Jinarc 15 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JİNARC 15 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tolvaptan 15 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 36,913 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Bir tarafında “OTSUKA” ve “15” baskılı, mavi, üçgen tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JİNARC, hızlı ilerlediği kanıtlanmış 1. ilâ 4. evre kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan yetişkinlerde tedavi başlangıcında otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD)kistlerinin gelişiminin ve böbrek yetmezliğinin ilerlemesini yavaşlatmak için endikedir (bölüm5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tolvaptan tedavisi, ADPKD'yı tedavi etme konusunda uzmanlığa sahip ve hepatik toksisite de dahil olmak üzere, tolvaptan tedavisinin risklerini ve izleme gerekliliklerini tamamen kavramışolan doktorların gözetimi altında başlatılmalı ve izlenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

JİNARC, 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ya da 90 mg + 30 mg'lık bölünmüş doz rejimleri hâlinde günde iki kez uygulanmalıdır. Sabah dozu, kahvaltıdan en az 30 dakika öncealınmalıdır. İkinci doz tok veya aç karna alınabilir. Bu bölünmüş doz rejimlerine göre, günlüktoplam dozlar 60, 90 veya 120 mg'dır.

Doz titrasyonu:

45 mg + 15 mg'lık bir bölünmüş doz rejimine göre, başlangıç dozu günde 60 mg tolvaptandır (uyandıktan hemen sonra ve kahvaltıdan önce alınan 45 mg ve bundan 8 saat sonra alınan 15

1 / 18

mg). Başlangıç dozu, tolere edilmesi durumunda, titrasyonlar arasında en az bir hafta ara olması kaydıyla, günlük 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) bölünmüş doz rejimine ve ardından, günlük120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) hedef bölünmüş doz rejimine yukarı doğru titre edilir.Yüksek dozlara karşı aşırı hızlı titrasyon hızı nedeniyle zayıf tolerans gösterilmesini önlemekamacıyla, doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Tolerans düzeyine göre, hastalara verilen dozlaraşağı titre edilebilir. Hastalara, tolere edilebilen en yüksek tolvaptan dozları verilmeli ve dozseviyesi korunmalıdır.

Doz titrasyonunun amacı, bir yandan sıvı dengesini korurken, diğer yandan renal V2 reseptöründeki vazopresin aktivitesini, mümkün olduğunca, tamamen ve sürekli olarak blokeetmektir (bölüm 4.4'e bakınız).

Vazopresin inhibisyonunun yeterli olup olmadığını izlemek için idrar ozmolalitesinin ölçülmesi tavsiye edilir. Hastanın su tüketiminin yetersiz olması durumunda, tolvaptanın akuaretiketkilerine bağlı olarak görülebilecek dehidrasyon riskini izlemek amacıyla plazma ozmolalitesiveya serum sodyum (plazma ozmolalitesini ölçmek için) ve/veya vücut ağırlığı periyodik olaraktakip edilmelidir.

JİNARC'ın 5. evre KBY hastaları için güvenliliği ve etkililiği ile ilgili araştırma yapılmamıştır ve dolayısıyla, böbrek yetmezliği, 5. evre KBY'ye ilerlerse tedavi durdurulmalıdır (bölüm 4.4'ebakınız).

Su içme kabiliyeti ya da suya erişim kısıtlıysa, tedavi kesilmelidir (bölüm 4.4'e bakınız). Tolvaptan greyfurt suyuyla birlikte alınmamalıdır (bölüm 4.5'e bakınız). Hastalara, yeterlimiktarda su içmeleri veya başka aköz sıvılar tüketmeleri söylenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalar için doz ayarlaması:

Tolvaptan dozları, güçlü CYP3A inhibitörleri (bölüm 4.5'e bakınız) alan hastalarda şu şekilde düşürülmelidir:

Günlük tolvaptan bölünmüş dozu	Düşürülmüş doz (günde bir kez)
90 mg + 30 mg	30 mg (30 mg'a karşı iyi tolerans gösterilmezse, 15 mg'a düşürülür)
60 mg + 30 mg	30 mg (30 mg'a karşı iyi tolerans gösterilmezse, 15 mg'a düşürülür)
45 mg + 15 mg	15 mg

Orta dereceli CYP3A inhibitörleri alan hastalar için doz ayarlaması:

Tolvaptan dozları, orta dereceli CYP3A inhibitörleri alan hastalarda şu şekilde düşürülmelidir:

Günlük tolvaptan bölünmüş dozu	Düşürülmüş bölünmüş doz
90 mg + 30 mg	45 mg + 15 mg
60 mg + 30 mg	30 mg + 15 mg
45 mg + 15 mg	15 mg + 15 mg

Eğer hastalar düşürülmüş tolvaptan doz seviyelerini tolere edemezlerse, doz seviyelerinin daha fazla düşürülmesi düşünülmelidir. ¹

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanım.

Tabletler çiğnenmeden, bir bardak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tolvaptan, anürik hastalarda kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Glomerüler filtrasyon hızı indeksi <10 mL/dk olan denekler veya diyalize giren hastalarla hiçbir klinik deney yapılmamıştır. Böbrek fonksiyonları ciddi düzeyde azalmış hastalar için (yanitahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) <20) karaciğer hasarı riski artabilir; bu hastalarkaraciğer toksisitesi açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. 1., 2. veya 3. evredeki hastalariçin elde edilen verilerle kıyaslandığında, erken 4. evre KBY hastaları için elde edilen verilerdaha kısıtlıdır (bölüm 5.1'e bakınız). Geç 4. evre KBY (eGFR <25 mL/min/1.73 m¹) hastalarıiçin kısıtlı veri bulunmaktadır. 5. evre KBY hastaları için veri bulunmamaktadır. Böbrekyetmezliği 5. evre KBY'ye ilerlemesi durumunda tolvaptan tedavisi durdurulmalıdır (bölüm4.4'e bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

JİNARC tedavisinin fayda ve riskleri şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastalar dikkatle takip edilerek tedavi edilmeli ve karaciğerenzimleri düzenli olarak izlenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

JİNARC, tolvaptan tedavisinin tamamen kesilmesi koşullarını içeren tedaviye başlamadan önce yüksek karaciğer enzimleri olan ve/veya karaciğer hasarı belirtileri ve semptomları olanhastalarda kontrendikedir (bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız).

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar için hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Child-Pugh Sınıf A ve B).

Pediyatrik popülasyon:

Tolvaptan ilacının çocuk ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu konuda hiçbir veri yoktur. Pediyatrik yaş grubunun tolvaptan kullanması tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaş artışının tolvaptan plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Tolvaptan ilacının 55 yaş üzeri ADPKD hastalarındaki güvenliliği ve etkililiğine dair sınırlı verilerbulunmaktadır (bölüm 5.1'e bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

JİNARC, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye veyabenzazepin veya benzazepin türevlerine (bölüm 4.4'e bakınız) karşı aşırı hassasiyetiolanlarda,

• Tolvaptan tedavisinin kalıcı olarak kesilme koşulları: tedavi öncesinde karaciğerenzimlerinin yükselmesi ve/veya karaciğer hasarı belirtileri ve semptomları (bölüm4.4'e bakınız) ²

• Hacim deplesyonu

• Hipernatremi

• Susadığını hissedemeyen veya hissettiğinde bir tepki vermeyen hastalarda

• Hamilelik (bölüm 4.6'ya bakınız)

• Emzirme (bölüm 4.6'ya bakınız)

• Anüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İdiyosenkratik karaciğer toksisitesi

Tolvaptan, nadir görülen vakalarda total bilirubin (BT) seviyesindeki eşzamanlı yükselmelerle birlikte, kan alanin ve aspartat aminotransferaz (ALT ve AST) seviyelerinin idiyosenkratikyükselmesiyle ilişkilendirilir.

Tolvaptan ile otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında pazarlama sonrası deneyimlere bakıldığında nakil gerektiren karaciğer hasarı raporlanmıştır.

ADPKD'si bulunan hastalarla yapılan bir çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, hepatoselüler hasarın başlama periyodu (>3 x ULN ALT yükselmelerine bağlı), tedavinin başlamasındanitibaren 3-14 ay içerisindedir ve bu artışlar 1-4 ay içerisinde ALT'nin <3 x ULN seviyesinedönmesiyle reversibldır. Her ne kadar bu eşzamanlı yükselmeler tolvaptan tedavisininkesilmesiyle reversibl olsa da, önemli ve anlamlı karaciğer hasarı potansiyeli gösterirler. Diğertıbbi ürünlerle gözlemlenen benzer değişiklikler, irreversibl ve potansiyel olarak yaşamı tehditedici karaciğer hasarına neden olma potansiyeliyle ilişkilendirilir (bölüm 4.8'e bakınız).

İlacı yazan doktorların aşağıda belirtilen güvenlik tedbirlerine harfiyen uyması gerekir.

Önemli ve/veya irreversibl karaciğer hasarı riskini hafifletmek için, JİNARC tedavisine başlamadan önce hepatik transaminazlar ve bilirubin için kan testleri yapılmalı ve 18 ayboyunca ayda bir kez ve sonrasında düzenli 3 aylık aralıklarla bu testlere devam edilmelidir.Karaciğer hasarı olduğunu gösterebilecek semptomların (örneğin halsizlik, anoreksi, midebulantısı, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık hissi, kusma, ateş, döküntü, kaşıntı, koyurenkli idrar veya sarılık) eşzamanlı olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Eğer bir hasta tedaviye başlamadan önce tedavinin kalıcı olarak kesilmesi kriterlerini (aşağıya bakınız) karşılayan anormal ALT, AST veya BT seviyeleri gösterirse, tolvaptankullanılması kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız). Tedaviyi kalıcı olarak kesmek içinbelirlenmiş limitlerin altında kalan anormal taban çizgisi seviyeleri gözlemlenmesidurumunda, tedavi, ancak tedavinin potansiyel faydalarının potansiyel risklere ağır basmasışartıyla başlatılabilir ve karaciğer fonksiyon testlerine sıklığı arttırılarak devam edilmelidir.Bir karaciğer uzmanına danışılması tavsiye edilir. Tedavinin ilk 18 ayı boyunca, JİNARC,sadece doktorları karaciğer fonksiyonlarının tedaviyi kaldırabileceğini belirten hastalaraverilmelidir.

Karaciğer hasarıyla tutarlı semptom veya belirtilerin başlangıcında ya da tedavi süresince ALT veya AST seviyelerinde anormal yükselişler olduğu tespit edilirse, JİNARCuygulamaları kesilmeli ve ALT, AST, BT ve alkalin fosfataz (AP) testleri de dahil olmaküzere, mümkün olan en kısa zamanda testler tekrarlanmalıdır (tercihen 48-72 saat içerisinde).Semptomlar / belirtiler / laboratuvar anormallikleri stabilize edilene veya tamamen çözülenekadar, testlere sıklığı arttırılarak devam edilmelidir ve ancak bundan sonra JİNARC tedavisi

tekrar başlatılabilir.

_ ³

Su tüketimi

Tolvaptan, örneğin susuzluk, poliüri, noktüri ve pollaküri (bölüm 4.8'e bakınız) gibi su kaybına bağlı advers reaksiyonlara sebep olabilir. Bundan dolayı, hastaların suya (veya diğer aközsıvılara) erişimi olmalı ve bu sıvıları yeterli miktarda tüketmelidir. Hastalara, aşırı susuzlukveya dehidrasyonu önlemek için, ilk susuzluk belirtisinde su içmeleri veya diğer aköz sıvılarıtüketmeleri söylenmelidir.

Buna ek olarak, hastalar, susadıklarını hissetseler de hissetmeseler de yatmadan önce 1-2 bardak sıvı tüketmeli ve gece idrara kalktıktan sonra yeniden sıvı almalıdırlar.

Dehidrasyon

Tolvaptan kullanan hastalarda hacim durumu izlenmelidir, çünkü tolvaptan tedavisi renal bozukluk için bir risk faktörü teşkil eden aşırı dehidrasyona sebep olabilir. Vücut kilosunundoğru takibi önerilmektedir. İlerleyen kilo kaybı, ilerleyen dehidrasyonun erken belirtisiolabilir. Dehidrasyon durumu belirgin hâle gelirse, uygun tedbirler alınmalıdır. Bu tedbirler,tolvaptan tedavisinin yarıda bırakılması veya tolvaptan doz seviyesinin düşürülmesini ve sıvıtüketiminin arttırılmasını içerebilir. Uygun düzeyde sıvı tüketmesini engelleyen hastalıklarıolanlarda ya da örneğin kusma veya ishal gibi durumlara bağlı olarak su kaybetme riski artanhastalarla özel olarak ilgilenilmelidir.

İdrar çıkışını engelleyen durumlar

İdrar çıkışı sürmelidir. Örneğin prostatik hipertrofi veya miktürisyon bozukluğu olan hastalar gibi kısmı idrar çıkışı obstrüksiyonu olan hastaların akut idrar retansiyonu geliştirme riskiartmaktadır.

Sıvı ve elektrolit dengesi

Tüm hastaların sıvı ve elektrolit durumu izlenmelidir. Tolvaptan uygulaması bol akuarez indükler; dehidrasyona neden olabilir; serum sodyum seviyesini yükseltir ve hipernatramikhastalarda kontrendikedir. Bundan dolayı, dehidrasyon durumunu izlemek amacıyla, serumkreatinin, elektrolitler ve elektrolit dengesizliğine yönelik semptomlar (örneğin baş dönmesi, ⁴baygınlık, palpitasyon, kafa karışıklığı, halsizlik, yürüyüş bozukluğu, reflekslerde aşırı artış,nöbetler, koma gibi) tolvaptan tedavisi öncesinde ve sonrasında değerlendirilmelidir.

Uzun-süreli tedavi sırasında, elektrolitler en az her üç ayda bir kez ölçülmeli ve izlenmelidir.

Serum sodyum anormallikleri

Tedavi öncesinde gözlemlenen sodyum anormallikleri (hipoantremi veya hiperantremi), tolvaptan tedavisine başlamadan önce tedavi edilerek düzeltilmelidir.

Anafilaksi

Pazarlama sonrası tecrübelerde, tolvaptan uygulaması sonrasında rapor edilen anafilaksi (anafilaktik şok ve genel olarak döküntü de dahil) vakası çok nadirdir. Bu tür reaksiyonlar, ilktolvaptan uygulaması sonrasında görülmüştür. Hastalar tedavi süresince dikkatle gözlenmelidir.Benzazepin veya benzazepin türevlerine (örneğin; benazepril, konivaptan, fenoldopam mesilatveya mirtazapin) karşı aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalar, tolvaptana karşı aşırıduyarlılıkreaksiyonu riski altında olabilirler (bölüm 4.3'e bakınız).

Bir anafilaktik reaksiyon ya da başka ciddi alerjik reaksiyon gözlemlenmesi halinde, tolvaptan uygulaması derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Aşırı hassasiyet kontrendike birdurum olduğundan, bir anafilaktik reaksiyon ya da başka ciddi alerjik reaksiyonlar sonrasındatedavi asla yeniden başlatılmamalıdır.

Diabetes mellitus

Glukoz konsantrasyonu seviyesi yüksek olan (örneğin 300 mg/dl'den fazla) şeker hastaları psödo hiponatremi gösterebilirler. Bu durum, tolvaptan tedavisi öncesinde ve sırasında gözönününde bulundurulmalıdır.

Tolvaptan hiperglisemiye neden olabilir (bölüm 4.8'e bakınız). Bundan dolayı, tolvaptan ilacıyla tedavi edilen şeker hastaları dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Bu durum, özellikle,yeterli şekilde kontrol edilmeyen tip II diyabet hastaları için geçerlidir.

Ürik asit artışları

Böbreklerin ürik asit klirensinde azalma tolvaptan ilacının bilinen bir etkisidir. ADPKD'si olan hastalarla yapılan bir çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, plasebo ile tedavi edilen hastalara(%1,7) kıyasla, tolvaptan ile tedavi edilen hastalarda (%6,2) potansiyel olarak klinik açıdananlamlı düzeyde artmış ürik asit (10 mg/dL'den fazla) daha yüksek oranda rapor edildi. Gutadvers reaksiyonları, plasebo verilen hastalara (7/483, %1,4) kıyasla, tolvaptan ile tedavi edilenhastalarda (28/961, %2,9) daha sık rapor edildi. Buna ek olarak, çift-kör, plasebo-kontrollüçalışmada, gut hastalığını tedavi etmek için kullanılan allopurinol seviyesinde artış olduğu vebaşka tıbbi ürünler de kullanıldığı gözlemlendi. Serum ürik asit üzerinde gözlemlenen etkiler,tolvaptanın idrar ozmolalitesi üzerindeki etkilerine karşı meydana gelen reversibl renalhemodinamik değişikliklere atfedilir ve klinik açıdan ilgili olabilir. Bununla birlikte, çift-kör,plasebo-kontrollü çalışmada gözlemlenen ürik asitte artış ve/veya gut vakaları ciddi değildi vetedavinin kesilmesine neden olmadı. Ürik asit konsantrasyonları, JİNARC tedavisi öncesindeve semptomlara bağlı olarak tedavi sırasında belirtildiği şekilde değerlendirilmelidir.

Tolvaptanın glomerular filtrasyon hızı (GFR) üzerindeki etkisi

Tolvaptan tedavisi başlangıcında, ADPKD çalışmalarında, GFR düzeyinde reversibl bir azalma gözlemlenmiştir. ⁵

Kronik böbrek hastalığı

Geç 4. evre KBY (eGFR <25 mL/dak./1,73 m²) hastaları için kısıtlı veri bulunmaktadır. 5. evre KBY hastaları için veri bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği 5. evre KBY'ye ilerlemesidurumunda tolvaptan tedavisi durdurulmalıdır.

Laktoz intoleransı

JİNARC, yardımcı madde olarak laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin tolvaptan farmakokinetiği üzerine etkileri

CYP3A4 tolvaptan metabolizmasındaki baskın enzimdir. Tolvaptan diğer CYP3A4 substratlarının farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemektedir.

CYP3A inhibitörleri

Orta dereceli (örneğin amprenavir, aprepitant, atazanavir, siprofloksasin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil)veya güçlü (örneğin itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) CYP3A inhibitörleriolan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması tolvaptan maruziyet düzeyini arttırır.

Ketokonazol

Tolvaptan ve ketokonazol ilaçlarının birlikte uygulanması, tolvaptan için eğri altında kalan alanda (EAA) %440'lık bir artış ve maksimum plazma konsantrasyonunda (Cmaks) %248'lik birartış ile sonuçlanır.

Tolvaptan ve orta dereceli CYP3A inhibitörü flukonazol ilaçlarının birlikte uygulanması, Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %80 ve %200 artış ile sonuçlanmıştır.

Greyfurt suyu

Tolvaptan ile birlikte orta dereceli ve güçlü CYP3A inhibitörü greyfurt suyu tüketimi tolvaptan zirve konsantrasyonunun (Cmaks) iki katına çıkması ile sonuçlanmıştır.

Orta dereceli veya güçlü CYP3A inhibitörleri aldıkları süre boyunca hastalara verilen tolvaptanın doz seviyesinin düşürülmesi tavsiye edilir (bölüm 4.2'ye bakınız). Orta dereceliveya güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalar, özellikle de bu inhibitörleri günde bir defadandaha sık alıyorlarsa, dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir.

CYP3A indükleyiciler

Güçlü CYP3A indükleyicileri (örneğin rifampisin) olan tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması, tolvaptan maruziyet seviyesini ve etkililiğini azaltacaktır. Tolvaptan ve rifampisin ilaçlarınınbirlikte alınması, tolvaptan için ölçülen Cmaks ve EAA değerlerini yaklaşık %85 oranındaazaltmıştır. Bundan dolayı, tolvaptanın güçlü CYP3A indükleyicileriyle (örneğin rifampisin,rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin,ve sarı kantaron) eşzamanlı kullanılmasındankaçınılmalıdır.

Serum sodyum konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması

Tolvaptanın hipertonik salin, oral sodyum formülasyonları ve serum sodyum konsantrasyonunu

arttıran tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığı klinik çalışmalardan elde edilmiş hiçbir deneyim ve ⁶ bilgi yoktur. Efervesan analjezik preparatlar gibi yüksek sodyum içerikli tıbbi ürünler vedispepsi için sodyum içeren belirli tedaviler de serum sodyum konsantrasyonunu arttırabilir.Tolvaptanın serum sodyum konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanılması,daha yüksek bir hipernatremi geliştirme riskiyle sonuçlanır ve bundan dolayı tavsiye edilmez.

Diüretik

Diüretik kombinasyonuyla birlikte tolvaptan ADPKD hastalarında geniş ve kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Her ne kadar tolvaptan ile loop ve tiazid grubu diüretiklerin eşzamanlıkullanılmasının bir sinerjik veya aditif etkisi varmış gibi görünmese de, her ilaç sınıfının şiddetlidehidrasyona sebep olma potansiyeli vardır - ki bu da, renal bozukluk açısından bir risk teşkileder. Dehidrasyon veya renal bozukluk belirgin hâle gelirse, uygun tedbirler alınmalıdır ve butedbirler, tolvaptan tedavisinin yarıda kesilmesini ya da tolvaptan ve/veya diüretik dozseviyelerinin düşürülmesini ve su tüketiminin arttırılmasını içerebilir. Renal bozukluğun veyadehidrasyonun potansiyel diğer nedenleri ele alınarak değerlendirilmelidir.

Tolvaptanın Diğer Ürünlerin Farmakokinetik Özellikleri Üzerindeki Etkisi CYP3A substratlar

Sağlıklı deneklerde, bir CYP3A substratı olan tolvaptanın bazı diğer CYP3A substratlarının (örneğin varfarin veya amiodaron) plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkigöstermemiştir. Tolvaptan, lovastatin plazma seviyelerini 1,3 - 1,5 kat arttırmıştır. Her ne kadarbu artış klinik açıdan ilgili olmasa da, tolvaptanın CYP3A4 substratlarına karşı maruziyetseviyesini potansiyel olarak arttırabileceğini göstermektedir.

Transporter substratlar

P-glikoprotein substratlar: ln-vitro

çalışmalar, tolvaptanın bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve kompetitif inhibitörü olduğunu göstermiştir. Günde bir kez 60 mg'lık çoklu doz tolvaptanile birlikte kullanımında kararlı durum digoksin konsantrasyonları (maksimum plazmakonsantrasyonu (Cmaks) 1,3 kat ve plazma eğri altındaki alanı (EAA) 1,2 kat) artmıştır. Bundandolayı, digoksin veya diğer dar terapötik P-pg substratları (örneğin dabigatran) kullananhastalar tolvaptan ilacıyla tedavi edildiklerinde dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve aşırıetkiler açısından değerlendirilmelidir.

OATP1B1/OAT3/BCRP ve OCT1: ln-vitro

çalışmalar, tolvaptan veya onun oksobütirik metabolitinin OATP1B1, OAT3, BCRP ve OCT1 transporterleri inhibe etme potansiyeliolabileceğini göstermiştir. Tolvaptan (90 mg) ile rosuvastatin (5 mg) birlikte kullanımıyla,BCRP substratı, rosuvastatin Cmaks değeri %54 ve EAA değeri %69 artmıştır. Eğer BCRPsubstratları (örneğin sülfasalazin) tolvaptan ile birlikte kullanılırsa, hastalar dikkatlice takipedilmeli ve bu ilaçların aşırı etkileri açısından değerlendirilmelidir.

Oksobutirik asit metabolit (OATP1B1 ve OAT3 inhibitörleri) plazma konsantrasyonu yükselmiş sağlıklı hastalarda, rosuvastatin (OATP1B1 substratı) veya furosemid (OAT3substratı) kullanımı rosuvastatin veya furosemid farmakokinetiğini anlamlı olarakdeğiştirmemiştir. Tolvaptan faz 3 yönlendirici deneyde sıklıkla kullanılan statinler (örneğinrosuvastatin ve pitavastatin), OATP1B1 veya OATP1B3 substratlarıdır; bununla birlikte,ADPKD hastalarıyla tolvaptan için yapılan faz 3 yönlendirici deneyi sırasında advers etkiprofilinde hiçbir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Eğer OCT1 substratları (örneğin metformin) tolvaptan ile birlikte uygulanırsa, hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve bu ilaçların aşırı etkilerine karşı değerlendirilmelidir. ⁷

Diüretik veya diüretik olmayan anti-hipertansif ilaç(lar)

ADPKD hastalarıyla yapılan deneylerde ayakta tansiyon ölçümü rutin olarak yapılmadı; bundan dolayı, tolvaptanla farmakodinamik bir etkileşime bağlı bir ortostatik/posturalhipotansiyon riski göz ardı edilemez.

Vazopresin analogları ile birlikte kullanım

Tolvaptan, renal akuaretik etkisinin yanı sıra, endotelyal hücrelerden koagülasyon faktörleri (örneğin von Willebrand faktörü) salınımında yer alan vasküler vazopresin V2 reseptörlerinibloke edebilir. Bundan dolayı, tolvaptanla birlikte uygulandığında, örneğin desmopresin gibivazopresin analoglarının etkisi, bu tür analogları kanamayı önlemek veya kontrol etmekamacıyla kullanan hastalarda azalabilir. JİNARC'ın vazopresin analoglarıyla birlikteuygulanması tavsiye edilmez.

Sigara ve alkol kullanımı

ADPKD deneylerinde sigara ve alkol geçmişiyle ilgili elde edilen veriler, sigara ve alkol kullanımının tolvaptanla ADPKD tedavisinin etkililiği ve güvenliliğinde olan muhtemeletkileşimini tespit etmek için oldukça kısıtlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JİNARC'ın doğum kontrolü uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmez.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tolvaptan kullanımıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarla yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir.

JİNARC'ın gebelerde kullanımı kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Laktasyon dönemi

Tolvaptanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarla yapılan çalışmalar tolvaptanın süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğanlar için risk gözardı edilmemelidir. JİNARC,emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarla yapılan çalışmalar, fertilite üzerinde etkisi olduğunu göstermiştir (bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

JİNARC'ın araç veya makine kullanımı üzerindeki etkisi azdır. Bununla birlikte, araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi, asteni veya halsizlik meydana gelebileceği gözönünde bulundurulmalıdır. ⁸

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Farmakodinamik olarak tahmin edilen ve çoğunlukla rapor edilen advers reaksiyonlar; susuzluk, poliüri, noktüri ve polaküri sırasıyla hastaların %55, %38, %29 ve %23'ündegözlenmektedir. Ayrıca tolvaptan, seyrek olan toplam-bilirubin (BT; %0,2) yükselmelerininberaberinde kan alanin aminotransferaz (ALT; %4,4) ve aspartat aminotransferaz (AST; %3,1)ayrı ayrı yükselmeleri ile ilişkilidir.

Advers Reaksiyon Tablosu

Tolvaptan tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tablo, klinik çalışma veya pazarlama sonrası raporlanan advers ilaç reaksiyonlarınıiçermektedir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerlebaşlanıp istenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerinsıklığı “bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Bilinmiyor Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik şok Yaygın döküntü Metabolizma ve beslenme hastalıkları Polidipsi Dehidratasyon Hipernatremi İştahsızlık Hiperürisemi Hiperglisemi Gut hastalığı Psikiyatrik hastalıkları Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Baş dönmesi Disguzi Senkop Kardiyak hastalıkları Çarpıntı Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları Dispne Gastrointestinal hastalıkları İshal Ağızda kuruluk Karın ağrısı Abdominal distansiyon Kabızlık Dispepsi

10 / 18

Gastroözofajeal reflü Hepato-bilier hastalıkları Anormal hepatik fonksiyon Akut hepatik yetmezliği* Deri ve deri altı doku hastalıkları Kuru cilt DöküntüKaşıntıÜrtiker Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları Artralji Kas spazmları Miyalji Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Noktüri Pollaküri Poliüri Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları Halsizlik Susuzluk Asteni Araştırmalar Alanin aminotransferaz seviyesinde artışAspartinaminotransferazseviyesinde artışAğırlıkta azalmaAğırlıkta artış Bilirubin seviyesinde artış

*Tolvaptanın ADPKD'de pazarlama sonrası araştırması sırasında gözlenmiştir. Karaciğer transplantasyonu gerek görülmüştür.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Laboratuvar sonuçları

Tolvaptan alan hastaların %4,4'ünde (42/958) ve plasebo alan hastaların %1,0'ında (5/484) ALT seviyesinin yükseldiği (>3 x normal [ULN] üst sınırı) gözlemlenirken, tolvaptan alanhastaların %3,1'inde (30/958) ve plasebo alan hastaların %0,8'inde (4/484) AST seviyesininyükseldiği (>3 x ULN) gözlemlenmiştir. Tolvaptan ile tedavi edilen bu hastalardan ikisi (2/957,%0,2) ve bu çalışmanın uzantısı olarak yapılan açık-etiketli çalışmada yer alan bir hastaylabirlikte toplam üç hasta, BT seviyesinde gözlemlenen eşzamanlı yükselmeyle (>2 x ULN)birlikte karaciğer enzimleri seviyesinde artış (>3 x ULN) gösterdi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

11 / 18

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;posta:[email protected]:04.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı deneklerde yapılan çalışmalarda, 480 mg'a kadar olan tek oral dozlar (tavsiye edilen maksimum günlük dozun 4 katı) ve 5 gün boyunca günde bir defa 300 mg'a kadar olan çoklu-dozlar iyi tolere edilmiştir. Tolvaptan entoksikasyonuna yönelik spesifik bir antidot yoktur. Birakut doz aşımının belirti ve semptomları, aşırı farmakolojik etkinin belirti ve semptomlarınınbir göstergesi olabilir. Bunlar: Serum sodyum konsantrasyonunda bir artış, poliüri, susuzluk vedehidratasyon / hipovolemi.

2000 mg/kg tek oral dozlarından (maksimum uygun doz) sonra sıçanlarda ve köpeklerde hiçbir mortalite gözlemlenmedi. 2000 mg/kg tek oral doz farelerde letaldi ve etkilenmiş farelerdekitoksisite semptomları arasında, lokomotor aktivitede azalma, sendeleyerek yürüme, tremor vehipotermi bulunmaktaydı.

Aşırı dozdan şüphelenilen hastalarda yaşam belirtilerinin, elektrolit konsantrasyonlarının, EKG ve sıvı durumunun değerlendirilmesi tavsiye edilir. Akuarez sonlanana kadar, uygun su ve/veyaelektrolit verilmelidir. İnsan plazma proteinine yönelik yüksek bağlanma afinitesinden (> %98)dolayı, diyaliz, tolvaptanı vücuttan atma konusunda etkin olmayabilir

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diüretikler, vazopressin antagonistleri ATC kodu: C03XA01

Etki mekanizması

Tolvaptan, spesifik olarak nefronun distal kısımlarında bulunan V2 reseptörlerindeki arginin vazopresin (AVP) bağlanmasını bloke eden bir vazopresin antagonistidir. Tolvaptan, insan V2-reseptörleri için doğal AVP'e göre 1,8 kat daha fazla afinite göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı deneklerde ve ADPKD görülen hastalarda KBY evreleri 1 ilâ 4 boyunca tolvaptanın farmakodinamik etkileri değerlendirilmiştir. Tolvaptanın serbest su klirensi ve idrar hacmiüzerindeki etkileri, daha sonraki safhalarda gözlemlenen daha az mutlak etkiyle tüm KBYevreleri boyunca aşikârdır - ki bu da, tam işleyen nefron sayısının azalmasıyla tutarlıdır. Ayrıca,3 haftalık tedaviyi takiben, tüm KBY evrelerinde ortalama toplam böbrek hacminde akutazalmalar gözlemlenmiş ve bu azalmalar KBY evre 1 için %-4,6 değerinden KBY evre 4 için%-1,9 değerine kadar çeşitlilik göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tolvaptan tabletlerin ADPKD tedavisi için geliştirilmesine yönelik klinik programın asli odak noktası bir tek pivotal, çok uluslu, faz 3, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır ve buçalışmada oral yoldan bölünmüş dozlar halinde uygulanan tolvaptan tedavi rejimlerinin (60mg/gün ve 120 mg/gün arasında titre edilmiş) uzun süreli güvenlilik ve etkililiği ADPKD'siolan 1.445 hastada plasebo ile karşılaştırılır. ADPKD endikasyonunda, ABD'de 8, Hollanda'da1, Japonya'da 3, Kore'de 1 adet çalışma ve birçok uluslu faz 3 pivotal klinik çalışma olmaküzere dünya çapında toplam 14 tane tolvaptan içeren klinik çalışma tamamlanmıştır.

12 / 18

Faz 3 pivotal klinik çalışmada (TEMPO 3:4, 156-04-251) Amerika kıtası, Japonya, Avrupa ve diğer ülkelerdeki 129 merkezden denekler yer almıştır. Bu çalışmanın temel amacı, plasebo iletedavi edilen deneklere kıyasla, tolvaptanla tedavi edilen denekler için ölçülen toplam böbrekhacmindeki (TBH) değişiklik (yüzdelik olarak; %) oranı kullanılarak tolvaptanın ADPKDhastalarındaki uzun süreli etkililiği değerlendirimiştir. Bu çalışmada hızlı ilerleyen, erkenADPKD (modifiye edilmiş Ravine kriterlerini karşılayan TBH >750 mL, tahmin edilenkreatinin klirensi > 60 mL/dk) kanıt ve bulgularını gösteren toplam 1.445 yetişkin (18-50 yaş)hasta, 2:1 oranıyla tolvaptan ve plasebo tedavilerine randomize edilmiştir. Hastalar 3 yıla kadartedavi edilmiştir. Tolvaptan (N=961) ve plasebo (N=484) grupları, 39 olan yaş ortalamasıylacinsiyet açısından iyi eşleştirilmiştir. Dahil etme kriterleri, başlangıçta erken hastalık ilerlemesikanıt ve bulgularını gösteren hastaları tanımlamıştır. Başlangıçta, hastalar, 82 mL/dk/1,73m²'lik (Kronik böbrek hastalığı - epidemiyoloji işbirliği; CKD-EPI) ortalama tahmin edilenglomerüler filtrasyon hızına (eGFR) sahipti ve hastaların %79'unun hipertansiyonu ve 1692mL'lik bir ortalama TBH'si (972 mL/m'ye ayarlanan yükseklik) vardı. Deneklerin yaklaşık%35'i kronik böbrek hastalığı (KBY) evre 1, %48'i KBY evre 2 ve %17'si KBY evre 3(eGFRcKD-EPi) hastalarından seçilmiştir. Her ne kadar bu kriterler çalışma popülasyonununhastalığı hızlı progresyon gösteren hastalarla zenginleştirilmesi açısından faydalı olsa da,stratifikasyon kriterlerini (yaş, TBH, GFR, Albüminüri, Hipertansiyon) esas alan alt-grupanalizleri, bu tür risk faktörlerinin genç yaştaki hastalardaki mevcudiyetinin daha hızlı hastalıkprogresyonu öngördüğünü göstermektedir.

Primer sonlanım noktasına ait sonuçlar ve plasebo grubundaki denekler için TBH'de ölçülen değişiklik oranına kıyasla, tolvaptan grubuna randomize edilen (yüzde cinsinden normalizeedilen) denekler için ölçülen değişiklik oranı istatistiksel olarak oldukça anlamlıydı. 3 yılboyunca gözlemlenen TBH artış oranı, plasebo kullanan deneklerle kıyaslandığında,tolvaptanla tedavi edilen denekler için anlamlı düzeyde daha düşüktü: sırasıyla yılda %5,51'ekıyasla yılda %2,80 (geometrik ortalama oranı 0,974; %95 GA 0,969 - 0,980; p < 0,0001).

Önceden belirlenmiş sekonder sonlanım noktaları sırayla test edildi. Bileşik ikincil sonlanım noktası (ADPKD progresyonu), aşağıda belirtilenlerin çoklu klinik progresyon vakalarınakadar geçen zamandı:

1) Kötüleşen böbrek fonksiyonu (tedavi süresince [titrasyon işleminin bitişinden son ilaçvizitesine kadar] resiprokal serum kreatinin seviyesinde %25'lik kalıcı [en az 2 hafta boyuncatekrarlandı] bir azalma olarak tanımlandı),

2) Medikal olarak anlamlı böbrek ağrısı (hastalık izni, son-çare analjezikler, narkotik ve anti-nosiseptif ilaçlar, radyolojik veya cerrahi müdahale gerektiren durumlar),

3) Kötüleşen hipertansiyon,

4) Kötüleşen albüminüri.

ADPKD'ye bağlı vakaların nispi oranı, tolvaptanla tedavi edilen hastalarda %13,5 azaldı (tehlike oranı, 0,87; %95 GA, 0,78 - 0,97; p=0,0095).

Bileşik sekonder sonlanım noktasının sonuçları, öncelikle kötüleşen böbrek fonksiyonu ve medikal olarak anlamlı böbrek ağrısı üzerindeki etkilere atfedilir. Plaseboyla kıyaslandığında,tolvaptanla tedavi edilen hastalarda renal fonksiyon vakası gözlemleme olasılığı %61,4 oranıyladaha azdı (tehlike oranı, 0,39; %95 GA, 0,26 - 0,57; nominal p <0,0001); öte yandan,tolvaptanla tedavi edilen hastalarda böbrek ağrısı vakası gözlemleme olasılığı %35,8 oranıyladaha azdı (tehlike oranı, 0,64; %95 GA, 0,47 - 0,89; nominal p=0,007). Buna karşılık,tolvaptanın ne hipertansiyon ne de albüminüri progresyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

13 / 18

TEMPO 4:4, 13 ülke ve 106 merkezden 871 hastanın katılımıyla tamamlanmış olan TEMPO 3:4 Çalışmasının açık-etiketli uzatma çalışmasıdır. Bu çalışmada tolvaptanın, 5 yıl boyunca(erken tedavi edilen) aktif tedavi alan hastalar ile 3 yıl süreyle plasebo alıp sonradan 2 yılsüreyle aktif tedaviye döndürülen (geç tedavi edilen) hastalar üzerinde güvenlilik, TBH (toplamböbrek hacmi) ve eGFR üzerine etkililiği karşılaştırılmıştır.

Birincil sonlanım noktası olan TBH'de 5 yıllık sürede, erken tedavi alan ve geç tedavi alan grupta değişimde, önceden belirlenen istatistiksel anlamlılık eşiğine (p=0.3580) ulaşan bir farkoluşmamıştır (-%1,7). Her iki grupta da TBH'deki büyüme yavaşlamıştır, bu ilk 3 yıldaplaseboya göre olmuştur. Hem erken hem geç tedavideki hastalar tolvaptan tedavisinden benzerdüzeyde fayda görmüşlerdir.

Böbrek fonksiyonları üzerine olan olumlu etkilerin kalıcılığının değerlendirildiği ikincil sonlanım noktasına bakıldığında; TEMPO 3:4 pivot çalışmasının sonunda eGFR'de gözlenenkoruma (takip viziti 1 ve 2'de 3,01'den 3,34 mL/dak./1,73 m² 'ye) açık etiketli çalışmada dadevam etti. Önceden belirlenmiş karışık etki modeli tekrarlama ölçümü (MMRM) analizinde(3,15 mL/dak./1,73 m², %95 GA 1,462'den 4,836'ya, p = 0,0003) ve başlangıç eGFR verisininileriye taşındığı duyarlılık analizinde (2,64 mL/dak./1,73 m², %95 GA 0,672'den 4,603'e, p =0,0086) fark devam etti. Bu veriler JİNARC'ın böbrek fonksiyonundaki bozulmayıyavaşlatabileceğini ve bu faydaların tedavi süresini aşarak kalacağını gösterebilecektir.

JİNARC tedavisi ile böbrek fonksiyonlarındaki yavaşlama oranının sürüp sürmeyeceği ve son dönem böbrek yetmezliğinin başlamasını geciktirme gibi ADPKD'nin klinik sonuçlarına etkisiile ilgili daha uzun süreli veriler şu anda bulunmamaktadır.

PKD1 ve PKD2 genotiplemesi açık etiketli uzatma çalışmasına (TEMPO 4:4) dahil edilen hastaların çoğunda yapılmıştır fakat sonuçlar henüz bilinmemektedir.

2 yıllık ilave tolvaptan tedavisi sonrasındaki toplam 5 yıllık tolvaptan terapisi sonucunda yeni güvenlilik uyarısı tanımlanmamıştır.

Çok uluslu, çok merkezli, randomize bırakmalı, plasebo kontrollü, çift kör Faz 3 çalışmada (156-13-210) tolvaptan 45 mg/gün -120 mg/gün tedavinin plaseboya karşı etkinliği vegüvenliliği karşılaştırılmıştır. Bu hastalar çalışma öncesi beş haftalık dönemde yukarıya doğrutitre edilen tolvaptan dozlarını tolere edebilen hastalardı. Çalışmada randomize bırakılmametodundan yararlanılmasının nedeni iki haftası randomizasyon öncesi tek kör doz titrasyonudönemi ve üç haftası çalışmaya alınma dönemi olmak üzere toplam beş haftalık dönemdehastaların tolvaptanı daha fazla tolere etmesini sağlamaktı. Çalışma metodu tedavinin erkenbırakılması ve çalışma bitim noktası verilerinde eksik verileri en aza indirgemeye yönelikti.

Kronik böbrek yetmezliği bulunan (18-65 yaş arası) 1370 hasta, eGFR düzeyi 25-65 mL/dak./1,73m² olan 56 yaştan küçük hastalar veya eGFR düzeyi 25-44 mL/dak./1,73m² olanve ek olarak yıllık eGFR düşüş hızı 2,0 mL/dak./1,73m² üzerinde olan 56 - 65 yaş arası hastalar,12 aylık bir süreçte tolvaptan (n=683) veya plasebo (n=687) almak üzere randomize edildiler.Randomize edilen hastaların başlangıç ortalama eGFR düzeyleri 41 mL/dak./1,73m² (KBY-EPI) idi ve 318 kişinin (%23'ünün) geçmiş TBH (toplam böbrek hacmi) değerleribulunmaktaydı, ortalama 2,026 mL. Yaklaşık olarak %5'inin eGFR düzeyleri 60mL/dak./1,73m² veya daha büyük (KBY evre 2), %75'inin eGFR düzeyi 30-60 mL/dak./1,73m²arasında (KBY evre 3) %20'sinin eGFR düzeyi 15-30 mL/dak./1,73m² arasında (KBY evre 4).

14 / 18

KBY evre 3, %30'u evre 3a (eGFR 45-60 mL/dak./1,73m² arasında) ve %45'i 3b (eGFR 3045 mL/dak./1,73m² arasında) olarak iki alt gruba ayrılabilir.

Çalışmanın birincil bitim noktası eGFR düzeyinde başlangıca göre tedavi sonundaki değişimdi. Tolvaptan ile tedavi edilen hastalarda eGFR düzeyindeki azalma plasebo ile tedavi edilenhastalara göre anlamlı olarak daha düşüktü (p<0.0001). Bu çalışmada eGFR düzeyindeki 1,27mL/dak./1,73m²'lik tedavi farkı %35'lik bir azalmaya tekabül ediyor. Tolvaptan grubunda biryıl sonunda eGFR düzeyindeki azalma -2,34 mL/dak./1,73m², plasebo grubunda is -3,61mL/dak./1,73m² olarak gözlendi. Kilit ikincil bitim noktası tolvaptan tedavisi ile plasebotedavisinin etkinliğinin çalışma boyunca yıllık eGFR eğrisindeki tüm ölçüm noktalarındakarşılaştırılmasıydı. Bu verilerde de tolvaptan plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin faydagösterdi (p < 0.0001).

Birincil ve ikincil bitim noktalarının altgrup analizlerine bakıldığında plaseboya göre tedavi etkinliği tüm KBY evrelerinde 2, 3a, 3b ve erken 4 (eGFR 25-29 mL/dak./1,73 m²) olmak üzereistikrarlı bir şekilde benzerdi.

Önceden tanımlanmış bir altgrubun analizi tolvaptanın, nispeten daha yavaş eGFR düşüşü olan 55 yaş üstündeki hastaların olduğu bu küçük grupta tolvaptanın daha az etkili olduğunugösterdi.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, polikistik böbrek hastalığı olan bir veya birden fazla pediyatrik popülasyon altkümesinde tolvaptanla yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tolvaptan, oral uygulamayı takiben, hızla emilerek dozlama işleminden yaklaşık 2 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Tolvaptanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %56'dır.

Tolvaptan yağ oranı yüksek yemeklerle birlikte uygulandığında, tolvaptan pik konsantrasyonları 2 kata kadar arttı, ancak EAA değeri değişmedi. Her ne kadar bu bulgununklinik olarak ilgili olup olmadığı bilinmese de, maksimal maruziyet düzeyini arttırma riskiniasgari düzeye indirmek amacıyla, sabah dozları aç karnına alınmalıdır (bölüm 4.2'ye bakınız).

Dağılım:

Pik plazma konsantrasyonlarının, >300 mg'lık tek oral dozları takiben, muhtemelen emilim satürasyonu nedeniyle stabil duruma geldiği görülmektedir. Tolvaptan plazma proteinlerinereversibl olarak (%98) bağlanır.

Biyotransformasyon:

Tolvaptan, neredeyse sadece CYP3A ile karaciğerde kapsamlı olarak metabolize edilir. Tolvaptan zayıf bir CYP3A4 substratıdır ve herhangi bir inhibitör aktivitesi olduğugörülmemiştir.

ln-vitro

çalışmalar tolvaptanın CYP3A'ya yönelik hiçbir aktivitesi olmadığını göstermiştir. Plazma, idrar ve dışkıda 14 adet metabolit tayin edilmiştir; biri dışında hepsi CYP3A ilemetabolize edilmiştir. Sadece oksobütirik asit metaboliti toplam plazma radyoaktivitesinin

15 / 18

%10'undan daha fazla bir düzeyde mevcuttur; diğer tüm metabolitlerin konsantrasyonları tolvaptanınkinden daha azdır.

Tolvaptan metabolitlerinin tolvaptan farmakolojik etkisine katkısı ya çok azdır ya da hiçbir katkısı yoktur; tolvaptanla kıyaslandığında, tüm metabolitlerin insan V2 reseptörlerine yönelikantagonist aktivitesi ya hiç yoktur ya da zayıftır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrüyaklaşık 8 saattir ve ilk dozun ardından tolvaptan kararlı durum konsantrasyonları elde edilir.

Eliminasyon:

İntakt etkin maddenin %1'inden daha azı idrarda değişmeden atılır. Değişmemiş tolvaptanın, radyoaktivitenin %32'sine tekabül ettiği radyoaktif etiketli tolvaptan deneyleri,radyoaktivitenin %40'ının idrarda ve %59'unun dışkıda geri kazanıldığını göstermiştir.Tolvaptan plazmada sadece küçük bir bileşendir (%3).

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Tek oral dozları takiben, Cmaks değerleri 30 mg'dan 240 mg'a kadar olan dozlarda doz orantılı artışlardan daha az artış göstermiş ve ardından, 240 mg'dan 480 mg'a kadar olan dozlarda stabildurumda kalmıştır; EAA doğrusal olarak artmıştır.

Tolvaptan maruziyet düzeyi, 30 mg'lık bir doza kıyasla, günlük 300 mg'lık çoklu dozları takiben sadece 6,4 kat arttı. Tolvaptan maruziyet düzeyi (EAA), ADPKD hastalarında 30mg/gün, 60 mg/gün ve 120 mg/gün'lük bölünmüş doz rejimleri için doğrusal olarak artmıştır.

Özel Popülasyonlardaki Farmakokinetik Özellikleri Yaş:

Hastanın yaşı tolvaptan klirensini anlamlı düzeyde etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta derecede zarar görmüş hepatik fonksiyonun (Child-Pugh sınıf A ve B) tolvaptanın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, farklı sebeplere bağlı karaciğerhastalığı olan 87 hastada araştırıldı. 5 mg'dan 60 mg'a kadar çeşitlilik gösteren dozlar içinklirenste klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluklarıolan hastalar için mevcut bilgiler oldukça kısıtlıdır (Child-Pugh sınıf C). Hepatik ödemi olanhastalarla yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, tolvaptan EAA değeri, sağlıklıdeneklere kıyasla, şiddetli (Child-Pugh sınıf C) ve hafif veya orta dereceli (Child-Pugh sınıf Ave B) hepatik bozukluğu olan hastalarda 3,1 kat ve 2,3 kat daha yüksekti.

Böbrek yetmezliği:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, sağlıklı deneklerle kıyaslandığında, ADPKD'si olan hastaların tolvaptan konsantrasyon seviyeleri yükselmiştir, çünkü renal fonksiyon 60mL/dak./1,73 m²'lik eGFR değerinin altına düşmüştür. eGFRcKD-EPi için 72,2'den 9,79'a(mL/dak./1,73 m²) doğru gerçekleşen bir azalma, toplam vücut klirensindeki %32'lik birazalmayla ilişkilendirilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyele yönelik geleneksel çalışmalar temelinde, klinik dışı veriler insanlara yönelik özelhiçbir tehlike göstermemiştir.

16 / 18

1000 mg/kg/gün (120 mg/gün önerilen maksimum insan dozuna maruz kalınan ilacın 2,6 katı) doz verilen tavşanlarda teratojenisite olduğu kaydedilmiştir. 300 mg/kg/gün (EAA bazında, 120mg/gün önerilen maksimum insan dozuna maruz kalınan ilacın 1,2 katı) doz verilen tavşanlardahiçbir teratojenik etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan bir peri- ve postnatal çalışmada, 1000 mg/kg/gün'lük yüksek dozlarda osifikasyonun geciktiği ve yavrunun vücut ağırlığının azaldığı görülmüştür.

Sıçanlarla yapılan iki adet fertilite çalışması, ilacın parenteral jenerasyon üzerindeki etkilerini (besin tüketimi ve vücut ağırlığında gözlemlenen azalma, salivasyon) göstermiştir, ancaktolvaptan erkeklerde üreme performansını etkilememiştir ve fetüs üzerinde hiçbir etkisiolmamıştır. Her iki çalışmada da, dişilerde anormal östroz döngüleri gözlemlenmiştir.

Dişilerde (100 mg/kg/gün) üreme fonksiyonuna ilişkin hiçbir advers etki gözlemlenmeme düzeyi (NOAEL), insanlar için tavsiye edilen 120 mg/gün düzeyindeki maksimum dozseviyesinin yaklaşık 4,4 katı olarak gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilselüloz Laktoz monohidrat (sığır sütü)

Mısır nişastası

Mikrokristalin selüloz

Magnezyum stearat

Indigo karmin (E 132) alüminyum lak

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ışık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/alüminyum folyo blister içerisinde 28 veya 56 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Japonya lisansıyla Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No.4 34467 Maslak/Sarıyer-İstanbul

17 / 18

8. RUHSAT NUMARASI

2017/799

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 16.10.2017 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18 / 18
1

/ 18
²

/ 18
³

/ 18
⁴

/ 18
⁵

/ 18
⁶

/ 18
⁷

/ 18
⁸

/ 18