde edilmeden tedaviye başlanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadın hastalar tedavinin başında gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artış konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine gebelikönleme ve planlama hakkında danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

CELLCEPT tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, embriyonun mikofenolata istenmeyen maruziyetini önlemek için gebelik testi yapmalıdır. Enaz 25 mIU/mL'lik hassasiyete sahip iki serum veya idrar bazlı gebelik testi önerilmektedir;ikinci test ilkinden 8-10 gün sonra ve mikofenolat mofetil uygulamaya başlamadan hemenönce yapılmalıdır. Ölen donörlerden gelen transplantlar için, tedavinin başlamasından önce8-10 gün arayla iki testin yapılması mümkün değilse (nakledilecek organ mevcudiyetininzamanlaması nedeniyle), tedaviye başlamadan hemen önce bir gebelik testi yapılmalı ve 810 gün sonra bir başka test daha gerçekleştirilmelidir. Gebelik testleri klinik olarak gereklioldukça tekrarlanmalıdır (örn., doğum kontrolünde bir atlama olduğunun bildirilmesidurumunda).

Tüm gebelik testlerinin sonuçları hasta ile incelenmelidir. Gebelik gerçekleşmesi durumunda hastaların hekimleri ile hemen iletişime geçmesi yönünde talimat verilmelidir.

Mikofenolat güçlü bir insan teratojenidir; gebelik sırasında maruziyet durumunda spontan düşükler ve konjenital malformasyonlar gibi risklerde artışa sebep olur;

• Solid organ nakli hastalarında, gebelikte mikofenolat mofetile maruz kalmadurumunda gözlenen spontan düşük oranı

%%%

12 ila% 33 arasındadır.

• Literatür raporlarına dayanarak gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalankadınlarda canlı doğumların % 23'ü ila % 27'sinde malformasyonlar gözlenmiştir (buoran genel popülasyondaki canlı doğumlarda % 2 ila %3 ve mikofenolat mofetilharicinde immunosupresanlar ile tedavi edilen solid organ nakli hastalarındaki canlıdoğumlarda yaklaşık % 4 ila % 5'tir).

Gebelik sırasında diğer immunosupresanlar ile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında multipl malformasyon bildirimleri dahil olmak üzerekonjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıda verilen malformasyonlar en sıkbildirilenlerdir:

• Kulakta anormallikler (örn. anormal oluşum veya eksik dış kulak), dış kulak yoluatrezisi (orta kulak)

• Yarık dudak, yarık damak, göz çukurunda mikrognati ve hipertelorizm gibi yüz

—^1; ->-1+----1- i_mza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

11/24

• Atriyal ve ventriküler septal defekt gibi konjenital kalp hastalıkları

• Parmaklarda malformasyonlar (örn. polidaktili, sindaktili)

• Trake-Özofagus malformasyonları (örn. özofagusatrezisi)

• Ayrık omurga gibi sinir sistemi malformasyonları

• Renal anormallikler

Buna ek olarak, aşağıdaki malformasyonlara dair izole raporlar bildirilmiştir:

• Mikroftalmi

• Konjenital koroid pleksus kisti

• Septum pellucidum agenezisi

• Koku siniri agenezisi

Laktasyon dönemi

CELLCEPT emzirme döneminde kontrendikedir.

Mikofenolat mofetil'in emziren sıçanlarda süte geçtiği gösterilmiştir, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil'e karşı oluşabilecek potansiyel ciddi istenmeyen etki riski nedeniyle CELLCEPT emziren annelerde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkekler

Sınırlı klinik kanıtlar, babanın mikofenolat mofetile maruziyetini takiben malformasyon ya da düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.

MPA güçlü bir teratojendir. MPA'nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecekmaksimum MPA miktarının çok az olduğunu, dolayısıyla bunun bir etkiye yol açmasıihtimalinin çok düşük olduğunu göstermektedir. Mikofenolatın hayvan çalışmalarında insanterapötik maruziyetini az miktarda aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğugösterilmiştir; dolayısıyla sperm hücreleri üzerinde genotoksik etki riski tamamen olasılıkdışı bırakılamaz.

Bu nedenle aşağıdaki önlemlerin alınması önerilir: Cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolat mofetilinkesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmalarıönerilmektedir. Üreme potansiyeline sahip erkek hastalar, baba olmanın potansiyelrisklerinin farkında olmalı ve bu riskleri yetkili bir sağlık profesyonelleri ile tartışmalıdır.

Mikofenolat mofetil, 20 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda erkek sıçanların fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek nakli hastalarında önerilen

2 - 3 katını ve kalp nakli hastalarında önerilen 3

dişi doğurganlık ve üreme çalışmasında, 4,5 mg/kg/gün'lük oral dozlar, maternal toksisite

12/24

yokluğunda birinci nesil yavrularda malformasyonlara (anoftalmi, agnati ve hidrosefali dahil) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek nakli hastaları için önerilen 2g/gün klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0,5 katı ve kalp nakli hastaları için önerilen3 g/gün klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0,3 katıydı. Dişilerde veya sonrakinesillerde doğurganlık veya üreme parametreleri üzerinde hiçbir etkisi görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELLCEPT araç ve makine kullanımı üzerinde orta derecede bir etkiye sahiptir. CELLCEPT uyuşukluğa, konfüzyona, baş dönmesine, titreme veya hipotansiyona neden olabilir,dolayısıyla hastaların araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları tavsiye edilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

CELLCEPT'in siklosporin ve kortiksteroidlerle kombine olarak kullanımıyla ilişkili yaygın ve/veya ciddi advers reaksiyonlar arasında diyare (maks. %52,6), lökopeni (maks. %45,8),bakteriyel enfeksiyon (maks. %39,9)ve kusma (maks. %39,1) yer almaktadır. Bazıenfeksiyon türlerinin görülme sıklığının daha yüksek olduğuna dair kanıtlar da mevcuttur(bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo listesi

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre frekansları ile birlikte Tablo 1'de listelenmiştr. Her biradvers reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki kuraladayanmaktadır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000ile < 1/100), seyrek (> 1/10000 ile < 1/1000) ve çok seyrek ( < 1/10000). Belirli adversreaksiyonların sıklığında gözlenen büyük farklılıklar nedeniyle, farklı nakil endikasyonlarıarasında böbrek, karaciğer ve kalp nakil hastaları için görülme sıklığı ayrı olaraksunulmuştur.

Tablo 1 Advers reaksiyonlar

Advers reaksiyonları (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı	Böbrek nakli	Karaciğer nakli	Kalp nakli
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bakteriyel enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Fungal enfeksiyonlar	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Protozoal enfeksiyonlar	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Viral enfeksiyonlar	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Benign cilt neoplazması	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Lenfoma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Lenfoproliferatif bozukluk	i Yaygın olmayan	ir Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Neoplazma	Yaygın	Yaygın	Yaygın

13/24

Cilt kanseri	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Saf kırmızı hücre aplazisi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kemik iliği yetmezliği	Yaygın olmyan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Ekimoz	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Lökositoz	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Lökopeni	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pansitopeni	Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Psödolenfoma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Trombositopeni	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Hipogamaglobülinemi	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
Metobolizma ve beslenme hastalıkları
Asidoz	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hiperkolesterolemi	Çok yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hiperglisemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hiperkalemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hiperlipidemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Hipokalsemi	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Hipokalemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipomagnezemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipofosfatemi	Çok yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Hiperürisemi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Gut	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Kilo kaybı	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar
Konfüzyon durumu	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Depresyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uykusuzluk	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Ajitasyon	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok yaygın
Anksiyete	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Anormal düşünme	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Baş ağrısı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipertoni	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Parestezi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Uyuklama	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Tremor	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Konvülsiyon	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Disguzi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Kardiyak hastalıklar
Taşikardi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hipotansiyon Bu bel§e> güven	i Yaygın	«Çok yaygın	Çok yaygın
n^Tg^n^^7BZW5BZMxXRGX3H0FyHTTFyCy	NKâkTITbelge lak Yaygın olmayan	p Adresi :https :/2www.turkıy< Yaygın olmayan J	:. spv. tr/saglık-tıtck-e bys Yaygın olmayan

14/24

Venöz tromboz	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Vazodilatasyon	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuluklukları ve mediastinal hastalıklar
Bronşektazi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Öksürük	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispne	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İnterstisyel akciğer hastalığı	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
Plevral efüzyon	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pulmoner fibroz	Çok seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal distansiyon	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın
Abdominal ağrı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Kolit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kabızlık	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
İştah azalması	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Diyare	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Dispepsi	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Özofajit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Geğirme	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Şişkinlik	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Gastrit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal kanama	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrik ülser	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Dişeti hiperplazisi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
İleus	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Ağız ülseri	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Bulantı	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Pankreatit	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
Stomatit	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kusma	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar
Kanda alkali fosfataz yükselmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kanda laktat dehidrojenaz yükselmesi	Yaygın	Yaygın olmayan	Çok yaygın
Karaciğer enzimlerinde yükselme	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Hepatit	Yaygın	Çok yaygın	Yaygın olmayan
Hiperbilirubinemi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Sarılık	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Akne	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Alopesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Döküntü	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Deri hipertrofisi	Yaygın	Yaygın	Çok yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ t	oku ve kemik hastalıkları
Artralji Bu belge, güven	i Yaygın	nYaygın	Çok yaygın
'«WW56ZmxXRG83M0FyM0FyQ;	Yygın	p : //w w w. turkiy (

15/24

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Kanda kreatinin yükselmesi	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Kanda üre yükselmesi	Yaygın olmayan	Çok yaygın	Çok yaygın
Hematüri	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın
Böbrek yetmezliği	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Asteni	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Titreme	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Ödem	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Fıtık	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Rahatsızlık	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Ağrı	Yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
Ateş	Çok yaygın	Çok yaygın	Çok yaygın
De novo pürin sentezi inhibitörleri ile ilişkili akutinflamatuar sendrom	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Maligniteler

İlaç kombinasyonları içeren immunosupresan tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immunosupresan tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özelliklederide olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. Bölüm4.4).

Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarındaki üç yıllık güvenlilik verileri, malignite sıklığında, 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğertransplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir.

Enfeksiyonlar

İmmunosupresanlarla tedavi edilen tüm hastalar, fırsatçı ajanların ve gizli viral reaktivasyonun neden olduğu enfeksiyonlar dahil olmak üzere artmış bakteriyel, viral vefungal enfeksiyonların (bazıları ölümcül sonuçlara yol açabilir) riski altındadır. Toplamimmunsupresif yük ile risk artar (bkz. Bölüm 4.4). En ciddi enfeksiyonlar, sepsis, peritonit,menenjit, endokardit, tüberküloz ve atipik mikobakteriyel enfeksiyondur. En az bir yılboyunca takip edilen, diğer immunosupresanlarla birlikte CELLCEPT (günlük 2 g veya 3 g)alan böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçıenfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks'tir. CMVviremi/sendromlu hastaların oranı %13,5'tir. BK virüsüne bağlı nefropatinin yanısıra JCvirüsüne bağlı progresif multifokal lökoensefalopatinin (PML) vakaları, CELLCEPT dahilolmak üzere immunosupresanlarla tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik bozukluklar

Lökopeni, anemi, trombositopeni ve pansitopeni dahil olmak üzere sitopeni, mikofenolat mofetil ile ilişkili bilinen risklerdir ve enfeksiyon ve kanamaların oluşmasına yol açabilirveya katkıda bulunabilir ^^'Bölümrc^ik aAgrMükştfoz ve nötropeni bildirilmiştir, bunedenle, CELLCEPT kullanan hastaların düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (bkz.

16/24

Bölüm 4.4). CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan aplastik anemi ve kemik iliği yetmezliği bildirilmiştir.

CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, kazanılmış Pelger-Huet anomalisi dahil, izole anormal nötrofil morfolojisi vakaları görülmüştür. Bu değişiklikler bozulmuş nötrofilfonksiyonu ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler hematolojik araştırmalarda nötrofillerinolgunluk durumlarında 'sola kayma' gösterebilir, bu da CELLCEPT kullanan hastalar gibibağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gören hastalarda enfeksiyon belirtisi olarak yanlışbulgulara neden olabilir.

Gastrointestinal bozukluklar

En ciddi gastrointestinal bozukluklar, mikofenolat mofetil ile ilişkili riskler olarak bilinen ülserasyon ve kanamadır. Ağız, özofegal, gastrik, duodenal ve intestinal ülserler genelliklehemoraji ile komplike olur, hematez, melena ve hemorajik gastrit ve kolit formları pivotalklinik çalışmalarda sıklıkla bildirilmiştir. En yaygın gastrointestinal bozukluklar ise diyare,bulantı ve kusma şeklindeydi. CELLCEPT ile ilişkili diyare hastalarında endoskopikincelemede izole intestinal villöz atrofi vakaları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Aşırı duyarlılık

Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik reaksiyon dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Gebelik, postpartum ve perinatal durumlar

Özellikle ilk trimesterda, mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarda spontan düşük vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Konjenital bozukluklar

Diğer immunosupresanlar ile birlikte CELLCEPT'e maruz kalan hastaların çocuklarında pazarlama sonrasında konjenital malformasyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen interstisyel akciğer hastalığı ve pulmoner fibroz vakaları bildirilmiştir.Ayrıca çocuklarda ve yetişkinlerde bronşektazi vakaları bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

CELLCEPT ile birlikte diğer immunosupresan ilaçlarla tedavi edilen hastalarda hipogammaglobulinemi bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

17/24

Periferik, yüz ve skrotal ödem dahil olmak üzere ödem, pivotal çalışmalar sırasında çok yaygın olarak bildirilmiştir. Miyalji, boyun ve sırt ağrısı gibi kas-iskelet sistemi ağrısı da çokyaygın olarak bildirilmiştir.

De novo pürin sentezi inhibitörleri ile ilişkili akut inflamatuar sendrom, pazarlama sonrası deneyimde mikofenolat mofetil ve mikofenolik asit ile ilişkili ateş, eklem ağrıları, artrit, kasağrısı ve yüksek enflamatuar belirteçler ile karakterize edilmiş paradoksal bir proinflamatuarreaksiyon olarak tanımlanmıştır. Literatür vaka raporları tıbbi ürün kullanımınınkesilmesinin ardından hızlı iyileştirme olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

2 ila 18 yaş arası, oral yoldan günde 2 kez 600 mg/m² mikofenolat mofetil verilen 92 pediyatrik hastayı kapsayan klinik çalışmadaki advers reaksiyonların tipi ve görülme sıklığıgenellikle günde 2 kez 1 g CELLCEPT verilen yetişkinleri kapsayan çalışmada görülenlerebenzemektedir. Ancak diyare, sepsis, lökopeni, anemi ve enfeksiyonu içeren, tedaviye bağlıadvers etkilerin özellikle 6 yaş altındaki pediyatrik hastalardaki görülme sıklığı yetişkinleregöre daha fazladır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) genellikle bağışıklık sisteminin baskılanmasına bağlı olarak advers reaskiyon riski daha fazladır. CELLCEPT'i bağışıklık durumunu baskılayıcı combinetedavinin bir parçası olarak kullanan yaşlı hastalarda, genç hastalara oranla bazıenfeksiyonların (sitomegalovirüs dokulara yayılan hastalık dahil), gastrointestinal kanamave pulmoner ödem görülme riski daha yüksektir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olaybildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacınbilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4).Eğer nötropeni gelişirse, CELLCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

18/24

MPA ve MPAG'nin klinik olarak anlamlı miktarlarının hemodiyaliz ile uzaklaştırılması beklenmez. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA'yıuzaklaştırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif

immunosupresanlar.

ATC kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil (MMF), mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlübir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin

de novodenovo5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA'ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. Böbrektransplantasyonundan sonraki akut reddin önlenmesi, CELLCEPT'in immunosupresanetkisinin MPA konsantrasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir. MPA'nın EAA'sı esasalındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetilegöre %94'tür. Mikofenolat mofetil böbrek transplantasyonu hastalarında günde iki defa 1,5g dozda uygulandığında, besinlerin mikofenolat mofetilin emilimi (MPA EAA) üzerinde biretkisi olmamıştır. Ancak besinlerin varlığında MPA'non Cmaks'ında %40 oranında düşüşyaşanmıştır. Mikofenolat mofetil oral uygulamadan sonra sistematik olarak ölçülebilirdeğildir.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışlar, enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür.

Bdge Do_gn_liaMPo^Au'nınE^ı₁ffl^dı^ki3ysk!işık2%4a0'^^{k azal}fflg^a^Taen^e^rcoe^heftai^ikw^ssir^küe^lg^ao^sxo_sna₁n-t^keisin^tsⁱy^e

19/24

uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır. Nakil sonrası erken dönemde (< 40 gün sonrası), böbrek, kalp ve karaciğer nakli hastaları,nakil sonrası geç döneme (3 - 6 ay) kıyasla ortalama MPA EAA'ları yaklaşık %30 daha düşükve Cmaks yaklaşık %40 daha düşüktü.

Biyotransformasyon:

MPA, inaktif fenolik glukuronid MPA'yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukuronil transferaz (UGT1A9 izoformu) ile konjuge olur.

In vivo

koşullarda, MPAG enterohepatikresirkülasyon yoluyla serbest MPA'ya dönüşür. Minör bir açilglukuronid de (AcMPAG)oluşur. AcMPAG farmakolojik olarak aktiftir ve MMF'nin yan etkilerinden bazılarından(diyare, lökopeni) sorumlu olduğundan kuşkulanılmaktadır.

Eliminasyon:

İhmal edilebilir miktarda ilaç (dozun <%1'i), idrarla MPA olarak atılır. Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 vefeçesle %6'lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87'si)idrarla MPAG olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 mcg/mL), küçük miktarlarda MPAGuzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatikresirkülasyonunu etkileyerek MPA'nın EAA'sını azaltır (bkz. Bölüm 4.9).

MPA'nın dispozisyonu bazı taşıyıcılara bağımlıdır. Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler) ve çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) MPA'nın dispozisyonunda roloynamaktadır; OATP izoformları, MRP2 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP),glukuronidlerin biliyer atılımı ile ilişkili taşıyıcılardır. Çoklu ilaç direnci proteini 1 de(MDR1) MPA'yı taşıma yetisine sahiptir; ancak katkısı emilim prosesi ile sınırlıgörünmektedir. MPA ve metabolitleri, böbrekte böbrek organik anyon taşıyıcıları ile güçlüdüzeyde etkileşir.

Enterohepatik resirkülasyon, MPA'nın eğilim parametrelerinin doğru belirlenmesine etki eder; sadece görünen değerler gösterilebilir. Sağlıklı gönüllülerde ve otoimmün hastalığıolan hastalarda sırasıyla 10.6 L/h ve 8.27 L/h'lik yaklaşık klirens değerleri ve 17 saatlik yarıömür değerleri gözlemlenmiştir. Böbrek, karaciğer veya kalp nakli hastaları arasında çok azfark olmakla birlikte nakli hastalarında ortalama klirens değerleri daha yüksek (aralık 11.9

34.9 L/saat) ve ortalama yarı ömür değerleri daha kısa (5-11 saat) olarak tespit edilmiştir.Bireysel hastalarda, bu eliminasyon parametreleri; diğer immünosupresanlar ile birlikteuygulanan tedavinin türüne, transplantasyon sonrası süresine, plazma albüminkonsantrasyonuna ve böbrek fonksiyonuna bağlı olarak değişir. Bu faktörler, CELLCEPTsiklosporin ile birlikte uygulandığında maruziyetin neden azaldığını ve plazmakonsantrasyonlarının transplantasyondan hemen sonra gözlenene kıyasla neden zamaniçinde artma eğiliminde olduğunu açıklamaktadır (bkz. Bölüm 4.5).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

20/24

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1.5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisiolmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA'nın Cmaks'ı %40 kadar azalmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar Böbrek yetmezliği:

Bir tek doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır kronik böbrek yetmezliği olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1,73 m²) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPAEAA'ları, normal sağlıklı olgularda veya böbrek yetmezliği daha az derecede olanlardagözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek yetmezliği olan olgularda tekdoz ortalama MPAG EAA'sı, hafif derecede böbrek yetmezliği olan olgulardan ve normalsağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG'nin bilinen böbrekeliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, mikofenolatmofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır. Ağır kronik böbrek yetmezliği olan kalp vekaraciğer transplantasyonu hastalarında çalışma yapılmamıştır.

Böbrek greft işlevi geciken hastalar:

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAA(0-12 saat)'ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzerdüzeydedir, ortalama plazma MPAG EAA(0-12) ise 2-3 kat daha yüksektir. Gecikmiş böbrekgreft fonksiyonu olan hastalarda, MPA'nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonundageçici bir artış olabilir. CELLCEPT dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığınınbu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyerhasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar:

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m² (maksimum günde 2 kez 1 g'a kadar) mikofenolat mofetil verilen 49 pediyatrik böbrek transplantasyon hastasında (2 ila 18 yaş arası)farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyonsonrası dönemde, günde iki kez 1 g CELLCEPT alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzerbir MPA EAA'ya ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA EAA değerleri, erken ve geçtransplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Geriyatrik hastalar:

Mikofenolat mofetilin ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin, yaşlı hastalarda (> 65 yaş), genç nakil hastalarına kıyasla değişmediği bulunmuştur.

v-. j j -f'-pi 11 Bu bdge

Belge Do)d

^K°I

RaklUBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

21/24

CELLCEPT (günde iki kez 1 g) ile birlikte etinilestradiol (0,02 mg ila 0,04 mg) ve levonorgestrel (0,05 mg ila 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) veya gestoden (0,05 mg ila 0,10mg) içeren kombine bir oral kontraseptifin birlikte kullanıldığı 18 transpantasyonsuz(immunosupresan kullanmayan) kadın hastanın 3 ardışık adet döngüsü boyunca yapılan birçalışmada, CELLCEPT'in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılaması üzerine bir etkisigörülmemiştir. LH, FSH ve progesteron serum seviyeleri anlamlı şekilde etkilenmemiştir.CELLCEPT ile birlikte kullanımda oral kontraseptiflerin farmakokinetiği klinik olarakönemli bir derecede etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonuhastalarına tavsiye edilen 2 g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 23 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3 g/günlük klinik dozdaki klinikmaruziyetin (EAA veya Cmaks) 1,3-2 katı ile sonuçlanmıştır.

İki genotoksisite analizi

(in vitroin vivoin vitro

testlergenotoksik aktivite göstermemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, sıçanlarda 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler,diafragmatik ve umbilikal herni) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,5 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarınatavsiye edilen 3g/günlük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0,3 katıdır (bkz. bölüm 4.6).

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler,böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2 g/günlük dozdaki klinik maruziyete eşit veyadaha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerdeönerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerindegözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlardaen yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyetseviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta popülasyonunadaha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylarile uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta (mısır)

Kroskarmeloz sodyum

PAQflBu belge

Belge Docm^{on K}6⁹W:

Magnezyum stearat

22/24

Jelatin (sığır kaynaklı)

Şellak (Lak böceğinin lak salgı maddesinden elde edilmektedir.)

Sodyum lauril sülfat Sodyum karboksimetil selülozSilikon dioksit

Kapsül boyar maddeleri:

Titanyum dioksit (E171)

İndigo karmin (E132)

Demir oksit kırmızı (E172)

Demir oksit sarı (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

CELLCEPT 250 mg kapsül, 100 adet, PVC/PVDC blisterde

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, CELLCEPT kapsüller açılmamalı ve ezilmemelidir. CELLCEPT kapsül içindeki tozsolunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temasolduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No.4 D/101Maslak 34396 Sarıyer-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

1flA/1^ Bu güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

106/15

23/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10 Haziran 1999 Ruhsat yenileme tarihi: 17 Aralık 2009

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24/24