Sıklıklar

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek:

Bilinmiyor:

Hipokalemi

Laktik asidoz (bkz Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tremor

Göz hastalıkları

Seyrek:

Akomodasyon bozukluğu, kornea ödemi, glokom,¹ göz ağrısı,¹ göz içi basıncında artış,¹ midriyazis,¹ bulanık görme, konjonktivada hiperemi,haleler görme

5 / 12Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, miyokard iskemisi, supraventriküler taşikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Öksürük, disfoni, boğazda irritasyon

Seyrek: Bronkospazm, paradoksal bronkospazm,² boğaz kuruluğu, laringospazm,

farenjiyal ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, bulantı

Seyrek: Gastrointestinal motilite bozukluğu (örneğin, diyare, konstipasyon,

kusma), ağızda ödem, stomatit

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları

Seyrek: Hiperhidroz, döküntü, ürtiker, pirürit

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas spazmları, kaslarda zayıflık, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: İdrar retansiyonu³

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Asteni

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Sistolik kan basıncında yükselme

Seyrek: Diyastolik kan basıncında düşme

¹ Oküler komplikasyonlar aerosol şeklindeki ipratropium bromür tek başına veya bir adrenerjikbeta₂ -agonist ile birlikte göze kaçtığında bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

2.

İnhalasyon yoluyla kullanılan diğer ilaçlarda olduğu gibi, dozun uygulamasından hemen sonra hırıltılı solumada ani artış ve soluk darlığıyla kendisini gösteren paradoksal bronkospazmoluşabilir. Paradoksal bronkospazm hızlı etkili bir inhale bronkodilatöre yanıt verir ve derhaltedavi edilmelidir. DEMOREN'e hemen son verilmeli, hasta değerlendirilmeli ve gerekiyorsaalternatif tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

İdrar retansiyonu riski, üriner çıkış obstrüksiyonu mevcut bulunan hastalarda artabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];

6 / 124.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İpratropium bromürün doz aşımının akut etkileri, hafif ve geçicidir (ağız kuruluğu, görsel akomodasyon bozuklukları gibi), çünkü inhalasyonla veya oral uygulama sonrası sistemikabsorpsiyonu düşüktür. Bu nedenle, doz aşımından kaynaklanan etkiler muhtemelen salbutamolile bağıntılı olmalıdır.

Salbutamol ile meydana gelen doz aşımının belirtileri arasında şunlar bulunur: taşikardi, palpitasyon, tremor, hipertansiyon, hipokalemi, hipotansiyon, nabız basıncının genişlemesi,aritmiler, anjinal ağrı ve yüz kızarması (flushing). Salbutamol doz aşımı ile metabolik asidoz dabildirilmiştir.

Salbutamol doz aşımında tercih edilen antidot, bir kardiyoselektif beta-blokör ajandır. Ancak, bronkospazm öyküsü olan hastalarda bu tür ilaçlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kısa etkili beta-agonist tedavisinin yüksek tedavi dozuyla ve doz aşımı ile ilişkili olarak bildirilen laktik asidozun dahil olduğu metabolik asidoz da salbutamolün doz aşımıylagözlenmiştir. Bu nedenle, doz aşımı halinde (özellikle de hırıltılı solunum gibi diğerbronkospazm bulgularının düzelmesine rağmen devam eden ya da kötüleşen taşipne varsa)yükselmiş serum lktat düzeylerinin ve buna bağlı olarak gelişebilecek metabolik asidozun takibigerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenerjikler ve diğer obstrüktif havayolu hastalıkları ilaçları

ATC kodu: R03AL02

İpratropium bromür, antikolinerjik (parasempatolitik) özellikler taşır. Klinik öncesi çalışmalarda, vagus sinirinden salıverilen nörotransmitter olan asetilkolinin etkilerini antagonize ederek, businir aracılığıyla gerçekleşen refleksleri inhibe etmiştir.

İpratropium bromür inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak lokal ve akciğere özgüdür ve sistemik bir etki değildir.

Salbutamol, hava yollarındaki düz kaslara etki ederek, gevşemelerine yol açan bir beta₂ -adrenerjik ajandır. Salbutamol, trakeadan terminal bronşiyollere kadar olan bütün düz kasları gevşetir ve bronkokonstriksiyona yol açan tüm etkilere karşı korunma sağlar.

DEMOREN, ipratropium bromür ile salbutamol sülfatın eşzamanlı olarak salıverilmesi sonucu akciğerdeki muskarinik ve beta₂ -adrenerjik reseptörlerin her ikisi üzerinden etki oluşturur vesonuç olarak her bir ajan ile elde edilenden daha üstün bir bronkodilatasyon elde edilmesinisağlar.

7 / 125.2. Farmakokinetik özelliklerİpratropium

Emilim:

Yaklaşık %3-4 olan kümülatif ekskresyon değerine göre (CRE

0-24

Dağılım:

İpratropium bromürün dispozisyonunu tanımlayan kinetik parametreler, iv uygulamadan sonraki plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. Plazmada hızlı bir bifazik azalma gözlenmiştir.

Kararlı durumda görünür dağılım hacmi (Vdss) yaklaşık 176 L (~2.4 L/kg)'dır. İlaç, plazma proteinlerine minimal olarak bağlanır (%20'den daha az). Diğer kuaterner amonyumbileşiklerinde olduğu gibi, ipratropium bromür de kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformasyon :

İpratropiumun total klerensi 2.3 L/dk ve renal klerensi de 0.9 L/dk'dır. İnhalasyonla uygulandıktan sonra dozun yaklaşık %87-89'u, muhtemelen asıl olarak karaciğerde oksidasyonyoluyla metabolize olur.

Eliminasyon:

İnhalasyonla uygulandıktan sonra ilaçla ilgili radyoaktivitenin %3.2'si (yani ana bileşen ve metabolitleri) idrarla elimine edilir. Bu uygulama yolu için toplam radyoaktivitenin atılımıfeçesle olmuştur. İnhalasyonu takiben ilaçla ilgili radyoaktivitenin eliminasyon yarı ömrü 3.2saattir. Başlıca üriner metabolitleri muskarinik reseptörlere zayıf olarak bağlanır ve etkisiz olarakdeğerlendirilmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

Salbutamol

Emilim:

Salbutamol, gerek inhalasyon gerekse gastrik yolla olan oral uygulamayı takiben hızla ve tamamen absorbe olur ve yaklaşık %50'lik oral biyoyararlanıma sahiptir. 492 pg/ml olanortalama doruk salbutamol konsantrasyonuna, DEMOREN inhalasyonundan sonra 3 saatiçinde ulaşılır.

Dağılım:

Kinetik parametreler iv uygulamadan sonra plazma konsantrasyonlarından hesaplanmıştır. Görünür dağılım hacmi (Vz) yaklaşık 156 L (~2.5 L/kg)'dir. İlacın sadece %

8

Biyotranformasyon ve eliminasyon:

Tek doz inhalasyon uygulamasını takiben, ağızlıkla alınan tahmini dozun yaklaşık %27'si, 24 saat içinde değişmeden idrarla atılır. Ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 4 saat ve ortalamatotal klerensi 480 ml/dk'dır. Ortalama renal klerensi ise, 291 ml/dk'dır.

Salbutamol konjugasyonla salbutamol 4'-O-sülfata metabolize olur. Salbutamolün R(-)-enantiyomeri (levosalbutamol) tercihli olarak metabolize olur ve bu nedenle S(+)-

8 / 12

enantiyomerinden daha hızlı biçimde vücuttan temizlenir. İntravenöz uygulamayı takiben üriner atılımı yaklaşık 24 saat sonra tamamlanır. Atılan dozun büyük kısmı ana bileşiktir (64.2) ve%12.0'ı sülfat konjugatı olarak atılır. Oral uygulamadan sonra değişime uğramamış ilaç ve sülfatkonjugatın idrarla atılan miktarları sırasıyla dozun %31.8'i ve %48.2'sidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

İpratropium bromür ve salbutamol sülfat kombinasyonunun absorpsiyon özellikleri:

İpratropium bromür ve salbutamol sülfatın birlikte uygulanması, bu bileşenlerden hiçbirinin sistemik emilimini potansiyalize etmez. Bu nedenle DEMOREN'in aditif aktivitesi,inhalasyon sonrasında akciğer üzerindeki kombine lokal etkiye bağlıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

DEMOREN'in tek inhalasyon şeklinde uygulama sonrasındaki akut toksisitesi, sıçanlarda ve köpeklerde incelenmiştir. Teknik olarak incelenmesi mümkün en yüksek dozlara kadar (sıçan:887/5397 mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol], köpek: 165/862mikrogram/kg vücut ağırlığı [ipratropium bromür/salbutamol]) sistemik toksik etki belirtisibulunmamaktaydı ve bileşik lokal olarak iyi tolere edildi. Tekil maddeler için intravenözuygulama sonrasında yaklaşık LD50 değerlerinin, ipratropium bromürün test edildiği türlerebağlı olarak (fare, sıçan, köpek), ipratropium bromür için 12 ile 20 mg/kg ve salbutamol için 60ile 70 mg/kg vücut ağırlığı arasında olduğu hesaplanmıştır.

İpratropium bromür ve salbutamol kombinasyonu ile sırasıyla sıçanlar ve köpeklerde, 13 haftalık iki inhalasyon toksisitesi çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, kalbin hedef organ olduğuortaya çıkmıştır. 31.3/183.4 ile 375.5/2188.4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/gün ipratropiumbromür/salbutamol dozlarında, sıçanların kalp ağırlıklarında doza bağlı olmayan bir artışgözlendi, ancak bu saptanabilir herhangi bir histopatolojik değişiklik ile birlikte değildi.Köpeklerde 32.3/197.6 ile 129.2/790.4 mikrogram/kg vücut ağırlığı/gün ipratropiumbromür/salbutamol dozları, kalp hızlarını hafifçe artırdı ve daha yüksek dozlarda, sol ventrikülpapiller kaslarında, bazen mineralizasyonun eşlik ettiği, histopatolojik olarak saptanabilirsikatrisler ve/veya fibrozis gözlendi.

Yukarıda sözü edilen çalışmalarda elde edilen bulgular, salbutamol gibi beta-adrenerjiklerin iyi bilinen etkileri olarak görülmelidir.

Aynı zamanda ikinci bileşenin (ipratropium bromür) toksikolojik profili de yıllardır iyi bilinmektedir ve kafada bulunan mukozal membranlarda kuruluk, midriyazis, yalnızcaköpeklerde keratokonjonktivitis sikka (kuru göz), tonüs azalması ve gastrointestinal kanaldamotilitenin inhibisyonu (sıçan) gibi tipik antikolinerjik etkilerdir.

DEMOREN'in iki tekil bileşeni için de üreme toksisitesi çalışmaları mevcuttur.

Salbutamol farelerde yüksek dozlarda yarık damaklara neden olmuştu. Bu olay iyi bilinmektedir ve diğer beta-adrenerjik bileşiklerin uygulanmasından sonra da ortaya çıkmaktadır. Günümüzdebu etkinin annedeki kortikosteron düzeyindeki bir artış sebebiyle ortaya çıktığı varsayılmaktadırve başka türler için önem taşımayan bir genel stresin sonucu olduğu kabul edilebilir. Ek olarak,salbutamolün teratojenik özelliklere sahip olabileceği yönündeki kuşkuların oluşmasına yol açanpreklinik bulgular, kadınlardaki kullanımını ilgilendiren kısıtlamalarda dikkate alınmışbulunmaktadır.

9 / 12

Bu bulguların dışında, salbutamol ve ipratropium bromür ile yapılan çalışmalar, embriyo, fetüs ve yavrularda varsa bile, yalnızca marjinal etkiler ortaya çıkarmıştır ve bu etkiler yalnızcamaternal toksisite aralığı içinde oluşmuştur.

Her iki tekil madde de çok sayıda

in-vivoin-vitro

Salbutamol ve ipratropium bromür ayrı ayrı, çeşitli

in-vivo

Farelerde, ama sıçanlarda ve köpeklerde değil, oral salbutamol uygulamasından sonra, insanlarda kullanılan inhalasyon dozlarının 100 katından daha yüksek dozlarda, mezovaryum leiomyomasıinsidansında artış gözlenmiştir. Leiomyoma gelişiminin eş-zamanlı beta-blokör uygulamasıylaengellenebilir özellikte olduğu bulunmuştur. Bu bulguların türe özgü olduğu ve klinik önemtaşımadıkları ve sonuç olarak salbutamolün klinik kullanımında herhangi bir kısıtlamaya yolaçmayacakları şeklinde değerlendirme yapılmıştır.

İpratropium bromür farelerde ve sıçanlarda oral yoldan verildiğinde, karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamıştır.

DEMOREN ya da tekil aktif bileşenlerinin sebep olduğu herhangi bir immünotoksikolojik etkiye ilişkin herhangi bir veri bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

1N Hidroklorik asit (pH 3.4'e ayarlanacak şekilde)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

DEMOREN'in bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki sıcaklıkta, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

Ürün ısıtılmamalı ya da dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 30 adet 2.5 mL inhalasyon çözeltisi içeren çevir aç kapaklı saydam polietilen ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

10 / 12RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172

34755 Ataşehir-İSTANBUL

Tel: 02164284029

Faks: 02164284086

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2018/51

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.02.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11 / 12

Uygulama Talimatı

Tek dozluk flakonlar yalnızca, uygun nebülizör cihazları ile inhalasyon şeklinde kullanılmak içindir ve oral yoldan alınmamalı ya da parenteral yoldan uygulanmamalıdır.

Nebülizörünüzü kullanmaya başlamadan önce, aşağıdaki 1'den 6'ya kadar sıralanan bilgileri okuyunuz.

1. Nebülizörü, imalatçısının ya da hekimin talimatları doğrultusunda kullanıma hazırlayınız.Nasıl kullanacağınızdan emin değilseniz, doktorunuza sorunuz.

2. Tek dozluk bir flakonu şeritten koparınız.

• Yeni bir tek dozluk flakonu dikkatlice şerittenayırınız.

• Flakon daha önce açılmışsa veya içindeki sıvınınrengi değişmişse kullanmayınız.

3. Tek dozluk flakonu, uç kısmını sertçe bükerek açınız.

• Bunu yaparken flakonu daima yukarı doğru tutunuz.

4. Tek dozluk flakonun içeriğini, nebülizörün rezervuarına(depo kısmına) sıkarak boşaltınız.

• Farklı bir miktar kullanmanız gerekiyorsa doktorunuzsize söyleyecektir.

• Doktorunuz, ilacınızı seyreltmeniz gerektiğini söylediise, size “steril sodyum klorür %0.9 çözeltisi”verilecektir. Doktorunuz seyreltme işlemini nasılyapacağınızı gösterecektir.

5. Nebülizörü, doktorunuzun tarif ettiği şekilde inhale ediniz.

6. Kullandıktan sonra, rezervuarda kalmış olabilecek çözeltiyiatınız ve nebülizörü,

• imalatçısının talimatları doğrultusunda temizleyiniz.

• Nebülizörünüzü temiz tutmanız önemlidir.

Sıvı veya buğu halindeki ilaç kazayla gözünüze kaçarsa, gözlerinizde ağrı, batma ve kızarma, gözbebeklerinizde gemişleme, görmede bulanıklık olabilir, renkli ve ışıklı görüntülergörebilirsiniz. Böyle bir durum ortaya çıkarsa, doktorunuza başvurunuz. Göz problemlerinizbaşka bir zaman ortaya çıkarsa, doktorunuzu arayınız.

Tek dozluk flakonlar koruyucu madde içermediğinden, mikroplarla bulaşmayı önlemek amacıyla, flakonun açıldıktan hemen sonra kullanılması ve her uygulamada yeni bir flakonunaçılması önem taşımaktadır. Kısmen kullanılmış, açılmış veya hasar görmüş tek dozluk flakonlaratılmalıdır.

DEMOREN 0.5 mg / 2.5 mL + 2.5 mg / 2.5 mL Nebülizasyon İçin İnhalasyon Çözeltisi'nin, aynı nebülizör içinde diğer ilaçlarla karıştırılmaması özellikle önerilmektedir.

12 / 12