Airplus Discair 50/500mcg İnhalasyon İçin Toz (60 Doz) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AİRPLUS DİSCAİR 50 mcg/500 mcg inhalasyon için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her inhalasyon dozunda

Salmeterol (ksinafoat olarak) 50 mikrogram

Flutikazon propiyonat 500 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Laktoz 12,4 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

İnhalasyon için toz

Blisterlenebilen Alü folyo içerisinde beyaz toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Astım semptomlarının düzeltilmesi ve kontrol altına alınması amacıyla kullanılır. Astım hastalığının basamaklı tedavisinde 3. basamaktan itibaren verilir. Orta ve ağır KOAH olgularındasemptomları ve atak sıklığını azaltır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

AİRPLUS DİSCAİR sadece inhalasyon yolu ile uygulanır.

Hastalar, belirtileri olmasa dahi optimum fayda için AİRPLUS DİSCAİR'i düzenli olarak kullanmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Hastaların düzenli olarak doktor kontrolünde bulundurularak aldıkları AİRPLUS DİSCAİR dozunun optimum düzeyde kalması sağlanmalı ve sadece doktor önerisi ile değiştirilmelidir.

1

Alternatif olarak, uzun süre etkili beta2 agonist kullanması gereken hastalarda AİRPLUS DİSCAİR, reçete eden hekimin görüşüne göre hastalık kontrolünün sağlanmasında yeterliolacağı düşünülüyorsa günde bir kez olacak şekilde de titre edilebilir. Hastada gece görülensemptom öyküsü varsa ve günde bir kez dozlam uygulanıyorsa doz geceleri verilmeli; hastadagenellikle gündüz görülen semptom öyküsü varsa doz sabahları verilmelidir.

Astım

Doz, belirtileri etkili olarak kontrol eden en düşük doza ayarlanmalıdır. Günde 2 kez uygulanan AİRPLUS DİSCAİR ile belirtilerin kontrolü sağlandığında, etkili en düşük doz açısından, günde1 kez uygulanan AİRPLUS DİSCAİR de değerlendirmeye dahil edilebilir.

Hastalara hastalıklarının şiddetine göre uygun flutikazon propiyonat dozu içeren AİRPLUS DİSCAİR verilmelidir.

Eğer hasta yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterli derecede kontrol edilemiyorsa tedavinin terapötik olarak eşdeğer kortikosteroid dozunda AİRPLUS DİSCAİR ile değiştirilmesiastım kontrolünde düzelme sağlayabilir. Astımı yalnız inhale kortikosteroid tedavisi ile yeterliderecede kontrol edilebilen hastalarda tedavinin AİRPLUS DİSCAİR ile değiştirilmesi astımkontrolünü sürdürürken kortikosteroid dozunun azaltılmasını sağlayabilir. Daha ayrıntılı bilgiiçin lütfen Farmakodinamik özellikler bölümüne bakınız.

Tavsiye Edilen Dozlar:

Yetikinler, 12 yave üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat).

veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon propiyonat).

veya

günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 500 mikrogram flutikazon propiyonat).

Hızlı şekilde kontrol edilmesi gereken, orta dereceli inatçı astımı olan erişkin veya adolesan hastalarda (hastanın günlük semptomlarına, günlük kurtarma ilacı kullanımına ve orta ila şiddetlihavayolu sınırlamasına göre tanımlanır) kısa süreli AİRPLUS DİSCAİR uygulaması başlangıçtedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda, önerilen başlangıç dozu günde iki kez ikiinhalasyon olarak 50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonattır. Astımkontrolü sağlandığında, tedavi tekrar gözden geçirilmeli ve hastaların, tek başına inhale

2

kortikosteroid alacak şekilde dozun azaltılması düşünülmelidir. Tedavide doz azaltılırken hastaların düzenli olarak takip edilmesi önemlidir.

Bir veya iki hastalık şiddeti kriteri eksik olduğunda, başlangıç tedavisi olarak tek başına inhale flutikazon propiyonat kullanımına kıyasla net bir yarar gösterilmemiştir. Genel olarak inhalekortikosteroidler hastaların büyük çoğunluğunda birinci basamak tedavi olmaya devametmektedir. AİRPLUS DİSCAİR'in hafif astımın ilk tedavisinde kullanımı amaçlanmamaktadır.Salmeterol/Flutikazon propiyonat 50 mikrogram /100 mikrogram dozları, şiddetli astımı olançocuklarda ve erişkinlerde kullanıma uygun değildir; şiddetli astım hastalarında herhangi birsabit kombinasyonun kullanılmasından önce uygun inhale kortikosteroid dozunun gösterilmesiönemlidir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar için tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram-50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır.

Uygulama şekli:

AİRPLUS DİSCAİR, sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Hastalara inhalerlerini doğru şekilde kullanmaları için bilgi verilmelidir. İnhalasyon sırasında, hastanın tercihen ayakta veya dik oturur konumda olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda AİRPLUS DİSCAİR kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Pediatrik popülasyon:

4-12 yaş arası çocuklarda:

Günde 2 kez 1 inhalasyon (50 mikrogram salmeterol ve 100 mikrogram flutikazon propiyonat). 4 yaşından küçük çocuklarda AİRPLUS DİSCAİR kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

3

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

AİRPLUS DİSCAİR, etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. 6.1 Yardımcı Maddeler Listesi).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalığın kötüleşmesi

AİRPLUS DİSCAİR'in içeriğinde bulunan salmeterol gibi uzun etkili P2 agonistler kullanılırken, özellikle astım ile ilgili advers olaylar bakımından, bu ilaç başlandıktan sonra ilküç ay hastalar yakından takip edilmelidir.

AİRPLUS DİSCAİR hızlı ve kısa etkili bronkodilatör (örneğin salbutamol) kullanımı gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için kullanılmamalıdır. Hastalara akut astım ataklarında rahatlamakiçin kullanmaları gereken ilaçları her zaman yanlarında bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

AİRPLUS DİSCAİR ile tedavi sırasında astımla ilişki ciddi adves etkiler veya alevlenmeler gerçekleşebilir. Hastalara, AİRPLUS DİSCAİR tedavisine başladıktan sonra astım semptomlarıkontrol altına alınamaz veya kötüleşirse tedaviye devam etmeleri, ancak yine de hekimlerinedanışmaları gerektiği anlatılmalıdır.

Rahatlatıcı ilaç (kısa etkili bronkodilatörler) kullanımı gereksinimlerinde artış veya rahatlatıcı ilaçlara yanıtta azalma astım kontrolünde bozulmaya işaret eder ve hastalar bir hekim tarafındandeğerlendirilmelidir.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir.

Astım semptomları kontrol altına alındığında, AİRPLUS DİSCAİR dozunun kademeli olarak azaltılması değerlendirilebilir. Tedavi kademeli olarak azaltılırken hastaların düzenli olarak

4

kontrol edilmesi önemlidir. AİRPLUS DİSCAİR etkili en düşük dozu kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alevlenme yaşayan KOAH hastalarında genellikle sistemik kortikosteroid kullanımı endikedir, bu nedenle AİRPLUS DİSCAİR ile semptomlar kötüleşirse hastaların hekimlerine danışmalarıgerektiği anlatılmalıdır.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle AİRPLUS DİSCAİR tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH'lıhastalarda tedavinin kesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavininkesilmesi bir hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda ve mantar, virüs ya da diğer solunum yolu enfeksiyonları olan hastalarda AİRPLUSDİSCAİR dikkatli kullanılmalıdır. Gerekli olduğu takdirde uygun tedavi derhal başlatılmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Yüksek terapötik dozlarda AİRPLUS DİSCAİR, seyrek olarak kardiyak aritmilere (örn. supraventriküler taşikardi, esktrasistoli ve atriyal fibrilasyon) ve serum potasyum seviyesindegeçici hafif azalmalara neden olabilir. Ciddi kardiyovasküler bozuklukları veya kalp ritimbozuklukları olan hastalarda ve diabetes mellitus, tirotoksikozis, tedavi edilmemiş hipokalemiveya düşük serum potasyum seviyesine predispoze hastalarda AİRPLUS DİSCAİR dikkatlikullanılmalıdır.

Hiperglisemi

Çok seyrek olarak kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz önünde bulundurulmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. AİRPLUSDİSCAİR derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

5

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Sistemik kortikosteroid etkiler

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığı çok dahaazdır (bkz. 4.9 Doz Aşımı). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler,adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikme, kemik mineraldansitesinde azalma, katarakt ve glokom ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uykubozukluğu, anksiyete, depresyon ve agresyon (özellikle çocuklarda) gibi psikolojik vedavranışsal etkileriiçerir. Bu nedenle, astımı olanlarda tedavinin düzenli olarak değerlendirilmesive inhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanması önemlidir.Hastaların yüksek dozlarda inhale kortikosteroidlerle uzun süreli tedavisi adrenal supresyon veakut adrenal krize neden olabilir. 500 ila 1000 mikrogram flutikazon propiyonat dozlarında çokseyrek olarak adrenal supresyon ve akut adrenal krizler ile ilgili bildirimler bulunmaktadır.Potansiyel olarak akut adrenal krizi tetikleyebilecek durumlar travma, cerrahi girişim, enfeksiyonveya dozda ani azalmalardır. Gözlenen semptomlar genellikle belirsiz olmakla birlikte anoreksi,karın ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk, baş ağrısı, bulantı, kusma, hipotansiyon, bilinç seviyesindeazalma, hipoglisemi ve nöbettir. Stres veya elektif cerrahi girişim sırasında ilave sistemikkoritkosteroid tedavisi düşünülmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisinin oral steroid ihtiyacını minimize etmesi beklenir, ancak oral steroidlerden transfer edilen hastalarda önemli bir süre adrenal yetmezlik riski olabilir. Bunedenle bu tip hastaların yakından takip edilmesi ve adrenokortikol fonksiyonun izlenmesigereklidir. Geçmişinde acil durum yüksek doz kortikosteroid tedavisi gereken hastalarda da burisk mevcut olabilir. Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlarda adrenal yanıtbozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir.Adrenal yetmezliğin derecesi elektif girişimlerden önce uzman değerlendirmesi gerektirebilir.Ritonavir, plazmadaki flutikazon propiyonat konsantrasyonunu büyük ölçüde artırabilir. Bunedenle hastaya potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkilerinden fazla olmadığı sürecebirlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Flutikazon propiyonat'ın diğer güçlü CYP3Ainhibitörleriyle birlikte kullanımında da sistemik yan etki riski artar.

6

KOAH hastalarında pnömoni

Kortikosteroid içeren inhale ilaçları alan KOAH hastalarında, hastaneye yatış gerektiren pnömoni dahil pnömoni insidansında artış gözlemlenmiştir. Artan steroid dozu ile pnömoniriskinde artış kanıtları bulunmaktadır, ancak bu durum çalışmaların tamamında kesin olarakgösterilmemiştir.

Kortikosteroid içeren inhale ilaçların pnömoni riskinin büyüklüğü konusunda sınıf içi farklılık için kesin klinik kanıt bulunmamaktadır.

Hekimler, KOAH hastalarında olası pnömoni gelişimine karşı, enfeksiyonların klinik özellikleri ile KOAH semptomlarının alevlenme durumunun karışması ihtimali dolayısıyla dikkatliolmalıdırlar.

KOAH hastalarındaki pnömoni risk faktörleri arasında; sigara içimi, ileri yaş, düşük vücut kitle indeksi ve şiddetli KOAH bulunmaktadır.

CYP3A4 inhibitörleriyle etkileşim

Sistemik ketokonazol ile birlikte kullanımı salmetorol'ün sistemik maruziyetini ciddi ölçüde artırmaktadır. Bu durum sistemik etkilerin (örn. QTc aralığının uzaması ve palpitasy onlar)insidansında artışa neden olabilir. Bu nedenle hastaya olan potansiyel yararı sistemik salmeterolyan etkileri riskinden fazla olmadıkça CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanımındankaçınılmalıdır.

Görme bozuklukları

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımında görme bozuklukları rapor edilebilir. Bir hastada bulanık görüş veya diğer görme bozukluğu şikayetleri varsa hasta, sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımı sonrası bildirilen katarakt, glokom veya santral seröz korioretinopati(CSCR) gibi olası nedenlerin değerlendirilmesi için oftalmoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Yüksek doz flutikazon propiyonat (genellikle 1000 mikrogram/gün veya daha fazla) alan 16 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler risk altında olabilir. Özellikle yüksek dozlarda uzun sürelitedavide sistemik etkiler gerçekleşebilir. Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushingbenzeri belirtiler, adrenal supresyon, akut adrenal kriz, çocukların ve adolesanların büyümesindegecikme ile daha seyrek olarak psikomotor hiperaktivite, uyku bozukluğu, anksiyete, depresyon

7

ve agresyondur. Çocuk veya ergen hastanın pediyatrik solunum uzmanına sevk edilmesi düşünülmelidir.

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir. İnhale kortikosteroid astım kontrolünü sağlayan en düşük dozdakullanılmalıdır.

Yardımcı madde:

AİRPLUS DİSCAİR'in her bir dozu 12,7 mg laktoz içermektedir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır.

4.5. Dier tıbbi ürünlerle etkileimler ve dier etkileimekilleri

Beta adrenerjik blokörler salmeterolün etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Astımlı hastalarda kullanımları için gerekli nedenler olmadığı sürece hem selektif olmayan hem deselektif beta blokörlerin kullanımından kaçınılmalıdır. Beta2 agonist tedavisiyle potansiyelolarak ciddi hipokalemi gerçekleşebilir. Akut şiddetli astımda, bu etki ksantin türevleri, steroidlerve diüretikler ile eşzamanlı tedavi ile artabileceğinden özel dikkat tavsiye edilir. Diğer betaadrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif bir etkiye sahip olabilir.

Flutikazon Propiyonat

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom CYP3A4'ün aracılık ettiği yüksek sistemik klerens sonucu,flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonu düşüktür. Bu nedenle, flutikazon propiyonatınaracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olası değildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir ilaç etkileşim çalışması, günde 2 defa 100 mg ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom CYP3A4 inhibitörü), flutikazonpropiyonatınplazma

konsantrasyonlarını birkaç yüz kat artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir. İnhale flutikazon propiyonat için bu etkileşime dair bilgibulunmamaktadır, ancak flutikazon propiyonat plazma seviyelerinde anlamlı artışbeklenmektedir. Cushing sendromu ve adrenal supresyon vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle,hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazla olmadıkça,ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan küçük ölçekli bir çalışmada daha düşük potense sahip bir CYP3A inhibitörü olan ketokonazol tek inhalasyondan sonra flutikazon propiyonat maruziyetini %150

8

artırmıştır. Bu etki tek başına flutikazon propiyonata kıyasla plazma kortizol düzeyinde daha fazla düşüşe neden olmuştur. İtrakonazol ve kobisistat içeren ilaçlar gibi diğer potent CYP3Ainhibitörleri ve eritromisin gibi orta kuvvetli CYP3A inhibitörleri ile birlikte tedavinin desistemik flutikazon propiyonat maruziyetini ve sistemik yan etki riskini artırmasıbeklenmektedir. Hastaya olan potansiyel yararı sistemik kortikosteroid yan etkileri riskindenfazla olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Birlikte kullanımda hastalar sistemikkortikosteroid yan etkileri açısından takip edilmelidir.

Salmeterol

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 7 gün süreyle yürütülen bir ilaç etkileşim çalışmasında eş zamanlı sistemik ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ve salmeterol (günde iki kez inhale 50 mikrogram)kullanımının plazma salmeterol maruziyetini anlamlı derecede artırdığı gözlenmiştir (Cmaks 1,4kat ve EAA 15 kat). Bu durum, salmeterol tedavisinin diğer sistemik etkilerinin (örn. QTcaralığının uzama ve palpitasyonlar) insidansının tek başına salmeterol veya ketokonazoletedavisi ile karşılaştırıldığında artmasına neden olabilir.

Kan basıncı, kalp hızı, kan glukoz ve kan potasyum düzeylerinde klinik açıdan anlamlı etkiler görülmemiştir. Ketokonazol ile birlikte uygulanımı salmeterol eliminasyon yarı ömrünü veyatekrarlı dozlamla salmeterol birikimini artırmamıştır.

Tedavinin yararları salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden yüksek olmadığı sürece ketokonazol ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4 inhibitörleri ilebenzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (örn. itrakonazol, telitromisin, ritonavir).

Orta düzeyde CYP 3A4 inhibitörleri

15 sağlıklı gönüllüde 6 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 mikrogram) ve eritromisin (oral yolla günde bir kez 500 mg) uygulanımı salmeterolmaruziyetinde küçük ancak istatistiksel açıdan anlamlı olmayan bir artışa neden olmuştur(Cmaks 1,4 kat ve EAA 1,2 kat). Eritromisinin birlikte uygulanımı herhangi bir ciddi yan etki ileilişkilendirilmemiştir.

9

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AİRPLUS DİSCAİR'in doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

AİRPLUS DİSCAİR'in gebelikte kullanım ile ilgili yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlardan elde edilen veriler (1000'den fazla gebe vakası) salmeterol ve flutikazon propiyonat malformasyon veya feto/neonatal toksisitesi göstermemektedir. Hayvan çalışmalarıP2 adrenoreseptör agonistleri ve glukokortikosteroidlerin uygulamasından sonra üremetoksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yararı fetusa olan olası bir riskten fazla ise düşünülmelidir.

Gebe kadınlarda flutikazon propiyonatın astım kontrolünü sağlayan etkili en düşük dozu kullanılmalıdır.

10

Laktasyon dönemi

Salmeterol ve flutikazon propiyonat/metabolitl erinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Çalışmalar salmeterol ve flutikazon propiyonat ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermiştir.

Emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin faydası ve anne için tedavinin faydası göz önünde bulundurularak AİRPLUS DİSCAİR tedavisinin veyaemzirmenin sonlandırılıp sonlandırılmayacağına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır. Ancak, hayvan çalışmaları salmeterol veya flutikazon tedavisinin fertilite üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AİRPLUS DİSCAİR'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

AİRPLUS DİSCAİR, salmeterol ve flutikazon propiyonat içerdiğinden her iki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyleilave advers etki bildirilmemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar sistem organ sınıfına göre aşağıdaki sıklıklarda verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Sıklıklar klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir. Plasebodaki insidans göz önünde bulundurulmamıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, bronşit, pnömoni (KOAH'lı hastalarda) ^{1 3 5}, bronşit^{1, 3} Seyrek: Özofajiyal kandidiyaz

11

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları, solunum semptomları (dispne)

Seyrek: Anjiyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları (bronkospazm), anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Seyrek⁴: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikler, adrenal süpresyon, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi³ Yaygın olmayan: Hiperglisemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozuklukları
Seyrek: Psikomotor hiperaktivite ve iritabilite dahil davranış değişiklikleri (çoğunlukla çocuklarda).

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı¹ Yaygın olmayan: Tremor

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek : Glokom⁴Bilinmiyor: Bulanık görme⁴

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi, atrial fibrilasyon, anjina pektoris Seyrek: Kardiyak aritmi (supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjit^{2, 3}

Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıklığı/disfoni, sinüzit^1,3 Seyrek: Paradoksikal bronkospazm⁴

12

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar^1,3

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar^{1, 3}, artralji, miyalji ¹Plaseboda yaygın olarak raporlanmıştır.

²Plaseboda çok yaygın olarak raporlanmıştır.

³Bir KOAH çalışmasında 3 yıldan fazla raporlanmıştır.

⁴Bölüm 4.4'e bakınız.

⁵Bölüm 5.1'e bakınız.

Seçili advers olayların tanımı

P2 agonist tedavisinin tremor, çarpıntılar ve baş ağrısı gibi farmakolojik yan etkileri bildirilmiştir fakat bunlar geçici olma ve düzenli tedaviyle birlikte azalma eğilimindedir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, doz uygulamasından hemen sonra başlayan hırıltı artışı ve nefes darlığı ile birlikte paradoksal bronkospazm ortaya çıkabilir. Paradoksalbronkospazm, hızlı etkili bronkodilatöre yanıt verir ve hemen tedavi edilmelidir. AİRPLUSDİSCAİR derhal kesilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekli ise alternatif tedaviyebaşlanmalıdır.

Flutikazon propiyonat içeriği nedeniyle bazı hastalarda ses kısıklığı ağız ve boğaz kandidiyazı (pamukçuk) ve seyrek vakalarda özofagus kandidiyazı (pamukçuk) görülebilir. Gerek seskısıklığı gerekse ağız ve boğaz kandidiyazı insidansı, ürün kullanıldıktan sonra ağız yıkanarakve/veya dişler fırçalanarak giderilebilir. Semptomatik ağız ve boğaz kandidiyazı, AİRPLUSDİSCAİR tedavisi devam ederken topikal anti-fungal terapi ile tedavi edilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushing benzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanların büyümesinde gecikmedir (bkz. Bölüm 4.4). Çocuklarda ayrıcaanksiyete, uyku bozukluğu ve hiperaktiviteyle iritabilite gibi davranışsal değişiklikler görülebilir.

13

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

Salmeterol/flutikazon propiyonat için doz aşımına dair klinik çalışma verisi bulunmamaktadır, ancak salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı bilgileri aşağıda verilmiştir:

Salmeterol doz aşımının belirti ve semptomları sersemlik hali, sistolik kan basıncında artış, tremor, baş ağrısı ve taşikardidir. Salmeterol/flutikazon propiyonat doz aşımı için spesifik birtedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastaya, gerektiği şekilde uygun gözlem ilebirlikte destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Buna ek olarak hipokalemi meydana gelebilir bunedenle serum potasyum düzeyleri izlenmelidir. Potasyum replasmanı göz önündebulundurulmalıdır.

Akut: Önerilenden yüksek flutikazon propiyonat dozlarının akut inhalasyonu adrenal fonksiyonunda geçici supresyona neden olabilir. Adrenal fonksiyonu plazma kortizol ölçümleriile doğrulandığı üzere birkaç günde normale döndüğünden bu doz acil tedavigerektirmemektedir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik doz aşımı:

Adrenal rezerv izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidler ile tedavi gerekli olabilir. Stabilizasyon sağlandığında önerilen dozda inhale kortikosteroid ile tedaviye devam edilmelidir. Adrenalsupresyon için bkz. Bölüm 4.4.

Gerek akut gerekse kronik flutikazon propiyonat doz aşımı durumunda AİRPLUS DİSCAİR tedavisine, semptom kontrolü için uygun dozajda devam edilmelidir.

14

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler veya Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler (Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

ATC Kodu: R03A K06

Etki mekanizması:

AİRPLUS DİSCAİR farklı etki şekline sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir.

İki etkin maddenin ilgili etki mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır:

Salmeterol

Salmeterol reseptörün sekonder bağlanma bölgesine bağlanan uzun bir yan zincire sahip selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2 adrenoseptör agonisttir. Salmeterol klasik kısa etkili beta2agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyonsağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki kortikosteroidler sistemik yollauygulandığında görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalmasağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/flutikazon astım klinik çalışmaları

İnatçı astımı olan 3416 erişkin ve adolesanda yapılan 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünü Sağlanması, GOAL) astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığınınbelirlenmesi için tek başına inhale kortikosteroidler (Flutikazon Propiyonat) ilesalmeterol/flutikazonun etkililik ve güvenliliği karşılatırılmıştır. Tedavi dozu **Toplam kontrolsağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar 12 haftada bir artırılmıştır.GOAL, salmeterol/flutikazon verilen hastadan tek başına inhale kortikosteroid (IKS) verilenhastalara kıyasla daha fazla hastada astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşükkortikosteroid dozunda elde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla salmeterol/flutikazon ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanın elde edilmesi için

15

hastaların %50'sindeki tedavi süresi salmeterol/flutikazon için 16 gün ve IKS grubu için 37 gün olmuştur. Daha önce steroid tedavisi alamayan bir hasta alt grubunda bireysel iyi kontrol altınaalınmış haftaya kadar geçen süre salmeterol/flutikazon ile 16 gün olurken IKS ile 23 günolmuştur.

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *İyi Kontrol Altına Alınmış (WC) ve **Tam Olarak Kontrol Altına Alınmamış (TC) Astımlı Hastaların Oranı Çalışma Öncesi Tedavi Salmeterol/FP FP WC TC WC TC IKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti SABA) %78 % 50 %70 %40 Düşük doz IKS (<500mcg beklometazon dipropiyonat (BDP) veya eşdeğer/gün) %75 %44 %60 %28 Orta doz IKS (>500-1000mcg dipropiyanat BDP veya eşdeğer/gün) %62 %29 %47 %16 3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular %71 %41 %59 %28

*Yeterli düzeyde kontrol altına alınan astım; >1 semptom skoru ile < 2 gün (semptom skoru 1, 'gün içinde bir kısa süreli semptom' şeklinde tanımlanır), <2 gün ve haftada <4 SABA kullanımı,> %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerinolmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması, > %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerinolmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması

Bu çalışmadaki bulgular günde iki kez salmeterol/flutikazon 50/100 mikrogram dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette dirençli astım hastalarında ilk idametedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

>18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) salmeterol/flutikazonpropiyonat kullanımının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 günekadar her salmeterol/flutikazon propiyonat dozu inhalasyonunun iki katına çıkarılmasının gündeiki kez tek inhalasyona kıyasla beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; 0'akarşı 1 hasta [%1], palpitasyon; 1 hastaya [<%1] karşı 6 [%3], kas krampları; 1 [<%1] hastayakarşı 6 [%3] ) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa nedenolduğunu göstermiştir (örn, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4

16

hastaya [%2] karşı 2 [%2]). Salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun ek kısa süreli (14 güne kadar) inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyulan erişkin hastalarda iki katına çıkarılmasıdüşünülürse beta agonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Astım

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması, yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABDçalışmasıydı. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı olan primer sonlanım noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışmasalmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterolile tedavi edilen 13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm). Çalışmaeş zamanlı inhale kortikosteroid kullanımının etkisini değerlendirmek için tasarlanmamıştır vegönüllülerin yalnızca %47'si başlangıçta İKS kullanımını bildirmiştir.

Astımda salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonatın güvenliliği ve etkililiği

Salmeterol+flutikazon propiyonat ile tek başına flutikazon propiyonat'ın güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 411 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilen gönüllülerin bir önceki yıldaastımla ilişkili hastaneye yatış veya astım alevlenmesi ile birlikte orta ile şiddetli inatçı astımıvardı. İki çalışmanın da primer hedefi tek başına İKS'ye (flutikazon propiyonat) kıyasla İKStedavisine LABA eklenmesinin (salmeterol+flutikazon propiyonat) astımla ilişkili olaylar(astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyal entübasyon ve ölüm) açısından non-inferioriteyideğerlendirmekti. Çalışmanın ikincil hedefi ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesinedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veya sistemikkortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olaraktanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın (salmeterol+flutikazon propiyonat) tek başına İKStedavisine (flutikazon propiyonat) üstünlüğünü değerlendirmekti.

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer sonlanma noktası güvenlilik için, her iki çalışmada da non-inferioritegösterilmiştir (bkz. aşağıda tablo)

17

26 haftalık AUSTRI ve VESTRI çalışmalarında astımla ilişkili ciddi olaylar

AUSTRI VESTRI Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834) Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845) Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107) Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101) Birleşik sonlanma noktası (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeyalentübasyon ve ölüm) 34 (%0,6) 33 (%0,6) 27 (%0,9) 21 (%0,7) Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazon propiyonat riskoranı (GA: %95) 1,029 (0,638-1,622)a 1,285 (0,726- 2,272)b Ölüm 0 0 0 0 Astımla ilişkili hastaneye yatış 34 33 27 21 Endotrakeyal entübasyon 0 2 0 0

a Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.0'dan azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir b Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2.675'ten azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir

İkincil etkililik sonlanma noktası için, flutikazon propiyonatla karşılaştırıldığında salmeterol+flutikazon propiyonatta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her ikiçalışmada da görülmüştür, ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı farksağlanmıştır:

	AUSTRI		VEST	'RI
	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=5.834)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=5.845)	Salmeterol+ Flutikazon propiyonat (n=3.107)	Tek başına flutikazonpropiyonat(n=3.101)
Astım alevlenmesi olan gönüllülerin sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol+flutikazon propiyonat/flutikazonpropiyonat risk oranı (GA:%95)	0,787 (0,698, 0,888)		0,859 (0,729, 1,012)

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastaları:

6 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogramlık salmeterol/flutikazonun düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı veanlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecedeazalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelmeolmuştur.

18

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10'dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastaları:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazonun düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecededüzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecede azalttığınıgöstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroidihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlıderecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/flutikazon 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAH alevlenmeriskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru): TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat,günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat)veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisinideğerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatatörden önce) FEV1'ibeklenen normal değerin % 60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-körtedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzunetkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAHtedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık sağkalım durumu, çalışmadan çıkıpçıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Primer sonlanma noktası,plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerinazaltılmasıdır. (Tablo 1)

19

Tablo 1

Plasebo N = 1524 Salmeterol 50 N = 1521 FP 500 N =1534 Salmeterol/ flutikazonpropiyonat50/500N = 1533 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm Ölüm sayısı (%) 231 (% 15,2) 205 (% 13,5) 246 (% 16) 193 (% 12,6) Plaseboya karşı risk oranı (GA)p değeri Geçerli değil 0,879 (0,73, 1,06) 0,180 1,060 (0,89, 1,27) 0,525 0,825 (0,68, 1,00) 0,0521 Risk oranı, komponentlerine karşı Salmeterol/flutikazon propiyonat50/500 (GA)p değeri Geçerli değil 0,932 (0,77, 1,13) 0,481 0,774 (0,64, 0,93) 0,007 Geçerli değil

1. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri.

Salmeterol/flutikazon propiyonatın, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17,5 oranında azalttığı görülmüştür. (Risk Oranı 0,825 (% 95 GA 0,68, 1, p = 0,052;tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi birzamanda herhangi bir nedenden dolayı gerçekleşen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p =0,18) ve FP ile % 6 artış (p = 0,525) olmuştur. (Tablo 1)

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazonpropiyonat için 0,811'lik (% 95 GA 0,67, 0,982, p = 0,031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir.Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV1 ve Vücut Kitleİndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.(Tablo 1)

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6, salmeterol için % 6.1, FP için % 6,9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 4,7'dir. (Tablo1)

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır. salmeterol/flutikazonpropiyonat alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19arasında; p = 0,002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p =

20

0,024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0,001) ve % 18 (% 95 GA: % 11ve % 24 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazonpropiyonat ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: - 4,1 ve - 2,1arasında; p < 0,001), salmeterole kıyasla - 2,2 birim (p < 0,001) ve FP'ye kıyasla - 1,2 birimdir(p = 0,017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV1 değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 mL,% 95 GA: 75 - 108 mL; p < 0,001). FEV1 üzerinde salmeterol/flutikazon propiyonatsalmeterolden veya FP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 mL, p < 0,001 ve FPiçin 44 mL'dir, p < 0,001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12,3, salmeterol için % 13,3, FP için % 18,3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 19,6'dır(salmeterol/flutikazon propiyonatın plaseboya karşı risk oranı: 1,64, % 95 GA: 1,33 ve 2,01arasında, p < 0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincilolarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13ve salmeterol/flutikazon propiyonat için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığındaanlamlı farklılık yoktur (plasebo % 5,1, salmeterol % 5,1, FP % 5,4 ve salmeterol/flutikazonpropiyonat % 6,3; plaseboya karşı salmeterol/flutikazon propiyonat için risk oranı: 1,22, % 95GA: 0,87 ve 1,72 arasında, p = 0,248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedavilerarasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylardaartış olduğuna dair kanıt yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonuflutikazon propiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışmaalevlenme üzerine etkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50mcg + flutikazon propiyonat 100

21

mcg ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuar akımda %14'lük bir gelişme ile semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında iyileşmelergörülmüştür. İki tedavi kolu arasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi kolu arasında güvenlilikparametreleri açısından farklılık bulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği randomize paralel grup çalışmasında güvenlilik primerhedef olmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat(50/100mcg) veya tek başına flutikazon propiyonat (100 mcg) tedavisi verilmiştir.Salmeterol/flutikazon propiyonat alan iki çocuk ve flutikazon propiyonat alan beş çocuk astımınkötüleşmesi nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her iki kolunda da 24saatlik üriner kortizol atılımı anormal olan çocuk bulunmamıştır. Çalışma kolları arasındagüvenlilik profili açısından fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektroniksağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale flutikazon propiyonat vesalmeterol+flutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat içermeyen İKS maruziyetininkarşılaştırıldığı, gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Buçalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonatmaruziyeti olan 1612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yıldaflutikazon propiyonat ile flutikazon propiyonat olmayan İKS maruziyeti karşılaştırıldığındakadınlarda tanı konulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda 1,1(%95 GA: 0,5 - 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 - 2) olmuştur. İlk trimesterde tekbaşına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti karşılaştırıldığındaMKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleriflutikazon propiyonat maruziyeti olan 100 gebelikte 2,0 ila 2,9 arasında değişmektedir. Bu daPratisyen Hekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla karşılaştırılabilir olmuştur (100 gebelikte 2,8MKM).

22

5.2. Farmakokinetik özellikleriGenel özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktarınıntayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı verilerbulunmaktadır.

Flutikazon propiyonat

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'i arasındadeğişmektedir. Astımlı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha düşükdüzeyde gözlenmiştir. Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup ilk başta hızlıve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir ancak düşük suda çözünürlük vepresistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oralbiyoyararlanımının %1'den az olmasını sağlar. Sistemik maruziyet, inhale dozun artışıyla lineerşekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir.Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı % 91'dir.

Bivotransformasvon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilir.

23

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın renal klirensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarakatılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş olarak atılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları Pediyatrik popülasyon

4 ila 77 yaş arası 350 hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (orijinal cihaz, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 çalışmadan bildirilenverilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, flutikazon propionat 100(orijinal cihaz) ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 (orijinal cihaz) iletedavi sonrasında daha yüksek flutikazon propionat sistemik maruziyeti görülmüştür.Çocuklarda ve Adölesan/Erişkin Popülasyonlarda flutikazon propionat (orijinal cihaz) karşısındaSalmeterol/flutikazon propionat karşılaştırması için Geometrik Ortalama Oranı [%90 GA]

Tedavi (test karşısında referans)	Popülasyon	EAA	Cmaks
Salmeterol/ flutikazon propiyonat 50/100 (orjinal cihaz)flutikazon propiyonat 100(orjinal cihaz)	Çocuklar (4-11yaş)	1,20 [1,06- 1,37]	1,25 [1,11 -1,41]
Salmeterol/ flutikazon propiyonat 50/100 (orjinal cihaz) flutikazon1 0 0 propiyonat (orjinal cihaz)	Adölesan/Erişkin (>12 yaş)	1,52 [1,08 - 2,13]	1,52 [1,08 -2,16]

21 günlük salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler 25/50 mikrogram (spacer ile birlikte veya spacer olmaksızın günde iki kez 2 inhalasyon) veya salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100mikrogram (orijinal cihaz) (günde iki kez 1 inhalasyon) tedavilerinin etkisi 4 ila 11 yaşlarındahafif astımlı 31 çocukta değerlendirilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler, spacer ilebirlikte salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler ve Salmeterol/flutikazon propiyonat (orijinalcihaz) için salmeterol sistemik maruziyeti benzer olmuştur (sırasıyla 126pg sa/mL [%95 GA: 70,225], 103pg sa/mL [%95 GA: 54, 200] ve 110 pg sa/mL [%95 GA: 55, 219]). Flutikazon

24

propiyonat sistemik maruziyeti spacer ile birlikte kullanılan salmeterol/flutikazon propiyonat inhaler ile (107pg sa/mL [%95 GA: 45.7, 252.2]) ve salmeterol/flutikazon propiyonat'ta (orijinalcihaz) (138pg sa/mL [%95 GA: 69.3, 273.2]) benzer olmuştur, ancak salmeterol/flutikazonpropiyonat inhaler için daha düşüktür (24pg sa/mL [%95 GA: 9.6, 60.2]).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı şekilde verilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın hayvan çalışmalarına göre insanlarda kullanıma yönelik güvenlilikle ilişkili tek endişe farmakolojik etkilerin artmasıyla ilişkili etkilerolmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında glukokortikoidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu hayvan deneylerinin önerilendozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ksinafoat ileyapılan hayvan çalışmaları sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisitegöstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben bilinen glukokortikoid kaynaklı anomalilerleilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda artan transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksikosifikasyon insidansı tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propiyonat genetiktoksisite potansiyeli göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (inek sütünden elde edilir.)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 dozluk inhalasyon için toz içeren blister, inhalasyon cihazında karton kutuda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

25

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Acino Turkey İlaç A.Ş.

Maslak Mah. Maslak Meydan Sk.

Beybi Giz Plaza A Blok Apt. No: 1/27 Sarıyer/İstanbulTel: 0 212 335 25 04Faks: 0 212 335 25 00

8. RUHSAT NUMARASI

2020/217

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.10.2020 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26

İnhalasyon cihazı kullanım talimatları

Karton kutuda piyasaya sunulan inhalasyon cihazı güvenlik amaçlı koruyucu ambalaj içerisinde yer almaktadır.

İnhalasyon cihazınızı kullanmadan önce şekilde gösterildiği gibi ambalajından çıkarınız.

İnhalasyon cihazı,ambalajdançıkardığınızdakapalı

Kullanılmamış bir inhalasyon cihazı içinde ayrı ayrı korunmuş olarak toz halde 60 dozluk ilaç bulunur. Doz göstergesi, inhalasyon cihazı içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir. Her doz tamolarak ölçülmüş olup hijyenik şartlara uygun olarak korunmaktadır. Bakıma veya yenidendoldurmaya gerek yoktur.

27

İnhalasyon cihazını kullanmak kolaydır. İlacı alacağınız zaman yapacaklarınız aşağıdaki üç basamakta gösterilmiştir.

1. Açma

2. İçine çekme

3. Kapatma

AİRPLUS DİSCAİR İnhalasyon Cihazı Nasıl Çalışır?

Kırmızı düğmeye (çocuk kilidi) basılarak dış kapak itilir. Dış kapak itilince ağızlık içinde küçük bir delik açılır ve bir dozluk ilaç inhale edilmek için hazırdır. İnhalasyon cihazı kapatılınca dışkapak ilk pozisyonuna döner ve bir sonraki kullanım için hazır hale gelir. Dış kapak,kullanılmadığı zamanlarda inhalasyon cihazını korur.

1.Açma-İnhalasyon cihazını nasıl kullanmalısınız?

İnhalasyon cihazını açmak ve inhalasyon için hazır hale getirmek için kırmızı düğmeye basarak dış kapağı itmeniz yeterli olacaktır. İnhalasyon cihazını ağızlığı size dönük olacak şekildetutunuz. İnhalasyon cihazı artık kullanıma hazırdır. Dış kapağın her açılışında inhalasyon için birdoz hazır hale gelir. Bu doz göstergesinde görülür. İlacı ziyan etmemek için dış kapak ileoynamayınız.

2.İçine çekme

İlacı içinize çekmeden önce bu bölümü dikkatli bir şekilde okuyunuz.

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzak tutunuz. Nefesinizi rahatça yapabildiğiniz kadar dışarı veriniz.

Unutmayınız-asla inhalasyon cihazının içine nefes vermeyiniz.

28

• Ağızlığı dudaklarınıza yaslayınız. Uzun ve derin nefes alınız-nefesi burnunuzdan değil, inhalasyon cihazının içinden alınız.

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan uzaklaştırınız.

• 10 saniye veya rahatça tutabildiğiniz kadar uzun bir süre nefesinizi tutunuz.

• Yavaşça nefes veriniz.

3.Kapatma

• İnhalasyon cihazını kapatmak için dış kapağı ilk pozisyonuna kaydırmanız yeterlidir.

• İnhalasyon cihazı yeniden kullanıma hazır hale gelmiştir.

Eğer iki inhalasyon almanız tavsiye edildiyse 1'den 3'e kadar olan basamakları tekrar etmelisiniz.

29

UNUTMAYINIZ!

İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

Kullanılmadığı zaman kapalı tutunuz.

İnhalasyon cihazının içine asla nefes vermeyiniz. Dış kapağı ilacı almaya hazır olduğunuzda açınız.Söylenen dozdan daha fazla almayınız.

30