200 mikrogram (cihazdan salınan doz: 184 mcg)

25 mikrogram (40 mikrogram vilanterol trifenatata eşdeğerdir, cihazdan salınan vilanterol dozu: 22 mcg)

Seyrek:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: HiperglisemiPsikiyatrik hastalıklar

Seyrek: AnksiyeteSinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Seyrek: TremorGöz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4)Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Ekstrasistoller

Seyrek: Palpitasyonlar,taşikardiSolunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofaranjit

Yaygın: Orofaringeal ağrı, sinüzit, faranjit, rinit, öksürük, disfoni

Seyrek: Paradoksal bronkospazmGastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısıKas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kırıklar**, kas spazmlarıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi

*, **Aşağıdaki “İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları” başlığına bakınız.

İşaretlenmiş yan etkilerin açıklamaları *Pnömoni (bkz. Bölüm 4.4)

Bir önceki yılda alevlenme öyküsü olan orta ila ciddi KOAH hastalarında (n=3255, bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1ölçümü beklenenin %45'i, standart sapma (SD) %13)yürütülen birer yıllık, tekrarlı iki çalışmanın bütünleşik analizinde, 1.000 hasta yılındapnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 97,9, 100/25mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 85,7 ve 25 mikrogram vilanterol'de 42,3 olmuştur.

1.000 hasta yılında şiddetli pnömoni için bu olay sayıları sırasıyla 33,6, 35,5 ve 7,6 olmuştur.

1.000 hasta yılında ciddi pnömoni olay sayısı 200/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol'de 35,1, 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 42,9 ve 25mikrogram vilanterol'de 12,1 olmuştur. Son olarak, maruziyet-ayarlı fatal pnömoni vakaları200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 8,8, 100/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol'de 1,5 ve 25 mikrogram vilanterol'de 0 olmuştur.

7

Kardiyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski olan orta şiddette KOAH (bronkodilatör-sonrası ortalama FEVı ölçümü beklenenin %60'ı, standart sapma (SD)%6) hastalarında yürütülen plasebo-kontrollü bir çalışmada (SUMMIT), flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI), flutikazon furoat (FF), vilanterol (VI) ve plasebo ile pnömoniinsidansı (sırasıyla): advers etkiler (%6, %5, %4, %5); ciddi advers etkiler (%3, %4, %3, %3);pnömoni nedenli olduğuna karar verilen tedavi sırasında ölümler (%0,3, %0,2, %0,1, %0,2)olmuş; ayarlanmış maruziyet oranları (1.000 tedavi yılında, sırasıyla): advers etkiler (39,5,42,4, 27,7, 38,4); ciddi advers etkiler (22,4, 25,1, 16,4, 22,2); pnömoni nedenli olduğuna kararverilen tedavi sırasında ölümler (1,8, 1,5, 0,9, 1,4) olmuştur.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7.034 hasta), 1.000 hasta yılında pnömoni insidansı 200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 18.4, 100/25mikrogram flutikazon furoat/vilanterol'de 9,6 ve plasebo grubunda 8,0 olmuştur.

**Kırıklar

İki adet tekrarlı 12 aylık çalışmada, toplam 3.255 KOAH hastasında genel kemik kırıkları insidansı tüm tedavi gruplarında düşük bulunmuştur ve vilanterol 25 mikrogram grubuna(<%1) kıyasla tüm RELVAR ELLIPTA gruplarında daha yüksek bir insidans görülmüştür(%2). Vilanterol 25 mikrogram grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA gruplarında daha fazlakırık görülmesine rağmen, tipik olarak kortikosteroid kullanımı ile ilgili kırıklar (örn. omuriliksıkışması/torakolomber vertebral kırıklar, kalça ve asetabular kırıkları) RELVAR ELLIPTAve vilanterol tedavi gruplarının <%1'inde görülmüştür.

SUMMIT çalışması için, FF/VI, FF, VI ve plasebo ile tüm kırık olaylarının insidansı her iki kolda da %2 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilen kırıklar her iki koldada %1'den az olmuştur. Tüm kırık olayları için maruziyet-ayarlı oranlar (1.000 hasta yılında)sırasıyla 13,6, 12,8, 13,2 ve 11,5 olmuştur; genellikle inhale kortikosteroid ile ilişkilendirilenkırıklar için sırasıyla 3,4, 3,9, 2,4 ve 2,1'dir.

Astım hastalığına ilişkin 11 çalışmanın bütünleşik analizinde (7.034 hasta), kırık insidansı %1'den az olmuştur ve genellikle travmayla ilişkilendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptom ve belirtiler

RELVAR ELLIPTA doz aşımı, ilacın içeriğindeki her bir bileşenin etkilerinden kaynaklanan ve diğer beta2-agonistlerinin doz aşımı ile birlikte görülen ve bilinen inhale kortikosteroidsınıf etkileri ile benzer olan belirti ve semptomlar oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi

RELVAR ELLIPTA doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut değildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerektiği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

8

Kardiyoselektif beta-blokaj yalnızca, klinik olarak anlamlı ve destekleyici önlemlere yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde kullanılmalıdır. Kardiyoselektif beta-blokeedici ilaçlar, bronkospazm öyküsü bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Ayrıca ulusal zehir merkezlerinin önerilerine uygun olarak veya klinik koşulların gerektirdiği şekilde ek tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler hariç kortikosteroid veya diğer ilaçlarla birlikte adrenerjikler

ATC kodu:R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın astım semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizmabilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar,lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerindeçok çeşitli etkilere sahip oldukları görülmüştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonisti etkin maddelerin farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzim olan intrasellüleradenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyaldüz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılıkmediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA'lar arasında moleküler etkileşimler gerçekleşmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasiyetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2-reseptör genini aktive etmektedir ve LABA'lar, steroide bağlı aktivasyon için glukokortikoidreseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer translokasyonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistiketkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım'ınpatofizyolojisi ile ilgili çeşitli enflamatuar hücrelerdein vitrovein vivoolarak gösterilmiştir.KOAH hastalarından alınan periferik mononükleer kan hücrelerinde, klinik dozlarda eldeedilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazonfuroat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmüştür. LABAbileşiğinin artmış anti-enflamatuar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA)kombinasyonlarında görülene benzerdir.

9

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çift kör çalışmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesanlarda RELVAR ELLİIPTA^TM,mngüvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 haftaboyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalışmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalışması 12 hafta sürmüştür ve bu çalışmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=201] ve FF(flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalışması 24 hafta sürmüş ve bu çalışmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulananRELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerininetkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalışmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde başlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en düşük(bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEVkde meydana gelen değişiklik ve tedaviperiyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyottahesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik, güçlendirilmiş birsekonder sonlanım noktası idi. Bu çalışmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanımnoktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1'de açıklanmaktadır.Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalışmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarının sonuçları

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların çoğunun en az 52 hafta bo yunca tedavi gördüğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). HZA106837çalışmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 100/25mikrogram [n=1.009] ya da FF 100 mikrogram [n=1.010] dozlarını almak için randomizeedilmiştir. HZA106837 çalışmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astımalevlenmesinin görüldüğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemikkortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın hastaneye yatırılmasını gerektiren ya dasistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acilekaldırılmasını gerektiren astım hastalığının bozulması olarak tanımlanmıştır. Trough FEV1'debaşlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarakdeğerlendirilmiştir.

HZA106837 çalışmasında, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek başına FF 100 mikrogram uygulamasınakıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başınayılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) veRELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram için alevlenme oranı 0,755 idi (%95CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100'e kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramuygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunugöstermektedir (p=0,014). RELVAR ELLIPTA'nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi, herhangibir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksigözlenmeden). RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1'de 83 mL -95 mL arasında bir değer göstermiştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126 mL).RELVAR ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44'ü tedavi sonunda iyi kontrol edilirken(ACQ7 <0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36'sı idi (p<0,001 %95 CI1,23, 1,82).

Çalışmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması24 haftalık bir çalışmada (HZA113091), akşamları günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mikrogram uygulanan kontrol altındaolmayan dirençli astımlı yetişkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğerfonksiyonunda iyileşme görülmüştür. Ağırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEV1 değerindebaşlangıca kıyasla oluşan 341 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 377 mL'lik (salmeterol/FP)ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akciğerfonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Gruplar arasındaki -37 mL'likayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazonfuroat/vilanterol grubundaki trough FEV1gönüllüleri için başlangıca göre 281 mL'lik LSortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL'lik değişiklik (-19mL'lik ayarlanmış ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir(p=0,485).

11

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250'nin (dip FEVı -10 mL'lik bir sınır kullanılarak) benzer etkililiğini göstermek için, günde iki kereaçık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık tedavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrolaltına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, paralel gruplu, 24 haftalıkbir çalışma (201378) yürütülmüştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole randomizeedilen gönüllülerde akciğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonatarandomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEVı'de fark +19 mL'dir (%95 GA:-11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulananFF 100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114]güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1'den önce (tarama viziti) enaz 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmış olması gerekmiştir ve vizit 1'in 4 haftasındaLABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEVFde başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavisırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyaslagörülen değişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 haftalık zaman noktasında, FFve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEVFi 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001)ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalışması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebokontrollü dört kollu çapraz geçişli bir çalışmada (HZA113126) değerlendirilmiştir. Hastalar,21 gün boyunca günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram,VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saatsonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmiştir. Çalışmaya dahiledilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim herbir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından(başlangıç) alınan pre-alerjen değerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astımyanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek başına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25mikrograma kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmüştür.RELVAR ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ilekıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmıştır. RELVAR ELLIPTA100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde değerlendirildiği üzere, monoterapilerekıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazlakoruma sağlamıştır.

Bronkoprotektif ve HPA ekseni etkileri çalışması

Flutikazon propiyonat (FP) veya budesonide (BUD) karşı flutikazon furoatın (FF) bronkoprotektif ve HPA ekseni etkileri bir artan tekrarlı doz, plasebo kontrollü, çapraz

12

çalışmada (203162) solunum yolu aşırı duyarlılığı ve öngörülen FEVı >65% ile karakterize olan astımı bulunan 54 yetişkin üzerinde değerlendirilmiştir. Hastalar; FF'nin (25, 100, 200,400, 800 mikrogram/gün), FP'nin (50, 200, 500, 1.000, 2.000 mikrogram/gün), BUD'nin(100, 400, 800, 1.600, 3.200 mikrogram/gün) veya plasebonun 5 yedi günlük doz eskalasyonaşamalarından bir veya iki tedavi periyoduna randomize edilmiştir. Her doz eskalasyonaşamasından sonra, adenozin-5'-monofosfat (AMP) etkisine (FEV1[AMP PC20]'de >%20düşüşe yol açan uyarıcı konsantrasyon) solunum yolu aşırı duyarlılığı ile bronş koruması ve24 saatlik ağırlıklı ortalama plazma kortizolü değerlendirilmiştir.

Astım için onaylı terapötik doz aralığı boyunca, AMP PC20 (mg/mL) ve kortizol supresyon (%) değerleri şöyle olmuştur: FF (100 ila 200 mikrogram/gün) için 81 ila 116 mg/mL ve %7ila %14, FP (200 ila 2.000 mikrogram/gün) için 20 ila 76 mg/mL ve %7 ila %50 ve BUD (400ila 1.600 mikrogram/gün) için 24 ila 54 mg/mL ve %13 ila %44.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/vilanterol olarak uygulandığında, RELVAR ELLIPTA'nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla % 15,2 ve %27,3 idi. Hemflutikazon furoatın hem de vilanterol'ün oral biyoyararlanımı düşük olup, ortalama olaraksırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, inhale edilerekuygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarakakciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L'dir.

Hem flutikazon furoat'ın hem de vilanterol'ün kırmızı kan hücreleri ile düşük bir ilişkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol'ün insan plazmasındaki in vitro plazmaproteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99,6 ve %93,9 idi. Böbrekya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesindeherhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol'ün P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veyavilanterol'ün sistemik maruziyetini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir, çünküher ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitroverilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol'ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak düşük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edilmektedir. Vilanterol, en çok

13

anlamlı olarak düşük p1- ve p2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %1'indenazı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekleştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalışmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıylayaklaşık %70 ve %30'u idrar ve feçeste metabolitlerşeklinde atılmıştır. Flutikazonfuroat/vilanterol'ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol'ün görünen plazmaeliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarınıninhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür,astımlı kişilerde 16 saattir.Hastalardaki karekteristik özellikler

Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

RELVAR ELLIPTA'nın farmakokinetiği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. RELVAR ELLIPTA'nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüzkanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiği üzerindeki etkileri, astım ile ilgili faz III çalışmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Astımlı hastalarda herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

RELVAR ELLIPTA'nın bir klinik farmakoloji çalışması, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya vilanterol'eanlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonistsistemik etkilerine yol açmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından, flutikazon furoatınsistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA(0-24) ile ölçüldüğü üzere üç katına kadar). Ortaşiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemikmaruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülerekıyasla, serum kortizolünde ortalama %34'lük bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Orta ve

14

şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre normalleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol'ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilanterol'esistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, flutikazonfuroat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atış hızıveya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12-13'ü) için flutikazon furoat EAA(0-24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi birkanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarınakıyasla, vilanterol Cmaks'ın %220 ila %287 oranında daha yüksek olduğu ve EAA(0-24)'ünbenzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks'ın, kalp atış hızıüzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtığına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, Vücut Ağırlığı ve VKİ:

1.213 astımlı hastaya (712 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)'nin flutikazon furoat'ınfarmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'nin vilanterol'ün farmakokinetiğini etkilediğine dairherhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ'ye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleri ileilişkilendirilen etkilerdir. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması,herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır.

Genotoksisite/karsinojenisiteFlutikazon furoat

Flutikazon furoat, standart çalışmalarda genotoksik değildi. EAA'ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde gerçekleştirilenyaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik değildir.

Vilanterol trifenatat

Genetik toksisite çalışmaları, vilanterol'ün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta2agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyuinhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz

15

bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA'ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 1,2 ya da 30 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerdegörülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme ToksikolojisiFlutikazon furoat

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçekleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek başına flutikazon furoat uygulaması ile görülenetkilerle benzerdir.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'agöre, önerilen maksimum insan dozundakinin yaklaşık 3 katı maruziyet düzeylerindesıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildir. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yolaçmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığında, EAA'ya göre önerilen maksimum insandozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Flutikazon furoat ya da vilanterol, sıçanlarda fertilite ya da pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum Stearat6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.6.3. Raf ömrü

24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta.6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu içinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içinden çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapağı atınız.6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bir alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir dozsayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo kapak ile kapatılmıştır.

16

İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 x 30 dozluk çoklu ambalaj Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

RELVAR ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalıştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekmemektedir. Sadece aşağıdaki talimatlarauyulmalıdır.

RELVAR ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden oluşur:

Kaıton kııtıı

kapak

Inlıaleı

Nem çekici

Alüminyum kııtıı

Kullanma talimatı

İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içeren alüminyum kutuda paketlenmiştir. Alüminyum kutunun kapağı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Nem çekici paketaçılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir. Dozu almaya hazır olana kadaralüminyum kutunun kapağı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldığında, “kapalı” pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. İnhalerin son kullanma tarihi alüminyumkutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Son kullanma tarihinden sonra inhalerkullanılmamalıdır. Alüminyum kutuyu açıldıktan sonra kutu ve kapak atılabilir.İnhaleri kullanmaya başlamadan önce aşağıdaki talimatları okuyunuz.• Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapağı açılıp kapatılırsa, bir doz harcanmış olur.

Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

17Doz sayacı

• Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaçkaldığını gösterir.

•İnhaler kullanılmaya başlanmadanönce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• İnhaler kapağı her açıldığında1dozeksilir.

•10 dozdan az kaldığında,doz sayacınınyarısı kırmızı olarak görünür.

•Son dozu kullandıktan sonra, dozsayacının yarısı kırmızı olarak görünürve 0 sayısını gösterir.İnhaler artık boştur.

• Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa,doz sayacı yarı kırmızıdan tamamenkırmızıya dönecektir.Kullanım basamakları1) Dozun hazırlanması

• Doz alınmaya hazır olana kadar inhalerkapağı açılmamalıdır. İnhalersallanmamalıdır.

• “Klik” sesi duyulana kadar inhalerkapağı tamamen aşağı doğru kaydırılır.

• Artık ilaç inhale edilmeye hazırdır.

• Bunu teyit etmek için doz sayacından1doz azalır.

•Eğer “klik” sesi duyulduğunda dozsayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozuvermeyecektir.

•İnhaler hiçbir zaman sallanmamalıdır.

182) İlacın inhale edilmesi

• İnhaler ağızdan uzakta tutulurken mümkünolduğunca derin bir nefes verilir. İnhaleriniçine doğru nefes verilmemelidir.

• Ağızlık dudakların arasına yerleştirilerekdudaklar ağızlığın çevresine sıkıcakapatılır.Hava çıkış deliği parmaklarlaengellenmemelidir.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınır. Bunefes tutulabildiği kadar tutulmalıdır (en az3-4 saniye).

• İnhaler ağızdan uzaklaştırılır.

• Yavaş ve hafif bir nefes verilir.

• İnhaler doğru kullanılıyor olunsa dahiilacın tadı alınmayabilir veyahissedilmeyebilir.3) İnhalerin kapatılması

• Ağızlık temizlenmek istenirse, inhaler kapağınıkapatmadan önce kuru bir kağıt mendil kullanılır.

• İnhaler kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığıkapayacak şekilde, kaydırılır.

• İnhaler kullanıldıktan sonra ağzın su ile çalkalanması vetükürülmesi gerekir.

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimalini

azaltacaktır.7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza, B Blok 34394 1. Levent/İstanbul Tel No: 0212 - 339 44 00Faks No: 0212 - 339 45 008. RUHSAT NUMARASI

2014-7529. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25/09/2014 Ruhsat yenileme tarihi: 07/02/202110. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

29.04.2022

19