Zedprex 20 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZEDPREX® 20 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her kapsül 20 mg fluoksetine eşdeğer miktarda 22,36 mg fluoksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Kapsüller yeşil ve beyaz renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZEDPREX® depresyon, obsesif-kompulsif bozukluk, bulimia nervoza ve pre-menstrüel disforik bozukluk tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinler

Depresyon

Erişkinler ve yaşlılarda:t

a içinde değerlendirilmeli ve eğer gerekliyse ayarlanmalı ve bundan sonra klinik olarakuygun doza karar verilmelidir. Daha yüksek dozlarda istenmeyen etkilerin görülme olasılığı artsada 20 mg'lık dozun yeterli olmadığı bazı hastalarda doz kademeli olarak maksimum 60 mg'a kadarartırılabilir (bkz. Bölüm 5.1). Doz ayarlaması bireysel hasta bazında, hastanın minimum etkin dozualacağı şekilde dikkatlice yapılmalıdır.

1

Depresyon tedavisi gören hastalar semptomlardan tamamen kurtulmak için en az 6 ay tedavi edilmelidir.

Obsesif-kompulsif bozukluk (OKB):

Erişkinler ve yaşlılarda: Günde 20 mg'lık doz önerilmektedir. Daha yüksek dozlarda istenmeyen etkilerin görülme olasılığı artsa da, iki hafta sonunda 20 mg'lık dozun yeterli olmadığı bazıhastalarda doz kademeli olarak maksimum 60 mg'a kadar artırılabilir.

Eğer 10 hafta içinde hiç iyileşme görülmezse, fluoksetin ile tedavi tekrar değerlendirilmelidir. Eğer uygun terapötik cevap sağlanırsa bireysel bazda doz ayarlaması ile tedaviye devam edilebilir.Fluoksetin tedavisine ne kadar süre devam edileceğine cevap verecek sistematik çalışmabulunmazken, OKB kronik bir hastalıktır ve 10 haftaya kadar tedaviye devam edildiğindehastalarda cevap alınması olasıdır. Doz ayarlaması hasta minimum etkin dozu alacak şekildedikkatlice yapılmalı ve tedavinin gerekliliği periyodik olarak tekrar gözden geçirilmelidir. Bazıdoktorlar ilaçla tedavi ile iyileşmiş hastalarda tedaviye davranış psikoterapisinin de eşlik etmesinisavunmaktadır. OKB'ta uzun süreli etkililik (24 haftadan fazla) kanıtlanmamıştır.

Bulimia nervoza:

Erişkin ve yaşlılarda: Günde 60 mg'lık doz önerilmektedir. Bulimia nervoza'da uzun süreli etkililik (3 aydan fazla) kanıtlanmamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB):

Menstrüel siklus boyunca her gün 20 mg doz ya da aralıklı olarak menstrüasyonun başlangıcından 14 gün önce başlayarak adetin ilk gününe kadar ve her siklusta tekrarlayacak şekilde dozönerilmektedir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tüm endikasyonlar:

Günde tek doz ya da bölünmüş dozlar halinde uygulanır, hastalığa bağlı olarak uygulama süresi değişmektedir (bkz. Pozoloji). Günde 80 mg'ın üzerindeki dozlarsistematik olarak değerlendirilmemiştir.

2

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Fluoksetin tek başına ya da bölünmüş dozlar halinde, aç ya da tok karnına yalnız erişkin hastalarda oral yoldan uygulanabilir.

İlaç kesildikten sonra etkin madde vücutta haftalar boyu kalır. Tedaviye başlarken ya da sonlandırırken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Kapsül ve oral çözelti dozaj formları biyoeşdeğerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu (bkz. Bölüm 5.2) veya beraber kullandıkları ilaçların ZEDPREX® ile etkileşime girme olasılığı olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5)dozun ya da doz sıklığının azaltılması (örn. gün aşın 20 mg) düşünülmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor tarafından önerilen doz dışında özel bir doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde (18 yaşın altındaki) ZEDPREX® kapsül kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Dozu artırırken dikkat edilmesi ve günlük dozun genelde 40 mg'ı aşmaması tavsiye edilir. Maksimum tavsiye edilen doz günde 60 mg'dır.

ZEDPREX® tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. ZEDPREX® tedavisi kesileceği zaman yoksunluk reaksiyonu riskiniazaltmak için doz kademeli olarak en az 1-2 haftalık sürede azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).Eğer dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesinden sonra tolere edilemeyen semptomlargelişirse, devamında önceden reçetelenen doz ile devam etmek düşünülmelidir. Sonrasında doktordozu kademeli olarak azaltmaya devam edebilir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.

Fluoksetinin irreversibl, seçici olmayan monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) (örn. iproniazid) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Fluoksetinin kalp yetmezliğinde kullanılan metoprolol ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Pimozid: Hastalarda pimozid ile birlikte fluoksetin kullanımı kontrendikedir.

Tiyoridazin: Tiyoridazin, ZEDPREX® ile birlikte kullanılmamalıdır ya da ZEDPREX® kullanımı bırakıldıktan en az 5 hafta sonra kullanılmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenleözellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanıngerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir. 18 yaşın altındakiergenlerde ve çocuklarda ZEDPREX® kapsül kullanımı önerilmez.

Pediyatrik _popülasyon — 18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler:

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) (sertralin, sitalopram, paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin gibi) ve diğeryeni antidepresanların (venlafaksin, mirtazapin) gerek yetişkin gerekse çocuklarda kullanımlarında,tedavinin özellikle ilk haftalarında ajitasyon şeklinde zarar verici davranış değişikliklerine nedenolabilir. Plaseboyla karşılaştırmalı olarak antidepresanlarla tedavi olan çocuklar ve ergenlerdeyapılan klinik çalışmalarda en yaygın olarak intiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs veintihar düşüncesi) ve saldırgan tutum ve davranışlar (ağırlıklı olarak agresyon, karşı gelme ve öfke)gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca dayanarak, tedavi kararı yine de alınmışsa, hasta intihar

4

semptomlarının ortaya çıkmasına karşı dikkatle izlenmelidir. Bunun yanı sıra, çocuklar ve ergenlerdeki büyüme, cinsel olgunlaşma, bilişsel, duygusal ve davranışsal gelişime ait etkilerindahil olduğu uzun-süreli güvenlilikle ilişkili çok sınırlı kanıt bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

19 haftalık klinik çalışmada fluoksetinle tedavi edilen çocuklar ve ergenlerin kilo ve boy artışında azalma gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1) ancak bunun normal yetişkin boyuna ulaşmada bir etkisininolduğu tespit edilmemiştir. Pubertedeki gecikme olasılığı göz ardı edilmemelidir (bkz. Bölüm 5.3ve 4.8). Fluoksetinle tedavi sırasında ve tedavi sonrasında büyüme ve pubertal gelişim (boy, kilove TANNER derecelendirmesi) izlenmelidir. Eğer her ikisinde de yavaşlama olursa, bir çocukhastalıkları uzmanına danışılmalıdır.

Pediyatrik çalışmalarda, mani ve hipomani yaygın olarak rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, mani/hipomani oluşumu yönünden düzenli izleme tavsiye edilir. Manik faza girenhastalarda fluoksetin kullanımı sonlandırılmalıdır.

Doktorların tedavinin riskleri ve yararlarını çocuk/ergen ve/veya onların aileleri ile dikkatli bir şekilde tartışması çok önemlidir.

Döküntü ve alerjik reaksiyonlar:

Döküntü, anafilaktoid olaylar ve kimi zaman ciddi olabilen progresif sistemik olaylar (deri, böbrek, karaciğer ya da akciğerleri etkileyen) bildirilmiştir.Döküntü ya da diğer alerjik durumlar için başka bir etiyoloji belirlenemediğinde, ZEDPREX®tedavisi kesilmelidir.

Epileptik nöbetler:

Antidepresan ilaçların potansiyel risklerinden birisi de nöbetlerdir. Bu nedenle diğer antidepresanlarda olduğu gibi, epilepsi öyküsü bulunan hastalarda fluoksetindikkatle kullanılmalıdır. Nöbet geçiren ya da nöbet sıklığında artış olan hastalarda tedavikesilmelidir. Stabil olmayan nöbet bozukluğu/epilepsisi bulunan hastalarda fluoksetinkullanımından kaçınılmalı ve hastalığı kontrol altında olan epilepsi vakaları, fluoksetin kullanımısırasında yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

5

Elektrokonvülzif tedavi (EKT):

Fluoksetin kullanımı sırasında EKT uygulanan hastalarda nadiren de olsa nöbetlerde uzama bildirilmiştir. Bu nedenle dikkatli olunması önerilir.

Mani:

Mani/hipomani öyküsü bulunan hastalarda antidepresan kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Tüm antidepresanlarda olduğu gibi, manik faza giren hastalarda fluoksetin tedavisikesilmelidir.

Karaciğer/Böbrek fonksiyonu:

Fluoksetin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir ve böbrekler tarafından atılır. Belirgin karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda daha düşükdoz (örn. gün aşırı) önerilir. Hemodiyaliz gerektirecek derecede ağır böbrek yetmezliği (GFR(Glomerüler Filtrasyon Hızı) <10 ml/dak) olan ve 2 ay boyunca günde 20 mg fluoksetin verilenhastalardaki plazma fluoksetin ya da norfluoksetin düzeyleri, böbrek fonksiyonları normalolanlardan farklı bulunmamıştır.

Tamoksifen

: CYP2D6'nın potent inhibitörü olan fluoksetin, tamoksifen'in en önemli etkin metabolitlerinden biri olan endoksifen'in konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Bu nedenlefluoksetinin tamoksifen tedavisi sırasında kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyovasküler etkiler:P

azarlama sonrası dönemde QT aralığı uzaması ve Torsades de Pointes'i de içeren ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 4.9).

Fluoksetin, konjenital uzun QT sendromu olan, ailesinde QT uzaması öyküsü veya aritmilere yatkınlığa neden olabilecek başka klinik durumu olan (örn. Hipokalemi, hipomagnezemi,bradikardi, akut miyokardiyal enfarktüs ya da kompanse edilemeyen kalp yetmezliği) veya artmışfluoksetin maruziyeti (ör. hepatik yetmezlik) olan veya QT uzamasını ve/veya Torsades dePointes'i indüklediği bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanılan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

Eğer stabil kardiyak hastalığı olan hastalar tedavi edilirse, tedaviye başlamadan önce EKG değerlendirmesi dikkate alınmalıdır. Eğer fluoksetin ile tedavi esnasında kardiyak aritmi belirtilerioluşursa, tedavi durdurulmalı ve EKG çekilmelidir.

6

Kilo kaybı:

Fluoksetin kullanan hastalarda kilo kaybı gözlense de, bu kayıp genellikle hastanın başlangıçtaki vücut ağırlığına göre değişir.

Diyabet:

Diyabetik hastalarda SSRI tedavisi glisemik kontrolü etkileyebilmektedir. Fluoksetin tedavisi sırasında hipoglisemi oluşabilir ya da fluoksetin tedavisinin kesilmesinden sonrahiperglisemi gelişebilir. Bu nedenle fluoksetin uygulanan diyabetli hastalarda insülin ve/veya oralhipoglisemik dozunun ayarlanması gerekebilir.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon doğası gereği intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilgili olaylar) riskini artırır. Belirgin remisyona kadar burisk devam eder. İyileşme, tedavinin ilk birkaç haftası ve sonrasında ortaya çıkmayabilir, onedenle, hasta iyileşinceye kadar yakından izlenmelidir. Klinik deneyimler depresyon tedavilerininerken evrelerinde intihar riskinin artabileceğini göstermektedir.

ZEDPREX®'in reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da, intihar ile ilgili olayların risk artışı ile ilişkili olabilir. Bununla birlikte bu durumlar majör depresif bozukluk ile komorbid olabilir. Buyüzden major depresif bozukluk tedavisi alan hastalarda izlenen aynı önlemler diğer psikiyatrikbozukluklar için tedavi gören hastalarda da izlenmelidir.

İntihar öyküsü olan hastalarda tedavi öncesi ve tedavi tamamlanana kadar intihar fikrini gerçekleştirme olasılığı, intihar düşüncesi ya da intihar girişimi riski anlamlı derecede daha fazladırve bu hastalar tedavi süresince yakından izlenmelidir. Psikiyatrik bozukluğu olan yetişkinhastalarda yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta analizinde, 25 yaşın altındakihastalarda plaseboya göre antidepresan kullananlarda intihar davranışlarında artan bir riskoluşmuştur.

Hastalar yakından izlenmeli ve özellikle risk altında olanlarda tedavinin başlangıcı ve takip eden doz değişikliklerinde ilaç tedavisine devam edilmelidir. Hastalar (ve hastaların bakımlarınıyapanlar), herhangi bir klinik kötüleşme, intihar niteliğinde davranış veya düşüncelerde vedavranışta olağandışı değişikliklerle ilgili olarak gözlem ihtiyacı konusunda uyarılmalı ve eğer bubelirtiler varsa derhal doktora başvurmalıdırlar.

7

Akatizi/psikomotor bozukluk:

Fluoksetin kullanımı kişisel huzursuzluk ya da sıkıntı ve sakin biçimde oturamama ya da ayakta duramama durumuna eşlik eden sıkça hareket etme ilekarakterize akatizi gelişimi ile sonuçlanabilir. Bu durum büyük çoğunlukla tedavinin ilk birkaçhaftasında görülür. Bu semptomları gösteren hastalarda dozun artırılması zararlı olabilir.

SSRI tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Özellikle tedavide aniden ilaç kesilmesinde görülen yoksunluk semptomları yaygındır (bkz. Bölüm 4.8.). Klinik çalışmalardatedavi kesildiğinde fluoksetin ve plasebo hasta gruplarının yaklaşık %60'ında advers olaylargörülmüştür. Bu advers olayların fluoksetin grubunda %17'si ve plasebo grubunda ise %12'siciddi yapıdadır.

Yoksunluk semptomları görülme riski tedavi dozu ve süresi ve doz azaltma hızı gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir. Sersemlik hali, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları(insomnia ve yoğun rüyalar dahil), asteni, ajitasyon ya da anksiyete, bulantı ve/veya kusma, titremeve baş ağrısı en sık bildirilen olaylardır. Bazı hastalarda ciddi olsa da bu semptomlar genelliklehafif ila orta şiddettedir. Bunlar genellikle tedavi kesildikten sonra ilk birkaç gün içinde görülür.Semptomlar bazı bireylerde uzun sürmesine rağmen (2-3 ay ya da daha fazla) genelliklekendiliğinden iyileşir ve 2 hafta içinde ortadan kalkar. Bu nedenle ZEDPREX® tedavisi hastanınihtiyacına göre en az bir iki haftalık sürede kademeli olarak azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kanama:

SSRI'ların kullanımı sırasında ekimoz ve purpura gibi kutanöz kanama bozuklukları bildirilmiştir. Fluoksetin tedavisi sırasında ekimoz seyrek olarak görülür. SSRI'lar veyaserotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRTlar) postpartum hemoraji riskini arttırabilir(bkz. Bölüm 4.6, 4.8). Diğer hemorajik olaylar da (örn. jinekolojik kanama, gastrointestinalkanama ve diğer kutanöz ya da muköz kanamalar) nadiren bildirilmiştir. SSRTlann özellikle oralantikoagülanlarla birlikte kullanımı, trombosit fonksiyonlarını etkilediği bilinen ilaçlarla (örn.klozapin, fenotiyazinler, trisiklik antidepresanların çoğu, aspirin ve Non Steroidal Antienflematuarİlaçlar (NSAÜ'ler)) veya kanama riskini artıran diğer ilaçlarla ve kanama bozukluğu öyküsübulunan hastalarda kullanımı sırasında dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Midriyazis:

Fluoksetinle birlikte midriyazis rapor edilmiştir; o nedenle intraoküler basıncı artmış ya da akut dar açılı glokom riski olan hastalarda reçete edilirken dikkat edilmelidir.

8

Hiponatremi:

Hiponatremi vakaları (bazılarında serum sodyum 110 mmol/ L'den düşük) rapor edilmiştir. Bu vakaların çoğunluğu yaşlı hastalarda ve diüretik ya da bir başkadeyimle sıvı kaybına uğramış hastalarda meydana gelir.

Serotonin sendromu ya da nöroleptik malign sendrom benzeri olaylar:

Özellikle diğer serotonerjik (L-triptofan gibi) ve/veya nöroleptik ilaçlarla birlikte fluoksetin kullanımı ile nadiren serotonin sendromu ya da nöroleptik malign sendrombenzeri olayların geliştiği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Bu sendromlar hayatı tehditedici durumlarla sonuçlandığından, bu olaylar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsalbelirtilerde olası ani dalgalanmalarla birlikte otonomik instabilite, deliryum ve komayönünde ilerleyen konfüzyon, iritabilite, aşırı ajitasyon dahil mental durum değişikliklerigibi değişik semptomlarla karakterize) görüldüğünde tedavi kesilmeli ve destekleyicisemptomatik tedavi başlatılmalıdır.

İrreversibl, seçici olmayan monoamin oksidaz inhibitörleri (örn. iproniazid):

SSRI'ların irreversibl, seçici olmayan bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) ile birlikte kullanıldığı hastalarda bazı ciddi ve bazen ölümle sonuçlanabilen reaksiyonlargörüldüğü bildirilmiştir.

Bu vakalarda serotonin sendromuna benzer (nöroleptik malign sendromu ile karıştırılabilen veya teşhis edilebilen) özellikler görülmüştür. Siproheptadin veyadantrolen bu tür reaksiyonları geçiren hastalar için yararlı olabilir. MAOİ'lerle ilaçetkileşim semptomları: hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde olası hızlıdalgalanmalarla birlikte otonomik instabilite, deliryum ve koma yönünde ilerleyenkonfüzyon, iritabilite ve aşırı ajitasyon dahil mental durum değişiklikleridir.

Bu nedenle, fluoksetinin irriversibl, seçici olmayan MAOİ'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrreversibl, seçici olmayan MAOİ'lerinin iki hafta sürelietkisinden dolayı fluoksetin tedavisi bu ilaçlarla tedavinin kesilmesinden 2 hafta sonrabaşlanmalıdır. Benzer olarak, fluoksetin tedavisinin kesilip irriversibl, seçici olmayanMAOİ tedavisine başlanmadan en az 5 haftalık bir süre geçmelidir.

9

Torsades de Pointes ve/veya QT uzaması:

Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu/Torsades de Pointesoluşma riski artabilir. Bu nedenle, eğer fluoksetin bu tür ilaçları kullanan hastaların tedavirejimine eklenirse, önceden kullanılmakta olan ilaçlarda dozun azaltılmasına ihtiyaçduyulabileceği dikkate alınmalıdır.

Cinsel işlev bozukluğu:

SSRI'lar cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). SSRI'ların kesilmesine rağmen semptomların devam ettiği, uzun süren cinsel işlevbozukluğuna ilişkin raporlar bulunmaktadır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yarılanma ömrü: Farmakokinetik ya da farmakodinamik ilaç etkileşimleri

değerlendirilirken fluoksetin ve norfluoksetinin uzun eliminasyon yarılanma ömürleri (bkz. Bölüm 5.2) dikkate alınmalıdır (örn. Fluoksetinden diğer antidepresanlarageçerken).

Kontrendike kombinasyonlar:

İrreversibl, seçici olmayan monoamin oksidaz inhibitörleri (örn. iproniazid): SSRI'ların irreversibl, seçici olmayan bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) ile birliktekullanıldığı hastalarda bazı ciddi ve bazen ölümle sonuçlanabilen reaksiyonlar görüldüğübildirilmiştir.

Bu vakalarda serotonin sendromuna benzer (nöroleptik malign sendromu ile karıştırılabilen veya teşhis edilebilen) özellikler görülmüştür. Siproheptadin veyadantrolen bu tür reaksiyon geçiren hastalar için yararlı olabilir. MAOİ'lerle ilaç etkileşimsemptomları: hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerde olası hızlıdalgalanmalarla birlikte otonomik instabilite, deliryum ve koma yönünde ilerleyenkonfüzyon, iritabilite ve aşırı ajitasyon dahil mental durum değişiklikleridir.

Bu nedenle, fluoksetinin irriversibl, seçici olmayan MAOİ'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İrreversibl, seçici olmayan MAOİ'lerinin iki hafta süreli

10

etkisinden dolayı fluoksetin tedavisi bu ilaçlarla tedavinin kesilmesinden 2 hafta sonra başlanmalıdır. Benzer olarak, fluoksetin tedavisinin kesilip irriversibl, seçici olmayanMAOİ tedavisine başlanmadan en az 5 haftalık bir süre geçmelidir.

Kalp yetmezliğinde metoprolol kullanımı: Aşırı bradikardinin de dahil olduğu metoprolol advers olaylarının riski; fluoksetinin, metoprololün metabolizmasını inhibe etmesinedeniyle artabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Tamoksifen: CYP2D6 inhibitörleriyle tamoksifenin farmakokinetik etkileşiminde,

tamoksifenin daha etkili formlarının, örn.: endoksifen, plazma düzeylerinde %65-75 azalma olduğu literatürde bildirilmiştir. Bazı SSRI antidepresanlarla birlikte kullanımındatamoksifenin etkililiğinde azalma olduğu yapılan bazı çalışmalarda rapor edilmiştir.Tamoksifenin azalmış etkisi göz ardı edilemeyeceği için CYP2D6'nın güçlüinhibitörleriyle(fluoksetin dahil) birlikte kullanımından mümkün olduğunca

kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol: Yapılan testlerde fluoksetin kan alkol düzeylerini ya da alkolün etkilerini arttırmamıştır. Ancak SSRI'larla birlikte alkol kullanımı önerilmez.

Linezolid ve metiltiyoninyum klorürün (metilen mavisi) de dahil olduğu MAOİ-A: Diyare, taşikardi, terleme, titreme, konfüzyon ya da koma dahil serotonin sendrom riski.Fluoksetinin bu etkin maddelerle birlikte kullanımından kaçınılamazsa, yakın klinik takipyapılmalıdır ve birlikte kullanılan ajanlara daha düşük önerilen dozlarda başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

Mekitazin: Mekitazin advers olaylarının (QT aralığının uzaması gibi) riski, mekitazin metabolizmasının fluoksetin tarafından inhibe edilmesinden dolayı artabilir.

Dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Fenitoin: Fluoksetinle birlikte kullanıldığında fenitoinin kan düzeylerinde değişiklik gözlenmektedir. Bazı vakalarda toksisite belirtileriyle karşılaşılmıştır. Eş zamanlı fenitoin

11

kullanımında ilacın dozu konservatif titrasyon programıyla azaltılmalı ve hastanın klinik durumu izlenmelidir.

Serotoninerjik ilaçlar (lityum, tramadol, triptanlar, triptofan, selejilin (MAOİ-B), St. John's Wort (Hypericum perforatum)): SSRI'lar, serotonerjik etkisi de olan ilaçlar ilebirlikte kullanıldıklarında hafif serotonin sendromu bildirilmiştir. Bu nedenle, fluoksetininbu ilaçlarla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalı, yakın ve daha sık klinik izlemeyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

QT aralığı uzaması: Fluoksetin ve QT aralığını uzatan diğer ilaçlar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar yapılmamıştır. Fluoksetinin ve diğerilaçların aditif etkisi göz ardı edilmemelidir. Bu nedenle fluoksetin, Sınıf IA ve IIIantiaritmikler, antipsikotikler (örn. fenotiyazin türevleri, pimozid, haloperidol), trisiklikantidepresanlar, bazı antimikrobiyal ajanlar (örn.: sparfloksasin, moksifloksasin,eritromisin IV, pentamidin) antimalaryal tedavi özellikle halofantrin, bazıantihistaminikler (astemizol, mizolastin) gibi QT aralığını uzatan ilaçlarla birlikteuygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9).

Hemostaza etki eden ilaçlar (oral antikoagülanlar, mekanizmaları ne olursa olsun, aspirin ve NSAİİ'ler dahil platelet antiagreganları): Kanama artışı riski. Klinik izleme ve oralantikoagülanlarla daha sık INR takibi yapılmalıdır. Fluoksetin tedavisi sırasında ve tedavikesildikten sonra doz ayarlaması uygun olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Siproheptadin: Siproheptadinle birlikte kullanıldığında fluoksetinin azalmış antidepresan etkisi ile ilgili bireysel olgu raporları bulunmaktadır.

Hiponatremiye yol açan ilaçlar: Hiponatremi fluoksetinin istenmeyen etkilerinden biridir. Hiponatremi ile ilgili diğer ajanlarla (örn. diüretikler, desmopresin, karbamazepin veokskarbazepin) birlikte kullanıldığında riskin artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).Epileptojenik eşiği azaltan ilaçlar: Nöbetler fluoksetinin istenmeyen etkilerinden biridir.Epileptojenik eşiği azaltabilen diğer ajanlarla (örn. trisiklik antidepresanlar, diğerSSRI'lar, fenotiyazinler, butirofenonlar, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) birlikte

12

kullanıldığında riskin artmasına neden olabilir.

CYP2D6 ile metabolize olan diğer ilaçlar: Fluoksetin, CYP2D6 enziminin güçlü bir inhibitörüdür; bu nedenle dar terapötik indekse sahip olan ilaçlar (flekainid, propafenonve nebivolol gibi) ve titre edilenler ve aynı zamanda atomoksetin, karbamazepin, trisiklikantidepresanlar ve risperidon başta olmak üzere aynı enzim sistem sistemiyle metabolizeedilen ilaçlarla beraber alınırsa ilaç etkileşimlerine yol açabilir. Bunlar doz aralıklarınınen alt noktasında başlatılmalı veya bu noktaya ayarlanmalıdır. Bu, eğer fluoksetin önceki5 hafta içerisinde alındıysa da uygulanabilir.

MSS'ni etkileyen ilaçlar: Fenitoin, karbamazepin, haloperidol, klozapin, diazepam, alprazolam, lityum, imipramin ve desipramin ile bazı vakalarda klinik toksisite belirtilerigözlenebilmektedir.

Proteine bağlanma: Fluoksetinin plazma proteinlerine güçlü bağlanması nedeniyle proteine güçlü bağlanan bir başka ilacı kullanan hastaya fluoksetin uygulanması her ikiilacın plazma konsantrasyonlarında değişikliğe neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnız yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

13

Gebelik dönemi

Fluoksetinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Fluoksetinin plasentayı geçtiği ve yeni doğan üzerinde advers etki olasılığı olduğundan fluoksetin gebelik döneminde, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceğipotansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Gebelik sırasında tedavininbirden kesilmesinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Bazı epidemiyolojik çalışmalarda gebeliğin birinci trimesterinde fluoksetin kullanımının kardiyovasküler defekt riskini artırdığı belirtilmektedir. Mekanizma bilinmemektedir.Veriler gebelik sırasında annenin fluoksetin maruziyeti sonrası, çocukta kardiyovaskülerdefekt oluşması riski 2/100 iken, bu durum, genel popülasyonda yaklaşık 1/100'dür.

Epidemiyolojik veriler selektif SSRI grubu ilaçların, gebelerde, özellikle gebeliğin son evresinde kullanımında yeni doğanda potansiyel dirençli pulmoner hipertansiyon riskiniartırabilmektedir. Gözlenen risk yaklaşık 1000 gebelik başına 5 vakadır. Genelpopülasyonda 1000 gebelik başına 1-2 dirençli pulmoner hipertansiyon vakası oluşur.

Gözlemsel veriler, doğumdan önceki ay içerisinde SSRI/SNRI maruziyetini takiben postpartum hemoraji riskinin arttığını (2 kattan az) göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8).

Fluoksetinin gebelik sırasında kullanılması durumunda , özellikle gebeliğin son evresinde ya da doğum başlamadan hemen önce kullanımında bebeklerde iritabilite, tremor,hipotoni, sürekli ağlama, emmekte veya uyumada zorluk gibi bazı etkiler görüldüğündendikkat edilmelidir. Bu belirtiler ya serotonerjik etkileri ya da yoksunluk sendromunuişaret eder. Oluşma zamanı ve bu belirtilerin süresi fluoksetinin (4-6 gün) ve etkinmetaboliti olan norfluoksetinin (4-16 gün) uzun yarı ömrü ile ilişkili olabilir.

14

Laktasyon dönemi

Fluoksetin ve metaboliti olan norfluoksetin anne sütüne geçer. Tedavi sırasında emzirilen bebeklerde advers olaylar bildirilmiştir. Eğer fluoksetin tedavisi gerekli görülüyorsa,emzirmenin kesilmesi düşünülmelidir, ancak emzirmeye devam edilecekse fluoksetinin endüşük etkili dozu kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan verileri fluoksetinin sperm kalitesini etkileyebildiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Bazı SSRI'larla ilgili insan vaka raporları sperm kalitesi üzerine olan etkinin geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir.

İnsan fertilitesi üzerine etkisi şu ana kadar gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZEDPREX®'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur ya da önemsizdir. Sağlıklı gönüllülerde fluoksetinin psikomotor performansı etkilemediği gösterilmiş olsa da, hertürlü psikoaktif ilacın karar verme kabiliyetini ya da el becerilerini etkileyebileceğiunutulmamalıdır. Hastalar performanslarının etkilenmediğinden emin olana kadar araç yada tehlikeli makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Fluoksetinle tedavi edilen hastalarda en sık rapor edilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, bulantı, insomnia, yorgunluk ve diyaredir. İstenmeyen etkilerin yoğunluğu ve sıklığıtedavi sürdürüldüğünde azalabilir ve genellikle tedavinin kesilmesine yol açmaz.

Aşağıda belirtilen sıklıklar yetişkinlerdeki (n=9297) klinik araştırmalardan ve spontan bildirimlerden elde edilmiştir.

15

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek : Anafilaktik reaksiyon, serum hastalığı

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Uygun olmayan antidiüretik hormonsalgılanması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması¹

Seyrek: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia²

Anksiyete, sinirlilik, huzursuzluk, gerginlik, anormal rüyalar⁴, libido azalması³, uyku bozuklukları

Depersonalizasyon, keyifli hal, öforik hal, anormal düşünceler, anormal orgazm⁵, bruksizm, intihar düşünce ve davranışları⁶Hipomani, mani, halüsinasyonlar, ajitasyon, panik ataklar, konfüzyon,disfemi, agresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Dikkat bozukluğu, sersemlik hali, tat almada bozukluk, uyuşukluk,

uyku hali⁷, tremor

Yaygın olmayan: Diskinezi, ataksi, denge bozukluğu, miyoklonus, psikomotor

16

hiperaktivite, hafıza bozukluğu

Seyrek : Konvülziyon, akatizi, bukkoglossal sendrom, serotonin sendromu Göz hastalıkları Yaygın: Bulanık görme Yaygın olmayan: Midriyazis Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan: Tinnitus Kardiyak hastalıklar Yaygın: Palpitasyonlar, elektrokardiyogramda uzamış milisaniye)8 QT (QTcF >450 Seyrek: Torsades de Pointes'i de içeren ventriküler aritmi Vasküler hastalıklar Yaygın: Yüzde kızarma9 Yaygın olmayan: Hipotansiyon Seyrek : Vaskülit, vazodilatasyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Esneme Yaygın olmayan: Dispne, epistaksis Seyrek: Farenjit, pulmoner olaylar (çeşitli histopatoloji enflamatuvar prosesleri)10 ve/veya fibrozisin Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare, bulantı Yaygın: Kusma, dispepsi, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Disfaji, gastrointestinal kanama11 Seyrek: Özofagus ağrısı

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: İdiyosenkratik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü¹², ürtiker, pruritis, hiperhidroz

Yaygın olmayan: Alopesi, berelenme eğiliminde artış, soğuk terleme

Seyrek: Anjiyoödem, ekimoz, ışığa duyarlılık reaksiyonu, purpura, eritema

multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell Sendromu)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Kas seğirmesi

Seyrek: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Sık idrara çıkmak¹³

Yaygın olmayan: Disüri

Seyrek : İdrar retansiyonu, miksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Jinekolojik kanamalar¹⁴, erektildisfonksiyon,ejakülasyon

bozukluğu¹⁵

Yaygın olmayan: Cinsel işlev bozukluğu¹⁶

Seyrek: Galaktore, hiperprolaktinemi, priapizm

Bilinmiyor: Postpartum hemoraji¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk²

Yaygın: Çok gergin hissetme, üşüme

Yaygın olmayan: Halsizlik, anormal hissetme, soğuk hissetme, sıcak hissetme

Seyrek: Mukozal kanama

Araştırmalar

Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Transaminaz artışı, Gamma-glutamiltransferaz artışı

¹ Anoreksiyi içerir.

² Sabah erken uyanma, uykuya dalmada ve uykuyu sürdürmede güçlüğü içerir.

³ Libido kaybını içerir.

⁴ Kâbus görmeyi içerir.

⁵ Anorgazmiyi içerir.

⁶ İntiharı, intihara eğilimli depresyonu, kasıtlı olarak kendine zarar verme, düşüncesini, intihardavranışını, intihar düşüncesini, intihar girişimini, sağlıksız düşünceleri içerir. Bu semptomlaraltta yatan hastalıkla ilgili olabilir.

⁷ Hipersomni ve sedasyonu içerir.

⁸ Klinik çalışmalardaki EKG ölçümlerine göre.

⁹ Sıcak basmasını içerir.

¹⁰ Atelektaziyi, interstisyel akciğer hastalığını, pnömoniyi içerir.

¹¹ En sık görülenler: diş eti kanaması, hematemaz, hematokezi, rektal hemoraji, hemorajik diyare,melena ve gastrik ülserhemoraji.

¹² Eritem, soyulan döküntü, sıcak döküntüsü, döküntü, eritematoz döküntü, folliküler döküntü,jeneralize döküntü, maküler döküntü, maküler-papüler döküntü, morbilliform döküntü, papülerdöküntü, pruritik döküntü, vesiküler döküntü, umblikal eritem döküntüyü içerir.

¹³ Pollakiüriyi içerir.

¹⁴ Serviks hemoraji, uterin disfonksiyonu, uterin kanaması, genital hemoraji, menometroraji,menoraji, metroraji, polimenore, postmenopozal hemoraji, uterin hemoraji, vajinal hemorajiyiiçerir.

¹⁵ Ejakülasyon başarısızlığı, ejakülasyon disfonksiyonu, prematür ejakülasyon, gecikmişejakülasyon, retrograd ejakülasyonu içerir.

¹⁶ Bazı durumlarda tedavinin kesilmesi sonrasında devam eden.

¹⁷ Bu olay SSRI/SNRI terapötik sınıfı için bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6).

¹⁸ Asteniyi içerir.

19

Seçili advers reaksiyonların tanımı

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı ya da klinik kötüleşme:

İntihar düşüncesi ve intihar davranışı vakaları fluoksetinle tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesinden hemen sonra rapor edilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Kemik kırıkları.

SSRI ve trisiklik antidepresanlan kullanan daha çok 50 yaş ve üzeri hastalarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda kemik kırıklarında artma riski gösterilmiştir. Riske yol açanmekanizma bilinmemektedir.

Fluoksetin tedavisi kesildiğinde görülen yoksunluk semptomları:

Fluoksetinin kesilmesi genellikle yoksunluk semptomlarına neden olur. Sersemlik hali, duyusal rahatsızlıklar(parestezi dahil), uyku bozuklukları (insomnia ve yoğun rüyalar dahil), asteni, ajitasyon yada anksiyete, bulantı ve/veya kusma, titreme ve baş ağrısı en yaygın bildirilen olaylardır.Bu semptomlar genellikle hafif ila orta şiddettedir ve kendiliğinden iyileşir, ancak bazıhastalarda şiddetli ve/veya uzun süreli olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bunun için ZEDPREX®tedavisinin sürdürülmesinin gerekmediği durumlarda doz kademeli olarak azaltılarak tedavikesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1):

Özellikle ya da farklı sıklıklarla bu popülasyonda advers reaksiyonlar gözlenmekte olup bunların ayrıntıları aşağıda verilmiştir. Bu olaylardaki sıklıklar pediyatrik klinik araştırmalarsırasındaki ilaç maruziyetine dayalıdır (n=610).

Plaseboyla karşılaştırmalı olarak antidepresanlarla tedavi olan çocuklar ve ergenlerde yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda intiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihardüşüncesi), saldırgan tutum ve davranışlar (öfke, iritabilite, agresyon, ajitasyon, aktivasyonsendromu), mani ve hipomaniyi içeren manik reaksiyonlar (bu hastalarda öncesindebenzeri vakalar bildirilmemiştir) ve epistaksis yaygın olarak bildirilmiş ve daha sıkgözlenmiştir.

Klinik kullanım sonucu izole vakalarda büyüme geriliği de rapor edilmiştir. (Ayrıca bkz. Bölüm 5.1).

20

Pediyatrik klinik çalışmalarda fluoksetin tedavisi alkalen fosfataz düzeylerindeki azalma ile ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik klinik kullanım sonucu rapor edilen izole advers olaylar potansiyel olarak cinsel olgunlaşmada gecikme ya da cinsel işlev bozukluğunu işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (

[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Fluoksetin tek başına aşırı dozda kullanıldığında genellikle hafif yan etkiler gözlenir. Doz aşımı semptomları arasında bulantı, kusma, nöbetler, asemptomatik aritmilerden (nodal ritimve ventriküler aritmiler dahil) veya QTc uzamasının göstergesi olan EKG değişikliklerindenkalp durmasına kadar olan (çok nadir Torsades de Pointes vakaları dahil) kardiyovaskülerfonksiyon bozuklukları, pulmoner bozukluklar ve eksitasyondan komaya kadar MSS durumdeğişiklikleri bulunmaktadır. Tek başına fluoksetin doz aşımından kaynaklandığı bildirilenölümlerin sayısı son derece düşüktür.

Tedavisi

Genel semptomatik ve destekleyici tedavi ile birlikte kardiyak ve vital bulguların izlenmesi önerilir. Bilinen spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

Zorlu diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve değişim transfüzyonun yararlı olma olasılıkları düşüktür. Aktif kömür, sorbitol ile birlikte kullanılabilir ve kusturma ya da lavaj kadar ya daonlardan daha etkili olabilir. Doz aşımının tedavisinde, hastanın birden fazla ilaç almış olmaolasılığı unutulmamalıdır. Aşırı miktarda trisiklik antidepresan almış olan ve aynı zamandafluoksetin kullanan ya da kısa süre önce fluoksetin kullanmış olan hastaların uzun süre

21

yakından tıbbi gözetim altında bulundurulması gerekebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, psikoanaleptikler, antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleriATC kodu: N06A B03

Etki Mekanizması:

Fluoksetin bir selektif serotonin geri alım inhibitörüdür ve etki mekanizması muhtemelen bu özelliğinden kaynaklanmaktadır. Fluoksetin aı-, a2- ve P- adrenerjik, serotonerjik,dopaminerjik, histaminerjik1, muskarinik ve GABA reseptörlerine neredeyse hiç afinitegöstermez.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör depresyon:

Majör depresyonlu hastalarda plasebo ve aktif kontrollü çalışmalar yürütülmüştür. Hamilton Depresyon Oranı Skalası (HAM-D) ile ölçüldüğünde ZEDPREX®'inplasebodan belirgin ölçüde daha etkili olduğu görülmüştür. Bu çalışmalarda ZEDPREX®plaseboyla karşılaştırıldığında belirgin olarak daha yüksek oranda yanıt (HAM-D değerinde%50 azalma ile tanımlanan) ve remisyon sağlamıştır.

Doz-cevap:

Majör depresyon hastalarında sabit doz uygulanarak yapılan çalışmalarda önerilen dozdan fazla doz kullanıldığında etkililik bakımından avantaj sağlamaksızın düzbir doz-cevap eğrisi elde edilmiştir, ancak dozu artırmak bazı hastalara faydalı olabilir.

Obsesif-kompulsif bozukluk:

Kısa dönem çalışmalarda (24 haftanın altında) fluoksetin plasebodan anlamlı ölçüde daha fazla etkililik göstermiştir. Terapötik etkili doz günde 20mg'dır fakat daha yüksek dozlarda (günde 40-60 mg) yanıt oranında artış saptanmıştır. Uzundönem çalışmalarda (üç kısa dönem uzun faz çalışması ve relaps önlem çalışmasında) etkililikgörülmemiştir.

22

Bulimia nervoza:

Kısa dönem çalışmalarda (16 haftanın altında) bulimia nervoza için DSM-III-R (Mental Bozuklukların Diyagnostik ve İstatistiksel Kılavuzu) kriterine uygun ayaktan tedavi gören hastalarda günde 60 mg uygulanan fluoksetin aşırı yeme ve kusma aktiviteleriniazaltmada plasebodan anlamlı derecede etkili bulunmuştur. Ancak uzun dönem etkililikçalışmalarında sonuç alınamamıştır.

Pre-menstrüel disforik bozukluk (PMDB):

Pre-Menstrüel Disforik Bozukluk (PMDB) diyagnostik kriteri DMS-IV'e uygun hastalarda iki plasebo kontrollü karşılaştırma çalışmasıdüzenlenmiştir. Çalışmaya başkalarıyla iletişim kurma yetersizliği olan ve sosyal veyaçalışma hayatında sorun yaşatan şiddette semptomları olan hastalar dahil edilmiştir. Oralkontraseptif kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. 6 siklus süren günde 20 mg dozuygulanan ilk çalışmada birincil etkililik parametrelerinde (iritabilite, anksiyete ve disfori)düzelme sağlanmıştır. İkinci çalışmada periyodik 3 siklus için intermitent luteal fazdozlamasında (14 gün boyunca günde 20 mg) birincil etkinlik parametrelerinde düzelmegörülmüştür (Ciddi Problemler Günlük Kaydı skoru). Ancak bu çalışmalardan tedavininetkililik ve süresi üzerine bir sonuca varılamayabilir.

Pediyatrik Popülasyon:

Majör depresyon vakaları:

Çocuklar ve ergenlerde (8 yaş ve üzeri) yapılan klinik çalışmalar plaseboyla paralel gerçekleştirilmiştir. ZEDPREX®, 20 mg dozda, 2 kısa süreli pivotalçalışmada plasebodan anlamlı olarak daha etkili olduğu Revize Edilmiş Çocukluk DepresyonDeğerlendirme Ölçeği (Childhood Depression Rating Scale - Revised/CDRS-R)) toplam skoruve Klinik Global Gelişmenin İzlenimi (Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I))skorlarındaki azalma ile ölçülerek gösterilmiştir. Her iki çalışmada çocuk psikiyatristlerinin üçdeğişik değerlendirmesiyle orta ile ağır depresif bozukluğu (DSM-III veya DSM-IV) olanhastalar kriterleri karşılamaktadır. Fluoksetin çalışmalarında etkililik seçici hastapopülasyonunun (3-5 haftalık süre içinde spontan olarak iyileşen veya depresyonu önemliölçüde ilgilenilmesine karşın devam eden) ilavesine bağlı olabilir. 9 haftadan sonrakigüvenlilik ve etkililiğe ait sınırlı veri bulunmaktadır. Genelde, fluoksetinin etkililiği azdır.Cevap oranları (primer sonlanım noktası, CDRS-R skorlarında %30 azalma olarak tanımlanır)2 pivotal çalışmanın (%58 fluoksetine karşı %32 plasebo, p=0,013 ve %65 fluoksetine karşı%54 plasebo, p=0,093) birisinde istatistiksel olarak farklılık göstermiştir. Bu iki çalışmada,

23

başlangıçtan sonlanım noktasına kadar olan CDRS-R'deki ortalama mutlak değişiklikler fluoksetin için 20 iken plasebo için 11 (p=0,002) ve fluoksetin için 22 iken plasebo için 15(p<0,001) olmuştur.

Büyüme üzerine etkisi, (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8):

Bir klinik çalışmada 19 hafta boyunca flouksetinle tedavi olan pediyatrik hastaların boy ölçülerinde plasebo ile tedavi olan hastalara oranla ortalama 1,1 cm kısalma (p=0,004) vevücut ağırlığında 1,1 kg azalma (p=0,008) saptanmıştır.

Retrospektif eşleştirilmiş kontrollü gözlemsel bir çalışmada ortalama olarak 1,8 yıllık fluoksetine maruz kalma sonucu, fluoksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda boydabeklenen büyümede, eşleşmiş ve tedavi edilmemiş kontrollerle (0,0 cm, p=0,9673)kıyaslandığında hiçbir fark bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Fluoksetin oral uygulamadan sonra gastrointestinal sistemden yüksek oranda emilir. Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım:

Fluoksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95) ve yaygın dağılım gösterir (Dağılım Hacmi: 20-40 L/kg). Birkaç haftalık tedaviden sonrakararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Uzun süreli tedavideki kararlı durumkonsantrasyonları 4-5 haftalık tedavideki konsantrasyonlara yakındır.

Biyotransformasyon:

Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayısıyla doğrusal olmayan bir farmakokinetik profile sahiptir. Doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle 6-8 saatiçerisinde ulaşılır. Fluoksetin polimorfik CYP2D6 enzimleri tarafından yüksek orandametabolize olur. Fluoksetin başlıca karaciğerde metabolize olarak demetilasyonla aktifmetaboliti olan norfluoksetine (desmetilfluoksetine) dönüşür.

24

Eliminasyon:

Fluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 gün ve norfluoksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 4-16 gündür. Bu uzun yarılanma ömrü tedavi kesildiktensonra da 5-6 hafta etkinin devam etmesini sağlar. Başlıca (yaklaşık %60) böbreklerle atılır.Fluoksetin anne sütüne geçer.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Fluoksetin karaciğerde ilk geçiş etkisi dolayısıyla doğrusal olmayan bir farmakokinetik profile sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta ve ağır (anüri) böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz fluoksetin uygulandığında, kinetik parametreler sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığındadeğişmemiştir. Ancaktekrarlanan uygulamalarda, kararlı durum plazma

konsantrasyonlarında artış görülebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği durumlarında (alkolik siroz), fluoksetin ve norfluoksetin yarılanma ömürleri sırasıyla 7 ve 12 güne uzamıştır. Dozun ya da dozsıklığının azaltılması düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki ortalama fluoksetin konsantrasyonu ergenlerde görülenlere göre yaklaşık iki katı, ortalama norfluoksetin konsantrasyonu ise 1,5 katıyüksektir. Kararlı plazma konsantrasyonları vücut ağırlığına bağlıdır ve daha düşük ağırlıklıçocuklarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2). Yetişkinlerde olduğu gibi, çoklu oral dozuygulamasını takiben fluoksetin ve nurfluoksetin geniş ölçüde birikmiştir; kararlı durumkonsantrasyonları, günlük doz uygulamasının 3 ila 4 haftası içinde elde edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:Farmakokinetik/farmakodinamik özellikler

Veri bulunmamaktadır.

25

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro

ya da hayvan çalışmalarında karsinojenite ya da mutajeniteye neden olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Yetişkin hayvan çalışmaları:

2-jenerasyonlu sıçan üreme çalışmasında, fluoksetin sıçanların çiftleşme veya fertilitesinde hiçbir advers etki oluşturmamıştır, teratojenik değildir ve büyüme, gelişim veya yavru üremeparametreleri üzerinde bir etkisi olmamıştır. Diyetle verilen doz konsantrasyonları yaklaşıkolarak 1,5, 3,9 ve 9,7 mg fluoksetin/kg vücut ağırlığına eşdeğerdir. Diyetlerinde üç ayboyunca günlük yaklaşık olarak 31 mg/kg'a eşdeğer dozda fluoksetinle tedavi edilen erkekfarelerde, testis ağırlığında düşüş ve hipospermatogenez tespit edilmiştir. Ancak bu dozseviyeleri maksimum tolere edilen dozu (MTD) aştığı için anlamlı toksisite belirtilerigözlenmiştir.

Juvenil hayvan çalışmaları:

Sıçanlarda yapılan bir juvenil toksikoloji çalışmasında postnatal 21 ila 90. günlerde uygulanan 30 mg/kg/gün fluoksetin hidroklorür geri dönüşsüz testiküler dejenerasyon venekroz, epididimal epitelyal vakuolasyon, dişi üreme sisteminde immatürite, inaktivite vedoğurganlıkta azalmayla sonuçlanmıştır. Erkeklerde (10 ve 30 mg/kg/gün) ve dişilerde (30mg/kg/gün) cinsel olgunlaşmada gecikmeler ortaya çıkmıştır. Bu bulguların insanlardakianlamı bilinmemektedir. 30 mg/kg uygulanan sıçanlarda kontrollerle karşılaştırıldığındafemur boyunun azaldığı görülmüş, iskelet kası dejenerasyonu, nekrozu ve rejenerasyonusaptanmıştır. 10 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri, pediyatrik hastalardagenellikle gözlemlenen düzeylerin yaklaşık olarak 0,8 ila 8,8 katı (fluoksetin) ve 3,6 ila 23,2katı (norfluoksetin) olmuştur. 3 mg/kg/gün ile hayvanlarda ulaşılan plazma düzeyleri,pediyatrik hastalarda genellikle ulaşılan düzeylerin yaklaşık olarak 0,04 ila 0,5 katı(fluoksetin) ve 0,3 ila 2,1 katı (norfluoksetin) olmuştur.

Juvenil farelerde yapılan bir çalışma serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun kemik oluşumundaki ilerlemeyi önlediğini ortaya koymuştur. Bu bulgu klinik bulgularladestekleniyor gibi görünmektedir. Bu etkinin geri dönüşlü olduğu belirlenmemiştir.

26

Juvenil farelerle yapılan başka bir çalışma (postnatal 4 ila 21. günlerde tedavi edilmiştir), serotonin taşıyıcısı inhibisyonunun faredeki davranış üzerinde uzun süreli etkisinin olduğunuortaya koymuştur. Etkinin geri dönüşümlü olup olmadığı konusunda bilgi yoktur. Bubulgunun klinik anlamı belirlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Akışkanlaştırılmış mısır nişastası,

350 cSt silikon yağı,

Patent mavi V,

Sarı demir oksit,

Titanyum dioksit,

Jelatin (sığır kaynaklı).

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

16 kapsül, 24 kapsül veya 30 kapsüllük PVC/AL folyo blisterde, karton kutuda.

Tüm paket büyüklükleri satılmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

27

7. RUHSAT SAHİBİ

ADEKA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

55020 - İlkadım/ SAMSUN

8. RUHSAT NUMARASI

181/50

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.02.1997 Ruhsat yenileme tarihi: 28.07.2011

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

28
1

²