Giotrif 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 “Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması”.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GIOTRIF 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 20 mg afatinibe eşdeğer 29,56 mg afatinib dimaleat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet 118 mg inek sütünden elde edilmiş laktoz (monohidratı şeklinde) içerir. Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Tabletler beyaz ila sarımsı renkli, yuvarlak, bikonveks ve eğimli kenarlıdır. Bir yüzünde “T20” diğer yüzünde “Boehringer Ingelheim” firma sembolü basılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GIOTRIF, küçük hücreli dışı lokal ileri veya metastatik akciğer kanserinin tedavisinde birinci basamak ve bir basamak kemoterapi sonu progresyon gösteren hastalardan ikinci basamaktedavisinde Epidermal Growth Factor Reseptörü ( EGFR) gen ekson 19 delesyonu ve/veya ekson 21(L858R) mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilmiş olguların tedavisinde progresyona kadarkullanımı endikedir (Bu grup hastalar daha önce bu hedeflere yönelik tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ)kullanmamış olmalıdırlar).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GIOTRIF tedavisi, antikanser tedavileri uygulama konusunda deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

GIOTRIF tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyonlarının durumu belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, günde bir kez 40 mg'dır.

1

GIOTRIF tedavisine hastalığın progresyonuna kadar veya hastanın ilacı tolere edememesi durumu ortaya çıkıncaya kadar devam edilmelidir (Aşağıda Tablo 1'e bakınız).

Advers reaksiyonlara göre dozun uyarlanması

Semptomatik advers ilaç reaksiyonları (Örneğin, şiddetli/inatçı diyare veya cilt ile ilişkili advers reaksiyonlar) Tablo 1'de özetlendiği gibi, tedaviye ara verilmesi ve dozunazaltılmasıyla veya GIOTRIF tedavisine son verilmesiyle başarılı bir şekilde kontrol edilebilir(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 1: Advers reaksiyonlara göre doz uyarlama bilgisi

CTCAEa Advers reaksiyonlar Önerilen GIOTRIF dozu Evre 1 veya Evre 2 Ara verme yokb Doz uyarlaması yok Evre 2 (uzamışc veya tolere edilemeyen) veya Evre >3 Evre 0/1'e kadar tedaviye ara verb 10 mg'lık basamaklarla dozu azaltarak yenidenbaşlad

a NCI advers olaylar için ortak terminoloji kriteri b diyare olması halinde, derhal antidiyareik ilaçlar (Örneğin, loperamid) kullanılmaya başlanmalı ve inatçı diyarede artmış bağırsak hareketleri kesilinceye kadar devam edilmelidir.c 48 saatten daha uzun süren diyare ve/veya 7 günden uzun süren döküntüd eğer hasta 20 mg/gün dozunu tolere edemezse GIOTRIF'in tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Eğer hastada akut olarak solunum semptomları gelişirse veya var olan semptomlar kötüye giderse, İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD) düşünülmelidir. Bu durumda değerlendirilmedevam ederken, GIOTRIF tedavisine ara verilmelidir. Eğer ILD tanısı konursa, GIOTRIFkesilmeli ve gerektiği şekilde uygun bir tedavi başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörlerinin kullanımı:

Eğer P-gp inhibitörlerinin kullanılması gerekirse, bu ilaçların dozlaması zamana yayılarak yapılmalıdır (yani, P-gp inhibitörünün dozları, GIOTRIF dozu zamanından mümkün olduğukadar farklı zamanlarda alınmalıdır). Yani, günde 2 kez alınması gereken P-gp inhibitörleriiçin GIOTRIF dozu ile arasında 6 saat, günde bir kez kullanılması gereken P-gp inhibitörleriiçin ise GIOTRIF dozu ile arasında 12 saat bulunması tercih edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Dozun unutulması:

Eğer bir dozun alınması unutulursa, aynı gün içinde olmak şartıyla, hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Ancak bir sonraki dozun alınmasına 8 saat veya daha az bir süre kalmışsa unutulandoz atlanmalıdır.

Uygulama şekli:

GIOTRIF, yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır. İlacın alınmasından en az 3 saat öncesinden başlayarak ilacın alınmasından en az 1 saat sonrasına kadar herhangi bir yiyecektüketilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

GIOTRIF oral kullanım içindir. Tabletler bir miktar su ile bütün olarak yutulmalıdır. Eğer tabletlerin bütün olarak yutulması mümkün değilse, GIOTRIF tabletler yaklaşık 100 mlkarbonat içermeyen içme suyunda dağıtılabilir. Başka bir sıvı kullanılmamalıdır. Tabletkırılmadan suyun içine atılmalı ve ara sıra karıştırarak yaklaşık 15 dakika boyunca tabletinçok küçük parçacıklara ayrılması beklenmelidir. Bu dispers sıvı bekletilmeden içilmelidir.Bardağa tekrar 100 ml su konup karıştırıldıktan sonra bu su da içilmelidir. İçinde ilacındağıldığı bu sıvı, gastrik tüp aracılığı ile de uygulanabilir. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda afatinib maruziyetinin arttığı bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif (eGFR 60-89 ml/dk/1,73m¹), orta dereceli (eGFR 30-59ml/dk/1,73m¹) veya şiddetli (eGFR 15-29 ml/dk/1,73m¹) renal bozukluğu olan hastalardabaşlangıç dozunda bir uyarlama yapmaya gerek yoktur. Şiddetli renal yetmezliği (eGFR 1529 ml/dk/1,73m¹) olan hastaların izlenmesi ve tolere edilemeyen durumlarda GIOTRIFdozunun uyarlanması gerekir.

eGFR değeri <15 ml/dk/1,73m¹ olan veya diyalize giren hastalarda GIOTRIF tedavisi önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child Pugh A) veya orta dereceli (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda afatinib maruziyetinde anlamlı bir değişiklik olmaz (Bkz. Bölüm 5.2). Hafif veya orta derecelikaraciğer bozukluğu olan hastalarda başlangıç dozunda bir ayarlama yapılmasına gerekyoktur. GIOTRIF, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh C)çalışılmamıştır. Bu popülasyonda GIOTRIF tedavisi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) endikasyonu için GIOTRIF'in uygulanabilir bir kullanımı yoktur.

Çocukların veya adolesanların GIOTRIF ile tedavisi, başka rahatsızlıkları olan pediyatrik hastalarda yürütülen klinik çalışma tarafından desteklenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).Güvenlik ve etkililik belirlenmemiştir.

Bu nedenle, çocukların ve adolesanların GIOTRIF ile tedavi edilmesi önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşla ilişkili bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Afatinibe veya 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite olması halinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesi

Bir hastanın EGFR mutasyon durumunun değerlendirilmesinde, hatalı negatif veya hatalı pozitif sonuçlardan kaçınmak üzere, tam anlamı ile valide ve sağlam bir metodun seçilmesiönemlidir.

Diyare

GIOTRIF tedavisi sırasında diyare (şiddetli diyare dahil) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Diyare, renal yetmezlik ile birlikte olan veya olmayan dehidratasyona yol açabilir ve seyrekolarak ölümle sonuçlanabilir. Diyare, genellikle tedavinin ilk iki haftasında ortaya çıkar. Evre3 diyare en sık olarak tedavinin ilk 6 haftası içinde görülür.

Diyarenin proaktif kontrolü, yeterli hidrasyon sağlanmasıyla birlikte antidiyareik ilaçların kullanılmasını kapsar ve özellikle tedavinin ilk 6 haftası içinde uygulanması önemlidir.

3

Proaktif diyare kontrolü, diyarenin ilk belirtileri ile birlikte başlatılmalıdır. Antidiyareik ilaçlar (örneğin, loperamid) kullanılmalı ve eğer gerekli ise doz, onaylı en yüksek önerilen doza kadaryükseltilmelidir. Antidiyareik ilaçlar hastanın elinin altında hazır bulundurulmalı ve böylecediyarenin ilk belirtileri ortaya çıkar çıkmaz kullanılmaya başlanması sağlanmalıdır.Antidiyareik ilaç kullanımına, bağırsak hareketlerindeki artış 12 saat boyunca ortadankalkıncaya kadar devam edilmelidir.

Şiddetli diyaresi olan hastalarda GIOTRIF tedavisinin bir süre durdurulması, dozunun azaltılması veya tamamen kesilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Dehidrate hale gelenhastalara intravenöz sıvı ve elektrolit verilmesi gerekebilir.

Cilt ile ilişkili advers olaylar

GIOTRIF ile tedavi edilen hastalarda döküntü/akne bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Genellikle, döküntü, hafif veya orta derecede eritamatöz ve akneiform döküntüler şeklindedir,güneşe maruz kalan yerlerde ortaya çıkabilir veya daha kötüye gidebilir. Güneşe maruz kalanhastalara koruyucu giyecekler ve güneşten korunma ürünlerini kullanmaları önerilebilir.Dermatolojik reaksiyonlara erken dönemde müdahale edilmesi (emoliyentler, antibiyotiklergibi) GIOTRIF tedavisinin devamlı olmasını kolaylaştırabilir. Cilt lezyonları şiddetli olanhastalarda tedavinin bir süre durdurulması, dozun azaltılması (Bkz. Bölüm 4.2), ek tedavigirişimleri ve bu tür dermatolojik etkilerin tedavisi konusunda deneyimli bir uzmanabaşvurulması gerekebilir.

Stevens-Johnson sendromunu ve toksik epidermal nekrolizi düşündüren seyrek vakalar da dahil olmak üzere, büllöz, blister tarzında ve eksfoliyatif cilt durumları bildirilmiştir. Eğerhastada şiddetli büllöz, blister şeklinde veya eksfoliyatif durumlar ortaya çıkarsa, GIOTRIFtedavisi bir süre için durdurulmalı veya tamamen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kadınlar, düşük vücut ağırlığı olanlar ve altta yatan böbrek yetmezliği

Kadın hastalarda, vücut ağırlığı düşük olanlarda ve altta yatan böbrek bozukluğu bulunan kişilerde afatinib maruziyetinin daha yüksek olduğu gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Budurum, özellikle diyare, döküntü/akne ve stomatit gibi advers reaksiyonların gelişme riskininartmasına yol açabilir. Bu risk faktörlerini taşıyan hastaların yakından gözlenmesi önerilir.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD)

KHDAK tedavisi için GIOTRIF kullanan hastalarda, fataliteler de dahil olmak üzere, interstisyel akciğer hastalığı veya bu hastalık benzeri advers reaksiyonlar (akciğerinfiltrasyonu, pnömoni, akut respiratuvar distres sendromu, alerjik alveolit gibi) bildirilmiştir.Tüm klinik çalışmalarda, GIOTRIF ile tedavi edilen hastaların %0,7'sinde ILD benzeri adversreaksiyonlar bildirilmiştir (CTCAE Evre >3 ILD-benzeri advers reaksiyon yaşayan %0,5oranındaki hastalar dahil). ILD öyküsü olan hastalar çalışmalara dahil edilmemiştir.

Akut solunum semptomları gelişen ve/veya pulmoner semptomları açıklanamayan şekilde kötüleşen (dispne, öksürük, ateş) tüm hastalar, interstisyel akciğer hastalığını elimine etmekiçin dikkatle değerlendirilmelidir. Bu semptomların değerlendirilmesi sürecinde GIOTRIFtedavisine ara verilmelidir. Eğer ILD tanısı konursa, GIOTRIF tamamen kesilmeli ve uygunbir tedavi gerekli şekilde başlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Şiddetli karaciğer yetmezliği

GIOTRIF tedavisi sırasında, hastaların %1'inden daha azında fataliteler dahil karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bu hastalarda, katkıda bulunan faktörler arasında, önceden var olankaraciğer hastalığı ve/veya altta yatan malignansinin progresyonu ile ilişkili komorbiditelerbulunur. Mevcut karaciğer hastalığı olanlarda periyodik olarak karaciğer fonksiyon testlerininyapılması önerilir. Pivotal çalışmalarda, karaciğer testleri başlangıçta normal değerlerde olan

4

ve 40 mg/gün dozla tedavi edilen hastaların %2,4'nde (LUX-Lung 3) ve %1,6'sında (LUX-Lung 8) Evre 3 alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışları gözlenmiştir. LUX-Lung 3'te, başlangıç karaciğer testleri normal olmayan hastalarda Evre 3ALT/AST artışı yaklaşık 3,5 kat daha yüksektir. LUX-Lung 8'de, başlangıç karaciğer testlerinormal olmayan hastalarda, Evre 3 ALT/AST artışı olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Karaciğerfonksiyonları kötüleşen hastalarda dozun kesilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). GIOTRIFtedavisi sırasında şiddetli karaciğer yetmezliği gelişen hastalarda tedavi tamamen kesilmelidir.

Gastrointestinal perforasyon

Tüm randomize kontrollü klinik çalışmalarda hastaların % 0,2'sinde GIOTRIF tedavisi sırasında ölümler de dahil olmak üzere gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Vakalarınçoğunda gastrointestinal perforasyon, kortikosteroidler, NSAII'ler veya anti-anjiyojenikajanlar gibi birlikte kullanılan ilaçlar, altta yatan gastrointestinal ülserasyon öyküsü, altta yatandivertiküler hastalık, yaş, veya perforasyon bölgesinde bağırsak metastazları dahil olmaküzere bilinen diğer risk faktörleriyle ilişkili bulunmuştur. GIOTRIF alırken gastrointestinalperforasyon gelişen hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

Keratit

Akut veya kötüye giden göz inflamasyonu, lakrimasyon, ışığa duyarlılık, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kırmızı göz gibi semptomlar derhal bir oftalmoloji uzmanına başvurmayıgerektirir. Eğer bir ülseratif keratit tanısı doğrulanırsa, GIOTRIF tedavisi bir süre içindurdurulmalı veya tamamen kesilmelidir. Keratit tanısı konduğunda, tedaviye devam etmeninsağlayacağı yarar ile karşılaşılacak zararlar dikkatle gözden geçirilmelidir. Bu ilaç, keratit,ülseratif keratit veya şiddetli göz kuruluğu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.Kontakt lens kullanımı da keratit ve ülserasyon için bir risk faktörüdür (Bkz. Bölüm 4.8).

Sol ventrikül fonksiyonu

Sol ventrikül disfonksiyonu HER2 inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir. Mevcut klinik çalışma verileri, GIOTRIF'in kardiyak kontraktilite üzerinde bir advers etkisi olduğunudüşündürmemektedir. Bununla birlikte, bu ilaç, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)anormal olan hastalarda veya önemli kardiyak öyküsü olan hastalarda çalışılmamıştır.Kardiyak risk faktörleri ve LVEF'i etkileyebilen koşulları olan hastalarda, başlangıçta veGIOTRIF tedavisi sırasında, LVEF'nin değerlendirmesini de kapsayan bir kardiyak izlem gözönüne alınmalıdır. Tedavi sırasında ilgili kardiyak belirti/semptomlar gelişen hastalarda LVEFdeğerlendirmesini de kapsayan kardiyak izlem düşünülmelidir.

Ejeksiyon fraksiyonu kabul edilen normalin alt limitinden daha düşük hastalarda, kardiyak konsültasyon ile birlikte tedavinin bir süre durdurulması veya tamamen kesilmesidüşünülmelidir.

P-glikoprotein (P-gp) etkileşmeleri

Güçlü P-gp indükleyicilerle eş zamanlı tedavi, afatinib maruziyetini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz

GIOTRIF laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç transport sistemleri ile etkileşimler

5

P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP)inhibitörlerinin afatinib üzerindeki etkileri

İn vitro

çalışmalar, afatinibin bir P-gp ve BCRP substratı olduğunu göstermiştir. Tek doz 20mg GIOTRIF uygulanmasından 1 saat önce güçlü bir P-gp ve BCRP inhibitörü olan ritonavirverildiğinde (3 gün süre ile günde iki kez 200 mg), afatinib maruziyeti %48 (eğri altında kalanalan (EAAo-»)) ve %39 (maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks)) oranında artmıştır.Bunun aksine, ritonavir 40 mg GIOTRIF ile eş zamanlı olarak veya 6 saat sonrauygulandığında, afatinibin rölatif biyoyararlanımı sırası ile, %119 (EAA-») ve %104 (C maks)ile %111 (EAA0-®) ve %105 (Cmaks) olmuştur. Bu nedenle, güçlü P-gp inhibitörleri (ritonavir,siklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, verapamil, kinidin, takrolimus,nelfinavir, sakinavir ve amiodaron dahil, ama bunlarla sınırlı olmamak üzere) kullanılırken,bunların doz zamanları ile GIOTRIF kullanım zamanları arasında, tercihen 6 veya 12 saatlikaralıklar olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

P-gp indükleyicilerinin afatinib üzerindeki etkileri

Güçlü bir P-gp indükleyicisi olan rifampisin ile yapılan ön tedavi (7 gün süre ile günde bir kez 600 mg), tek doz 40 mg GIOTRIF uygulanmasından sonra plazma afatinib maruziyetini %34(EAA0-®) ve %22 (Cmaks) oranında azaltmıştır. Güçlü P-gp indükleyicileri (rifampisin,karbamazepin, fenitoin, fenobarbital veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum)

dahil,ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) afatinibe maruziyeti azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Afatinibin P-gp substratları üzerindeki etkileri

İn vitro

verilere göre afatinib, P-gp'nin orta derecede bir inhibitörüdür. Bununla birlikte, klinik verilere dayanarak, GIOTRIF'in diğer P-gp substratlarının plazma konsantrasyonlarınıdeğiştirmesi muhtemel görülmemektedir.

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) ile etkileşmeler

In vitro

çalışmalar, afatinibin bir BCRP substratı ve inhibitörü olduğunu göstermiştir. Afatinib, oral olarak alınan BCRP substratlarının (rosuvastatin ve sülfasalazin dahil, ancakbunlarla sınırlı olmamak üzere) biyoyararlanımını arttırabilir.

Yiyeceklerin afatinib üzerine etkisi

GIOTRIF ile birlikte çok yağlı yiyeceklerin tüketilmesi afatinib maruziyetinde yaklaşık olarak, C maks'ta %50 ve EAA0-® değerinde %39 oranında olmak üzere, anlamlı azalma ilesonuçlanmıştır. Bu ilaç yiyeceklerle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:

İlaç-ilaç etkileşimi potansiyelinin arttığını gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

İlaç ilaç etkileşimi potansiyelinin arttığını gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, KHDAK endikasyonu için GIOTRIF'in uygulanabilir bir kullanımı yoktur. İlaç ilaç etkileşimi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

İlaç-ilaç etkileşimini potansiyelinin arttığını gösteren bir veri bulunmamaktadır.

6

4.6.Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bir önlem olarak, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların GIOTRIF tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları önerilir. Tedavi sırasında ve son dozun alınmasından sonra en az 1 aysüreyle yeterli kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Afatinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GIOTRIF, gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Mekanizma açısından, EGFR'i hedef alan tüm ilaçların fetüse zarar verme potansiyeli vardır. Afatinib ile yapılan hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi ile ilgili olarak, direkt veya indirektzararlı bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında, maternal letal dozdüzeylerine kadar (maternal letal doz düzeyi dahil), hiçbir teratojenite belirtisi görülmemiştir.Advers değişiklikler, sadece toksik doz düzeylerinde görülmüştür. Bununla birliktehayvanlardaki sistemik maruziyet, hastalarda gözlenen benzer aralıkta veya bu düzeylerinaltında elde edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda GIOTRIF kullanımı ile ilgili bilgi yoktur veya çok sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle, insanlardaki risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında kullanılırsa veya GIOTRIF iletedavi sırasında veya sonrasında gebe kalınırsa, hasta, fetüs üzerindeki potansiyel tehlikelerleilgili olarak bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik veriler afatinibin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Buna dayanarak, afatinibin insanlarda da süte geçmesi olasıdır. Emzirilen bebeğinkarşılaşacağı risk göz ardı edilemez. Annelere bu ilacı kullanırken emzirmemeleri gerektiğisöylenmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İnsanlarda afatinib ile fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Mevcut klinik dışı toksikoloji verileri daha yüksek dozlarda üreme organları üzerinde etki göstermiştir. Bu nedenle bu ilacıninsan fertilitesi üzerindeki advers etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GIOTRIF'in araç ve makine kullanımı üzerinde minör bir etkisi vardır. Bazı hastalarda tedavi sırasında oküler advers reaksiyonlar (konjonktivit, göz kuruluğu, keratit) bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Bu durumlar hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Advers reaksiyon tipleri, genellikle, afatinibin EGFR inhibisyonu etkisi ile ilişkilidir. Tüm advers reaksiyonların bir özeti Tablo 2'de gösterilmiştir. En sık görülen advers reaksiyonlar,diyare ve cilt ile ilişkili advers olaylar (Bkz. Bölüm 4.4) ve stomatit ile paronişidir (Bkz. Tablo

7

3, 4 ve 5). Genel olarak dozun düşürülmesi (Bkz. Bölüm 4.2), yaygın görülen advers etkilerin sıklığının düşmesini sağlamıştır.

Günde bir kez 40 mg GIOTRIF ile tedavi edilen hastalarda, ortaya çıkan advers reaksiyonlar nedeniyle, LUX-lung 3 çalışmasında hastaların %57'sinde ve LUX-Lung 8 çalışmasındahastaların %25'nde dozun azaltılması gerekli olmuştur. Diyare ve döküntü/akne şeklindekiadvers reaksiyonlara bağlı olarak sırasıyla, LUX-lung 3 çalışmasında hastaların % 1,3'ündeve %0'ında, LUX-Lung 8 çalışmasında ise hastaların %3,8 ve %2'sinde tedavinin kesilmesigerekmiştir.

Afatinib ile tedavi edilen hastaların %0,7'sinde ILD benzeri advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Stevens-Johnson sendromunu ve toksik epidermal nekrolizi düşündüren seyrek vakaları dakapsayan, büllöz, blisterli ve eksfolyatif cilt durumları bildirilmiştir. Ancak bu vakalardapotansiyel alternatif etiyolojiler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers etkilerin tablolu listesi:

Tablo 2'de, monoterapi şeklinde 40 mg veya 50 mg günlük dozlarda GIOTRIF kullanan hastalarda yürütülen tüm KHDAK çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerdebildirilen advers reaksiyonların sıklıkları özetlenmiştir.

Advers reaksiyon sıklıkları şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000).

Her bir sıklık grubundaki advers etkiler ciddiyetteki azalmaya doğru sıralanarak sunulmuştur.

Tablo 2: Advers etkilerin sıklık sınıflarına göre özeti

Vücut sistemi Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100-<1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000- <1/100) Seyrek (>1/10.000- <1/1.000) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Paronişi1 Sistit Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma Dehidratasyon Hipokalemi Sinir sistemi hastalıkları Disguzi Göz hastalıkları Konjonktivit Göz kuruluğu Keratit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları Epistaksis Rinore İnterstisyel akciğer hastalığı Gastrointestinal hastalıklar Diyare Stomatit2 Bulantı Kusma Dispepsi Keilit Pankreatit Gastrointestinal perforasyon Hepatobilier hastalıklar Alanin aminotransferaz düzeyinde yükselme Aspartat aminotransferazdüzeyinde yükselme

8

Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü3 Akneiform dermatit4 Prurit5 Cilt kuruluğu6	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu Tırnak bozuklukları8		Stevens- Johnson sendromu7 Toksik epidermal nekroliz7
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları		Kas spazmları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Renal bozukluk/ Renal yetmezlik
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları		Ateş
Araştırmalar		Kilo kaybı

¹ paronişi, tırnak enfeksiyonu, tırnak yatağı enfeksiyonunu içerir

² stomatit, aftöz stomatit, mukozal inflamasyon, ağızda ülserasyon, oral mukoza erozyonu, mukozal erozyon,mukozal ülserasyonu içine alır.

³ “Döküntü” tercih edilen terim grubunu içerir

⁴ Akne, püstüler akne, akneiform dermatiti içerir

⁵ Prurit, jeneralize pruriti içerir

⁶ Cilt kuruluğu, cilt çatlaklarını içerir

⁷ Pazarlama sonrası deneyimlere dayanır

⁸ Tırnak bozuklukları, onikolizis, tırnak toksisitesi, onikoklasis, tırnağın uzamaması, tırnakta beyaz lekeler,onikomadezis, tırnakta renk bozukluğu, tırnak distrofisi, tırnakta bombeleşme ve onikogrifozisi içerir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

LUX-Lung 3 ve LUX-Lung 7 çalışmalarında GIOTRIF tedavisi alan hastaların en az %10'nda ortaya çıkan çok yaygın advers reaksiyonlar, Ulusal Kanser Enstitüsü-Yaygın ToksisiteKriterleri (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria - NCI-CTC) Evrelerine göreTablo 3 ve 4'te özetlenmiştir.

Tablo 3: LUX-Lung 3 çalışmasındaki çok yaygın advers reaksiyonlar

	GIOTRIF (40 mg/gün) N=229			Pemetreksed/ Sisplatin N=111
NCI-CTC Evre	Herhangi	3	4	Herhangi	3	4
	bir evre			bir evre
MedDRA Tercih Edilen Terim	0/ %	%	%	0/ %	%	%
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Paronişi1	57,6	11,4	0	0	0	0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
İştahta azalma	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Epistaksis	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Stomatit2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Keilit	12,2	0	0	0,9	0	0
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü3	70,3	14	0	6,3	0	0
Akneiform dermatit4	34,9	2,6	0	0	0	0

9

Cilt kuruluğu5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Prurit6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Araştırmalar
Kilo kaybı	10,5	0	0	9	0	0

¹ paronişi, tırnak enfeksiyonu, tırnak yatağı enfeksiyonunu içerir

² stomatit, aftöz stomatit, mukozal inflamasyon, ağızda ülserasyon, oral mukoza erozyonu, mukozal erozyon, mukozal ülserasyonu içerir

³ “Döküntü” tercih edilen terim grubunu içerir

⁴ Akne, püstüler akne, akneiform dermatiti içerir

⁵ Cilt kuruluğu, cilt çatlaklarını içerir

⁶ Prurit, jeneralize pruriti içerir

Tablo 4: LUX-Lung 7 çalışmasındaki çok yaygın advers reaksiyonlar

GIOTRIF (40 mg/gün) N=160 Gefitinib N=159 NCI-CTC Evre Herhangi 3 4 Herhangi 3 4 bir evre bir evre MedDRA Tercih Edilen Terim 0/ % % % 0/ % % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Paronişi1 57,5 1,9 0 17 0,6 0 Sistit2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6 Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0 Hipokalemi3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0 Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Rinore4 19,4 0 0 7,5 0 0 Epistaksis 18,1 0 0 8,8 0 0 Gastrointestinal hastalıklar Diyare 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0 Stomatit5 64,4 4,4 0 27 0 0 Bulantı 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0 Kusma 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0 Dispepsi 10 0 0 8,2 0 0 Hepato-bilier hastalıkları Alanin aminotransferaz değerinde 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6 yükselme Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü6 80 7,5 0 67,9 3,1 0 Cilt kuruluğu 32,5 0 0 39,6 0 0 Prurit7 25,6 0 0 25,2 0 0 Akneiform dermatit8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0 Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıkları Ateş 13,8 0 0 6,3 0 0 Araştırmalar Kilo kaybı 10 0,6 0 5,7 0,6 0

¹ Paronişi, tırnak enfeksiyonu, tırnak yatağı enfeksiyonunu içerir

² Sistit, üriner kanal enfeksiyonunu içerir

³ Hipokalemi, kan potasyumunda düşmeyi içerir

⁴ Rinore, nazal inflamasyonu içerir

⁵ Stomatit, aftöz stomatit, mukozal inflamasyon, ağız ülserasyonu, mukozal erozyonu içerir

⁶ Döküntü tercih edilen terim grubunu içerir

10

⁷ Pruriti, jeneralize pruriti içerir

⁸ Akneiform dermatiti, akneyi içerir

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

GIOTRIF 40 mg alan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler (ALT ve AST değerlerinde yükselmeler dahil) gözlenmiştir. Bu yükselmeler, genellikle geçicidir vetedavinin kesilmesine yol açmaz. Evre 2 (normalin üst sınırının [ULN]> 2,5-5 katı) ALTyükselmeleri, bu ilaçla tedavi edilen hastaların <%8'nde ortaya çıkmıştır. Evre 3 (ULN'nin>5-20 katı) yükselmeler ise, GIOTRIF tedavisi alan hastaların <%4'ünde gözlenmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

LUX-Lung 8 çalışmasında GIOTRIF tedavisi alan hastaların en az %10'nda ortaya çıkan çok yaygın advers reaksiyonlar, Ulusal Kanser Enstitüsü-Yaygın Toksisite Kriterleri (NationalCancer Institute-Common Toxicity Criteria - NCI-CTC) Evrelerine göre Tablo 5'teözetlenmiştir.

Tablo 5: LUX-Lung 8 çalışmasındaki çok yaygın advers reaksiyonlar*

GIOTRIF (40 mg/gün) N=392 Erlotinib N=395 NCI-CTC Evre Herhangi 3 4 Herhangi 3 4 bir evre bir evre MedDRA Tercih Edilen Terim 0/ % % % 0/ /O % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Paronişi1 11 0,5 0 5,1 0,3 0 Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştahta azalma 24,7 3,1 0 26,1 2 0 Gastrointestinal hastalıklar Diyare 74,7 9,9 0,8 41,3 3 0,3 Stomatit2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0 Bulantı 20,7 1,5 0 16,2 1 0,3 Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0 Akneiform dermatit4 14 1,3 0 18 2,5 0

* tüm nedenlere bağlı advers olayları yaşayan hastaların sıklığını bildirir 1 paronişi, tırnak enfeksiyonu, tırnak yatağı enfeksiyonunu içerir 2 stomatit, aftöz stomatit, mukozal inflamasyon, ağızda ülserasyon, oral mukoza erozyonu, mukozal erozyon,mukozal ülserasyonu içerir 3 “Döküntü” tercih edilen terim grubunu içerir 4 Akne, püstüler akne, akneiform dermatiti içerir

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

GIOTRIF 40 alan hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler (ALT ve AST değerlerinde yükselmeler dahil) gözlenmiştir. Bu yükselmeler, genellikle geçicidir vetedavinin kesilmesine yol açmaz. Evre 2 ALT yükselmeleri, bu ilaçla tedavi edilen hastaların%1'nde ortaya çıkmıştır. Evre 3 yükselmeler ise, GIOTRIF tedavisi alan hastaların %0,8'indegözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası süpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın risk/yarar dengesinin sürekli olarak izlenmesine

11

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected] ; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Afatinibin en yüksek dozları sınırlı sayıdaki hastada yürütülen Faz I klinik çalışmalarda uygulanmıştır. Bu dozlar 3 gün süre ile günde 1 kez verilen 160 mg ve 2 hafta süre ile gündebir kez verilen 100 mg'dır. Bu dozlarda gözlenen advers reaksiyonlar, başlıca, dermatolojik(döküntü/akne) ve gastrointestinal (özellikle diyare) olaylardır.

Her biri 360 mg aşırı doz afatinib alan (başka ilaçlarla birlikte alınmış) 2 sağlıklı adolesanda görülen advers olaylar, bulantı, kusma, asteni, baş dönmesi, baş ağrısı, abdominal ağrı veamilaz düzeylerinde yükselme (<1,5 kat ULN) şeklinde ortaya çıkmıştır. Her iki vakada daadvers olaylar tamamen düzelmiştir.

Tedavi

GIOTRIF doz aşımı için özel bir antidot yoktur. Doz aşımından şüphe edildiği durumlarda GIOTRIF kullanımı durdurulmalı ve destekleyici tedavi başlanmalıdır.

Endike olduğu durumlarda, emilmeyen afatinibin atılması için kusturma veya gastrik lavaj uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu :L01EB03

Farmakoterapötik grup : Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri

Etki mekanizması:

Afatinib, potent ve selektif bir geri dönüşümsüz ErbB Ailesi blokörüdür. Afatinib, kovalent olarak bağlanır ve ErbB ailesi üyeleri olan EGFR (Erb B1), HER2 (ErbB2), ErbB3 ve ErbB4tarafından oluşturulan tüm homodimer ve heterodimerlerin sinyallerini geri dönüşümsüzşekilde bloke eder.

Farmakodinamik etkiler:

Reseptör mutasyonları tarafından tetiklenen aberant ErbB sinyali ve/veya amplifikasyonu ve/veya reseptör ligand overekspresyonu, malignant fenotipe katkıda bulunur. EGFR'demutasyon, akciğer kanserinin farklı bir moleküler alt tipini tanımlar.

ErbB yolağının deregülasyonu ile oluşturulan klinik dışı hastalık modellerinde afatinib, tek ajan olarak, ErbB reseptör sinyallerini etkili olarak bloke ederek tümör büyümesinininhibisyonunu veya tümörün regresyonunu sağlar. Sık görülen aktive edici EGFRmutasyonları (Del 19, L858R) ve daha az görülen ekson 18'de (G719X) ve ekson 21'deki(L861Q) bazı EGFR mutasyonları ile seyreden KHDAK tümörlerinin afatinibe özellikleduyarlı olduğu, klinik dışı ve klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Ekson 20'de mutasyoneklenmesi ile seyreden KHDAK tümörlerinde sınırlı klinik dışı ve/veya klinik aktivitegözlenmiştir.

Sekonder T790M mutasyonunun edinilmesi, afatinibe karşı kazanılmış direncin majör mekanizmasıdır ve T790M içeren allellerin gen dozları,

in vitro

direncin derecesi ile koreledir.

12

Afatinib ile progresyon gösteren hastaların tümörlerinin yaklaşık %50'sinde T790M mutasyonu bulunmuştur. Bu durumda T790M hedefli EGFR TKI'ler bir sonraki tedaviseçeneği olarak düşünülebilir. Afatinibe karşı diğer potansiyel direnç mekanizmaları kliniköncesinde düşünülmüş ve MET geni amplifikasyonları klinik olarak gözlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
EGFR mutasyonları olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında GIOTRIF LUX-Lung 3

İlk seçenek tedavilerde, EGFR mutasyonları pozitif olan lokal olarak ileri evre veya metastatik KHDAK (evre IIIB veya IV) hastalarında GIOTRIF'in etkililiği ve güvenliliği global,randomize, çok merkezli, açık bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, polimeraz zincirreaksiyonuna (PCR) dayanan bir metot kullanılarak (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit,Qiagen Manchester Ltd) 29 farklı EGFR mutasyonu açısından taranmıştır. Hastalar, günde birkez 40 mg GIOTRIF veya 6 küre kadar pemetrexed/sisplatin almak üzere randomize edilmiştir(2:1). Randomize edilen hastaların %65'i kadındır, medyan yaş 61 yıldır ve referans ECOGperformans durumu 0 (%39) veya 1 (%61) olmuştur. Hastaların %26'sı beyaz ve %72'siasyalıdır. Hastaların %89'nda sık görülen EGFR mutasyonları mevcuttur (Del 19 veyaL858R).

Primer sonlanım noktası, bağımsız bir gözden geçirme ile tespit edilen progresyonsuz sağkalım süresidir (PFS). İkincil sonlanım noktaları arasında, genel sağkalım süresi ve objektifyanıt oranı bulunmaktadır. Analiz zamanında (14 Kasım 2013), afatinib kolundaki 176 hasta(%76,5) ve kemoterapi kolundaki 70 hasta (%60,9), PFS analizine katkıda bulunan bir olayyani, bağımsız merkezi bir gözden geçirme ile tespit edilen hastalık progresyonu veya ölümyaşamıştır. Etkililik sonuçları, Şekil 1 ve Tablo 6 ve 7'de sunulmuştur.

LUX-Lung 6

Evre IIIB veya IV EGFR mutasyonları pozitif, lokal olarak ileri veya metastatik akciğer adenokarsinoması olan Asyalı hastalarda GIOTRIF'in etkililiği ve güvenliliği, randomize, çokmerkezli, açık bir çalışmada değerlendirilmiştir. LUX-Lung 3'e benzer şekilde, daha öncetedavi edilmemiş KHDAK hastaları, TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (QiagenManchester Ltd) kullanılarak EGFR mutasyonları açısından taranmıştır. Randomize edilenhastalardan %65'i kadındır, medyan yaş 58 yıldır ve tüm hastalar Asya ırkına mensuptur.Yaygın görülen EGFR mutasyonu olan hastalar çalışma popülasyonunun %89'na karşılıkgelmektedir.

Primer sonlanım noktası, bağımsız merkezi bir gözden geçirme ile tespit edilen progresyonsuz sağkalım süresidir, ikincil sonlanım noktaları arasında ise, genel sağkalım (OS) ve objektifyanıt oranı (ORR) bulunur.

Her iki çalışma da, kemoterapi ile karşılaştırıldığında GIOTRIF ile tedavi edilen EGFR mutasyonları pozitif hastalarda, progresyonsuz sağkalım süresinde anlamlı iyileşmelergöstermiştir. Etkililik sonuçları Şekil 1 (LUX-Lung 3) ve Tablo 6 ve 7'de (LUX-Lung 3 ve 6)özetlenmiştir. Tablo 7, yaygın görülen iki EGFR mutasyonu (Del19 ve L858R) olan hasta altgruplarındaki sonlanımları göstermektedir.

13

Şekil 1: LUX-Lung 3 çalışmasında tedavi grubuna göre bağımsız olarak gözden geçirilen “progresyonsuz sağkalım süresi” (PFS)” yönünden Kaplan-Meiereğrisi (Genel popülasyon)

GA: Güven aralığı

Tablo 7: Önceden tanımlanmış EGFR mutasyon alt gruplarında (Del-19 ve L858R) GIOTRIF'e karşılık pemetreksed/sisplatin (LUX-Lung 3) ve GIOTRIF'e karşılıkgemsitabin/sisplatin (LUX-Lung 6) PFS ve OS etkililik sonuçları (Bağımsız inceleme)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF Pemetreksed/ GIOTRIF Gem sitabin/Sisplatin Del19 Sisplatin (N=112) (N=57) (N=124) (N=62) Progresyonsuz sağkalım 13,8 5,6 13,1 5,6 Ay (medyan) Tehlike oranı (HR) 0,26 0,2 (%95 GA) (0,17-0,42) (0,13-0,33) p-değeri1 <0,0001 <0,0001 Genel sağkalım (OS) 33,3 21,1 31,4 18,4 Ay (medyan) Tehlike oranı (HR) 0,54 0,64 (%95 GA) (0,36-0,79) (0,44-0,94) p-değeri1 0,0015 0,0229 GIOTRIF Pemetreksed/ GIOTRIF Gemsitabin/Sisplatin L858R Sisplatin (N=91) (N=47) (N=92) (N=46) Progresyonsuz sağkalım 10,8 8,1 9,6 5,6 Ay (medyan) Tehlike oranı (HR) 0,75 0,31 (%95 GA) (0,48-1,19) (0,19-0,52) p-değeri1 0,2191 <0,0001 Genel sağkalım (OS) 27,6 40,3 19,6 24,3 Ay (medyan) Tehlike oranı (HR) 1,30 1,22 (%95 GA) (0,8-2,11) (0,81-1,83) p-değeri1 0,2919 0,3432

1 progresyonsuz sağkalım/genel sağkalım için tabakalandırılmış log-rank testine dayalı p-değeri PFS: Progresyonsuz yaşam süresi

GIOTRIF ve kemoterapi için, yaygın görülen mutasyonların (kombine Del 19 ve L858R) önceden tanımlanan alt gruplarında, medyan PFS, sırası ile, LUX-Lung 3 çalışmasında, 13,6aya karşılık 6,9 ay (HR 0,48; %95 GA 0,35 -0,66; p<0,0001; N=307) ve LUX-Lung 6çalışmasında, 11 aya karşılık 5,6 aydır (HR 0,24 %95 GA 0,17-0,35; p<0,0001; N=324)

PFS açısından yararlara, hastalıkla ilişkili semptomlardaki iyileşme ve kötüleşmeye kadar geçen zamanda gecikme de eşlik eder (Bkz. Tablo 8). Genel yaşam kalitesi, global sağlıkdurumu, fiziksel, rol, kognitif, sosyal ve emosyonel fonksiyonların zaman içindeki ortalamaskorları GIOTRIF ile anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur.

Tablo 8: LUX-Lung 3 ve LUX-Lung 6 çalışmalarında (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13) GIOTRIF'e karşılık kemoterapi için semptomlarla ilgili sonuçlar

	LUX-Lung 3
	Öksürük	Dispne	Ağrı
İyileşme gösteren hastalar %a	%67'e karşılık %60; p=0,2133	%65'e karşılık %50; p=0, 0078	% 60'a karşılık %48; p=0,0427

15

Kötüye gitme zamanında medyan gecikme (ay)a,b 27'e karşılık 8 HR 0,6; p=0,0062 10,4'e karşılık 2,9 HR 0,68; p=0,0129 4.2 'ye karşılık 3.1 HR 0,83; p=0,1882 LUX-Lung 6 Öksürük Dispne Ağrı İyileşme gösteren hastalar %a %76'ya karşılık %55; p=0,0003 %71'e karşılık %48; p < 0,0001 % 65'ekarşılık %47; p=0,0017 Kötüye gitme zamanında medyan gecikme (ay)a,b 31,1'e karşılık 10,3 HR 0,46; p=0,0001 7,7'e karşılık 1,7 HR 0,53; p < 0,0001 6,9'a karşılık 3,4 HR 0,7; p=0,022

a GIOTRIF'e karşılık kemoterapi için sunulan değerler, p değeri lojistik regresyona dayanır b Kötüye gitme zamanı için p-değeri, tabakalandırılmış log-rank testine dayanır

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2, tek kollu bir Faz II çalışmasıdır. Önceden 129 EGFR-TKI tedavisi almamış, EGFR mutasyonları taşıyan Evre IIIB veya Evre IV 129 akciğer adenokarsinoma hastasındayürütülmüştür. Hastalar ilk seçenek (N=61) veya ikinci seçenek (N=68) (yani öncedenyapılmış olan 1 kemoterapi rejiminin başarısız olmasından sonra) tedaviye kabul edilmiştir.İlk seçenek tedavisindeki 61 hastada, bağımsız gözden geçirmeye göre doğrulanmış ORR%65,6 ve DCR %86,9 olmuştur. Bağımsız gözden geçirme ile medyan PFS değeri 12ayolmuştur. Önceden kemoterapi almış grupta da etkililik benzer şekilde yüksektir (N=68; ORR%57,4; bağımsız gözden geçirme ile belirlenen medyan PFS 8 ay). Güncelleştirilmiş medyanOS, birinci ve ikinci seçenek tedavi için sırası ile 31,7 ay ve 23,6 aydır.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7, EGFR mutasyonları olan lokal ileri veya metastatik akciğer adenokarsinoma (Evre IIIB veya IV) hastalarında, ilk seçenek olarak, GIOTRIF'in etkililiğini ve güvenliliğiniaraştıran, randomize, global, açık, bir Faz IIb çalışmasıdır. Hastalar, TheraScreen®: EGFRRGQ PCR Kit (Qiagen Manchester Ltd) kullanılarak aktive edici EGFR mutasyonlarının (Del19 ve/veya L858R) mevcudiyeti açısından taranmıştır. Hastalar (N=319), günde bir kez oral40 mg GIOTRIF (n=160) veya günde bir kez oral 250 mg geftinib tedavisine (N= 159)randomize edilmiştir (1:1). Randomizasyon EGFR mutasyon durumuna göre (Del 19; L858R)ve beyin metastazının varlığına göre (var; yok) tabakalandırılmıştır.

Randomize edilen hastaların %62'si kadındır, medyan yaş 63 yıldır, hastaların %16'sında beyin metastazı vardır, başlangıçtaki ECOG performans durumu 0 (%31) veya 1'dir (%69),%57'si Asya ırkından ve %43'ü Asya dışı ırklardandır. EGFR mutasyonu olan bir tümörnumunesine sahip hastalar, ekson 19 delesyon (%58) veya ekson 21 L858R substitüsyonolarak (%42) sınıflandırılmıştır.

Ko-primer sonlanım noktaları, bağımsız gözden geçirme ile PFS'yi ve OS'yi içerir. Sekonder sonlanım noktaları arasında ORR ve DCR'yi içerir. GIOTRIF, gefitinib ile karşılaştırıldığında,EGFR mutasyonu pozitif olan hastalarda, PFS ve ORR'yi anlamlı olarak iyileştirmiştir.Etkililik sonuçları Tablo 9'da özetlenmiştir.

Tablo 9: Ağustos 2015 tarihli primer analizlere dayanarak, GIOTRIF'e karşılık geftinib

için (LUX-Lung 7) etkililik sonuç arı GIOTRIF Gefitinib Tehlike oranı/ Odds oranı (%95 GA) (N=160) (n=159) p-değeri2 Medyan PFS (ay), 11 10,9 HR 0,73 Genel çalışma popülasyonu (0,57-0,95) 0,0165 18 ay PFS oranı %27 %15 24 ay PFS oranı %18 %8

16

Medyan OS (ay)1, Genel çalışma popülasyonu 18. ayda hayatta 24. ayda hayatta 27,9 %71 %61 24,5 %67 %51 HR 0,86 (0,66, 1,12)0,258 Objektif yanıt oranı (CR+PR)1 %70 %56 OR 1,87 (1,12, 2,99) 0,0083

1 OS sonuçlan, Nisan 2016 itibariyle, GIOTRIF ve geftinib kollan için sırası ile 109 (%68,1) ve 117 (%73,6)olay oranlarındaki primer OS analizlerine dayanır 2 PFS/OS için p-değeri, tabakalandırılmış log-rank testine dayanır; Objektif Yanıt Oranı (Objective ResponseRate-ORR) için p-değeri tabakalandırılmış lojistik regresyona dayanır. 3 CR=tam yanıt; PR= kısmi yanıtPFS: Progresyonsuz yaşam süresi

DEL 19 mutasyonları ve L858R mutasyonları olan hastalar için PFS tehlike oranı, afatinibe karşılık geftinib için sırası ile 0,76 (%95 GA [0,55, 1,06]; p=0,1071) ve 0,71 (%95 GA [0,47,1,06]; p=0,0856) olmuştur.

Daha önce EGFR TKI tedavisi almamış, tümörlerinde yaygın olmayan EGFR mutasyonları bulunan hastalarda GIOTRIF'in etkililiğinin analizi (LUX-Lung-2, LUX-Lung-3 ve LUX-Lung-6)

GIOTRIF'le yapılmış, prospektif tümör genotiplemesi olan üç klinik çalışmada (Faz III çalışmalar olan LUX-Lung-3 ve LUX-Lung-6 ile tek kollu Faz II çalışması LUX-Lung-2)yaygın olmayan EGFR mutasyonları bulunan (Del 19 ve L8858R mutasyonları dışında kalanmutasyonlar olarak tanımlanmıştır) ve daha önce TKI tedavisi almamış toplam 75 ileri evre(Evre IIIb-IV) akciğer adenokarsinoma hastasına ait verilerle bir analiz yapılmıştır. Hastalaroral yoldan günde bir kez, GIOTRIF 40 mg (her 3 çalışmada) veya 50 mg (LUX-Lung-2) iletedavi edilmiştir.

G719X (N=18), L861Q (N=16) veya S768I substitusyon mutasyonu (N08) barındıran tümörleri olan hastalarda doğrulanmış ORR sırası ile %72,2, %56,3 ve %75'tir ve medyanyanıt süresi sırası ile 13,2 ay, 12,9 ay ve 26,3 aydır.

Ekson 20 insersiyonu bulunan tümörlere sahip hastalarda (N=23), doğrulanmış ORR %8,7 ve medyan yanıt süresi 7,1 aydır. De-novo T790M mutasyonu barındıran tümörlere sahiphastalarda (N=14) doğrulanmış ORR %14,3 ve medyan yanıt süresi 8,3 aydır.

Skuamoz histolojiye sahip KHDAK hastalarında GIOTRIF

Skuamoz histolojiye sahip, ileri evre KHDAK hastalarında ikinci seçenek tedavi olarak GIOTRIF'in etkililiği ve güvenliliği randomize, açık, global bir Faz III çalışmasında (LUX-Lung 8) değerlendirilmiştir. İlk seçenek tedavisi olarak en az 4 kür platin bazlı tedavi alanhastalar, daha sonra, progresyon görülünceye kadar, 1:1 oranında, günde 40 mg GIOTRIFveya 150 mg erlotinib tedavisine randomize edilmiştir. Randomizasyon ırka göretabakalandırılmıştır (Doğu Asyalılara karşılık Doğu Asyalı olmayanlar). Primer sonlanımnoktası progresyonsuz sağkalım süresidir (PFS). OS sekonder kilit sonlanım noktasıdır. Diğersekonder sonlanım noktaları arasında, ORR, DCR, tümör boyutunda değişiklik ve sağlıklailişkili yaşam kalitesi bulunur. Randomize edilen 795 hastanın çoğunluğu erkek (%84) vebeyaz ırktandır (%73), halen sigara içmektedir veya geçmişte içmiştir (%95), başlangıçtakiECOG performans durumu 1 (%67) ve ECOG 0'dır (%33).

Erlotinib ile karşılaştırıldığında ikinci seçenek tedavi olarak GIOTRIF, skuamoz KHDAK hastalarında PFS ve OS'i anlamlı olarak iyileştirmiştir. Tüm randomize edilen hastaları

17

kapsayan OS değerlerinin primer analizi sırasındaki etkililik sonuçları, Şekil 2 ve Tablo 10'da özetlenmiştir.

Tablo 10: LUX-Lung 8 çalışmasında tüm randomize edilen hastalara ait, OS primer analizine dayanan, etkililik sonuçları (GIOTRIF'e karşılık erlotinib)

GIOTRIF Erlotinib Tehlike oranı/ Odds p-değeri2 oranı (n=398) (n=397) (%95 GA) PFS Ay (medyan) 2,63 1,94 HR 0,81 (0,69,0,96) 0,0103 OS Ay (medyan) 7,92 6,77 HR 0,81 (0,69,0,95) 0,0077 12. ayda hayatta 18. ayda hayatta %36,4 %22 %28,2 %14,4 Objektif yanıt oranı (CR+PR)1 %5,5 %2,8 OR 2,06 (0,98,4,32) 0,0551 Yanıt süresi Ay (medyan) 7,29 3,71

1CR=tam yanıt, PR=kısmi yanıt 2PFS/OS için p-değeri, tabakalandırılmış log-rank testine dayanır; Objektif yanıt oranı için p-değeri, lojistik regresyona dayanır

Genel sağkalım tehlike oranı, 65 yaşın altındaki hastalarda 0,68 (%95 GA 0,55, 0,85) ve 65 yaş ve üstündeki hastalarda 0,95 (%95 GA 0,76-1,19) bulunmuştur.

18

Şekil 2: LUX-lung 8 çalışmasında, tedavi gruplarına göre, OS için Kaplan-Meier eğrisi

GA: Güven aralığı

PFS açısından yararlara, hastalık ile ilişkili semptomlarda iyileşme ve kötüye gitme zamanında gecikme eşlik etmiştir (Bkz. Tabloll).

Tablo 11: LUX-Lung 8 çalışmasında (EORTC QOL-C30 & QLQ-LC13) semptom sonlanımları (GIOTRIF'e karşılık erlotinib)

Öksürük Dispne Ağrı İyileşen hasta yüzdesia,c %43'e karşılık %35 P=0,0294 %51' e karşılık %44 P=0,0605 %40'a karşılık %39 P=0,7752 Kötüye gitme zamanında gecikme(ay) b,c 4,5'e karşılık 3,7 HR 0,89; p=0,2562 2,6'a karşılık 1,9 HR 0,79; p=0,0078 2,5'e karşılık 2,4 HR 0,99; p=0,869

aDeğerler, GIOTRIF'e karşılık erlotinib için verilmiştir, p değeri, lojistik regresyona dayanır bkötüye gitme zamanı için p değeri, tabakalandırılmış log rank testine dayanırcp-değerleri çeşitlilik için uyarlanmamıştır

EGFR-negatif tümörlerdeki etkililiği tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, KHDAK endikasyonları için, tüm pediyatrik popülasyon alt gruplarında GIOTRIF ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğunu kaldırmıştır (Bkz. Bölüm

4.2. Pediyatrik popülasyon). Ancak başka rahatsızlıklara sahip pediyatrik hastalarda pediatrikçalışma yürütülmüştür.

19

Faz I/II açık etiketli, doz artırımlı, çok merkezli bir çalışmada, tekrarlayan/dirençli nöroektodermal tümörleri, rabdomiyosarkomu ve/veya tümör histolojisinden bağımsız bilinenErbB yolu deregülasyonu ile diğer katı tümörleri olan 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda GIOTRIF'in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Araştırmanın doz bulmabölümünde toplam 17 hasta tedavi edilmiştir. Denemenin maksimum tolere edilen doz (MTD)genişletme bölümünde, ErbB yolu deregülasyonu için biyobelirteçler tarafından seçilen 39hasta, 18 mg/m²/gün dozunda GIOTRIF almıştır. Bu genişletme bölümünde, refrakter yüksekdereceli gliomalı (HGG) 6 hasta, diffüz intrinsik pontin gliomalı (DIPG) 4 hasta, ependimomlu8 hasta ve diğer histolojileri olan 20 hasta olmak üzere 38 hastada objektif yanıtgözlenmemiştir. CLIP2-EGFR gen füzyonlu beynin nöral-glial tümörü olan bir hastadadoğrulanmış bir kısmi yanıt vardır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).Pediyatrik hastalarda GIOTRIF'in advers reaksiyon profili, yetişkinlerde görülen güvenlikprofili ile tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

GIOTRIF'in oral uygulanmasından sonra afatinibin Cmaks değeri, dozdan sonra yaklaşık olarak 2-5 saat sonra gözlenmiştir. Cmaks ve EAA0-® değerleri, 20 mg-50 mg GIOTRIF doz aralığıiçinde orantısal olan değerlerden biraz daha fazla artmıştır. Afatinibin sistemik maruziyeti,yüksek oranda yağlı bir yemekten sonra uygulandığı zaman, açlıktaki uygulanmasına göre,%50 (C maks) ve %39 (EAA0-®) oranında azalmıştır. Çeşitli tümör tiplerinde yapılan klinikçalışmalardan elde edilen popülasyon farmakokinetik verilerine dayanarak, yiyeceklerinGIOTRIF alımından önceki 3 saat içinde veya alındıktan sonra 1 saat içinde tüketilmesihalinde, EAA_x-ss değerinde ortalama %26 oranında azalma gözlenmiştir. Bu nedenle,GIOTRIF alımından önceki en az 3 saat içinde ve 1 saat sonrasına kadar yiyecektüketilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Dağılım:

Afatinibin insan plazma proteinlerine

in vitro

bağlanma oranı yaklaşık %95'tir. Afatinib proteinlere hem kovalent olmayan (geleneksel protein bağlanması) ve hem de kovalentbağlarla bağlanır.

Biyotransformasyon:

İn vivo

koşullarda afatinib için enzim katalizli metabolik reaksiyonların rolü ihmal edilebilir düzeydedir. Proteinlere kovalent bağlanma ürünleri afatinibin dolaşımdaki majörmetabolitleridir.

Eliminasyon:

İnsanlarda afatinibin primer atılımı feçes yoluyladır. 15 mg oral afatinib çözeltisinin uygulanmasından sonra, dozun %85,4'ü feçeste ve %4,3'ü idrarda bulunur. Bu miktarın%88'i ana madde afatinibdir. Afatinibin efektif yarılanma ömrü yaklaşık 37 saattir.

Afatinibin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, afatinibin çoklu dozda

uygulanmasından sonra 8 gün içinde ulaşılır ve 2,77 kat (EAA0-®) ve 2,11 kat (Cmaks) birikim ile sonuçlanır. Afatinib ile 6 aydan daha uzun süre tedavi edilen hastalardaki terminalyarılanma ömrü 344 saat olarak tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

20

Renal yetmezlik:

Tek doz afatinibin %5'nden daha azı böbrekler yoluyla atılır. Tek doz 40 mg GIOTRIF uygulaması sağlıklı gönüllülere karşı renal bozukluğu olan gönüllülerle karşılaştırılmıştır.Maruziyet oranı, orta derecede renal yetmezliği (n=8; Renal Hastalıkta Diyet Modifikasyonuformülüne [MDRD] göre eGFR 30-59 ml/dk/1,73m²) olan gönüllülerde, sağlıklı kontrolleregöre %101 (Cmaks) ve %122 (EAAo-tz) olmuştur. Maruziyet oranı, şiddetli renal yetmezliği (n=8; MDRD formülüne göre eGFR 15-29 ml/dk/1,73m²) olan gönüllülerde, sağlıklı kontrolleregöre %122 (C maks) ve %150 (EAAo-tz) olmuştur. Bu çalışmaya ve çeşitli tümör tiplerindeyapılan klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizlerinedayanarak, hafif (eGFR 60-89 ml/dk/1,73m²) , orta (eGFR 30-59 ml/dk/1,73m²) veya şiddetli(eGFR 15-29 ml/dk/1,73m²) renal yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda bir ayarlamayapılması gerekli değildir, ancak şiddetli renal yetmezliği olan hastalar izlenmelidir (Bkz.Aşağıda bulunan “Özel popülasyonlarda popülasyon farmakinetik analizleri” ve Bölüm 4.2).GIOTRIF eGFR değeri<15 ml/dk/1,73m² olan veya diyalize giren hastalarda çalışılmamıştır.

Hepatik yetmezlik:

Afatinib asıl olarak safra/feçes yolu ile atılır. Hafif (Child Pough A) veya orta (Child Pough B) derecede hepatik yetmezliği olan hastalarla sağlıklı gönüllüler karşılaştırıldığında, tek doz50 mg GIOTRIF uygulanması sonrasında benzer maruziyetler bulunmuştur. Bu sonuçlar,çeşitli tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalardan elde edilen popülasyon farmakokinetikverileri ile uyumludur (Bkz. Aşağıda, “Özel popülasyonlarda yapılan popülasyonfarmakokinetik analizleri”). Hafif ve orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalardabaşlangıç dozunda bir ayarlama yapılmasının gerekli olmadığı düşünülmektedir (Bkz. 4.2).Afatinib farmakokinetiği şiddetli hepatik yetmezliği (Child Pough C) olan hastalardaçalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri

GIOTRIF monoterapisi alan 927 kanser hastasında (764'i KHDAK hastası) bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Test edilen ve aşağıda verilen kovaryatların hiç birisi içinbaşlangıç dozunda bir uyarlama gerekli görülmemiştir.

Yaş:

Afatinib farmakokinetiği üzerinde yaşın anlamlı bir etkisi gözlenememiştir (28-87 yaş aralığında).

Vücut ağırlığı

62 kg. ağırlığındaki bir hastaya göre (genel hasta popülasyonundaki medyan vücut ağırlığı), 42 kg. ağırlığındaki bir hasta için plazma maruziyeti (EAA_x-ss) %26 oranında artmış (2,5.yüzdelik) ve 95 kg. ağırlığındaki bir hasta için ise %22 oranında azalmıştır (97,5. yüzdelik).

Cinsiyet

Kadın hastalarda plazma maruziyeti (EAA_x,ss, vücut ağırlığına göre düzeltilmiş) erkek hastalarla karşılaştırıldığında %15 oranında daha yüksektir.

Irk

Asyalı, beyaz ve siyah ırk gruplarını kapsayan popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak ırkın afatinib farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Siyah ırkgrupları ile ilgili veriler sınırlıdır.

Renal yetmezlik

21

Kreatinin klerensinin düşmesi (CrCL, Cockcroft Gault ile hesaplanmıştır) ile afatinib maruziyeti orta derecede artmıştır. Yani, CrCL değeri 79 ml/dk olan bir hasta (analiz edilengenel hasta popülasyonundaki medyan CrCL) ile karşılaştırıldığında, CrCL değeri 60 ml/dkveya 30 ml/dk olan bir hastada afatinibe maruziyet (EAA_x,ss), sırası ile %13 ve %42oranlarında artmış ve CrCL değeri 90 ml/dk veya 120 ml/dk olan bir hastada ise sırası ile %6ve %20 oranında azalmıştır.

Hepatik yetmezlik

Normal sınırlar dışında bulunan karaciğer testleri ile tanımlanan hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, afatinibe maruziyet açısından anlamlı değişikliklerle ilişkilibulunmamıştır. Orta ve şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili verilersınırlıdır.

Hastalardaki diğer özellikler/intrinsik faktörler

Afatinib maruziyeti üzerinde anlamlı etki yapan diğer özellikler/ intrinsik faktörler şunlardı: ECOG performans skoru, laktat dehidrogenaz düzeyleri, alkalen fosfataz düzeyleri ve totalprotein. Bu kovaryatların bireysel etki boyutları klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.Sigara içme öyküsü, alkol tüketimi (sınırlı veri) veya karaciğer metastazları, afatinibfarmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon

18 mg/m² afatinib uygulamasından sonra, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kararlı durum maruziyeti (EAA ve Cmaks), 40-50 mg afatinib verilen yetişkinlerde gözlenen ilekarşılaştırılabilirdir.(ayrıca Bkz. Bölüm 4.2. Pediyatrik popülasyon).

İlaç - ilaç etkileşimleri ile ilgili diğer bilgiler

İlaç alımı taşıyıcı sistemleri ile etkileşim

İn vitro

veriler, afatinib ile OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ve OCT3 taşıyıcıların inhibisyonuna bağlı ilaç-ilaç etkileşimlerinin olası olmadığınıgöstermiştir.

Sitokrom P450 (CYP) enzimleri ile etkileşimler

İnsanlarda, enzimlerin katalizlediği metabolik reaksiyonların afatinib metabolizmasında ihmal edilebilir rolleri olduğu bulunmuştur. Afatinib dozunun yaklaşık %2'si FMO3 ile metabolizeolmuştur ve CYP3A4-bağımlı N-demetilasyon, kantitatif olarak tespit edilemeyecek kadardüşüktür. Afatinib, CYP enzimlerinin inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle,GIOTRIF'in, CYP enzimleri ile düzenlenen veya metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşmesibeklenmez.

UDP-glukuronoziltransferaz1A1 (UGTIA1) inhibisyonunun afatinib üzerindeki etkisi

İn vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelere ve sıçanlara tek doz oral uygulanması, afatinibin potansiyel akut toksisitesinin düşük olduğunu göstermiştir. Oral tekrarlı doz çalışmalarında sıçanlarda 26 haftaya kadar veya minidomuzlarda 52 haftaya kadar uygulamalarda ana etkiler, ciltte (sıçanlarda dermal değişiklikler,epitelyal atrofi ve follikülit), gastrointestinal kanalda (sıçanlarda ve mini domuzlarda diyare,midede erozyonlar, epitelyal atrofi) ve böbrekler üzerinde (sıçanlarda papiller nekroz)tanımlanmıştır. Bulgulara bağlı olarak, bu değişiklikler, klinik olarak geçerli düzeylerin

22

altındaki, klinik olarak geçerli düzeylerdeki veya klinik düzeylerin üzerindeki maruziyetlerde ortaya çıkmıştır. Ek olarak, her iki türde de, farmakodinamik etkilerin sonucu olarak çeşitliorganlarda epitel atrofisi gözlenmiştir.

Üreme toksisitesi

Etki mekanizmasına dayanarak, GIOTRIF dahil EGFR'i hedef alan tüm ilaçların fötal hasara yol açma potansiyeli vardır. Afatinib ile yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmaları, teratojeniteile ilgili bir belirti göstermemiştir. İlişkili total sistemik maruziyet (EAA), hastalardakidüzeylerle karşılaştırıldığında, ya hafif oranda yüksek (sıçanlarda 2,2 kat) veya düşüktür(tavşanlarda 0,3 kat).

Laktasyonun 11. gününde, sıçanlara oral olarak verilen radyoaktif işaretli afatinib anne sütünde atılmıştır.

Dişi ve erkek sıçanlarda maksimum tolere edilen dozlara kadar ilaç verilmesiyle yapılan bir fertilite çalışmasında, fertilite üzerinde anlamlı bir etki gözlenmemiştir. Erkek ve dişisıçanlarda total sistemik maruziyet (EAA0-24), hastalarda gözlenen ile ya aynı düzeyde ya dadaha düşüktür (sırası ile, 1,3 kat ve 0,51 kat).

Sıçanlarda maksimum tolere edilen dozlara kadar yapılan bir çalışmada, pre/post natal gelişim üzerinde anlamlı bir etki ortaya çıkmamıştır. Dişi sıçanlarda en yüksek total sistemikmaruziyet (EAA0-24), hastalarda gözlenen düzeylere göre daha düşüktür (0,23 kat).

Fototoksisite

Bir

in vitroKarsinojenite

GIOTRIF ile karsinojenite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiş)

Mikrokristalize selüloz (E460)

Kolloidal anhidr silika (E551)

Krospovidon tip A Magnezyum stearat (E470b)

Film kaplama

Hipromelloz (E464)

Makrogol 400 Titanyum dioksid (E171)

Talk (E553b)

Polisorbat 80 (E433)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

23

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC perfore birim doz blister. Her blister, nem çekici saşe ile birlikte, kapatılmış alüminyum torba içinde ambalajlanır ve 7x1 film kaplı tablet içerir. 28 film kaplı tablet içerenambalaj halinde piyasaya sunulur.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Ticaret A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15 34394 Şişli / İstanbulTel: (0 212) 329 1100Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

2016/764

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

:

24
¹