Lamide 150 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LAMİDE 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablette:

Lakozami d 150 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 .e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Somon renkli, modifiye oblong, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. T erapötik endikasyonlar

LAMİDE, epilepsili adölesan (16-18 yaş) ve erişkin hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Lakozamid günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz).

Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayn olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozunu hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatı verilmelidir.Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya daha az süre kala farkederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönünde bilgilendirmeyapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mgdır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan gün iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak da başlatılabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg'a kadar artırılabilir

(600 mg/gün). Bu belge

1

400 mg/gün'den daha yüksek doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepileptik ilaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedavi için önerilen pozoloji uygulanmalıdır.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg'a yükseltilebilir (günde iki kez200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg'lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg'lık idamedoz rejimi ile (200 mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göredaha sonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir. Yükleme dozu, hekiminkararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesiningerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlemaltında, ciddi kardiyak aritmi ve santral sinir sistemi advers etki insidansının potansiyel olarakartma olasılığı göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikusgibi akut durumlarda yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klin

ik

uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Ciddi kardiyak aritmi gelişen hastalarda, klinik açıdan yarar/risk değerlendirmesi yapılmalı ve gerektiğinde lakozamid tedavisi kesilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır.

Film kaplı tabletler bölünmemelidir.

Lakozamid, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimum

Bubelge.göVemı eıeKtromkimza ileimzalanmıştır.&°

Belge Dc^meKdözuüflifflirYıfiuhisialardaıdozYtttrasyonSedikfeatlidyapdmiahdiJyiiİiğervyüMğıöekdozu

2

gerekliyse, 100 mg'lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun

%

50sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi nedeniyle dikkatleyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün'dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önüne alınarakdikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu(günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiği ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda sadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerden fazla olduğudurumlarda lakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yan etkiler gözlenerekdozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda lakozamidin kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan alan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bte. Bölüm"Böbrek yetmezliği" ve Bölüm 5.2 ). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400 mg/gün'dendaha yüksek doz kullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (bte. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda(bkz. B

- Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlann randomize, plasebo kontrollü çalışmalannm birmeta-^alizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Buriskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığınıgöz ardı etmemektedir.

3

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir. Bilinen kardiyak iletim problemleri veya ağır kardiyak hastalığı (örn. miyokardiskemisi/enfarktüsü, kalp yetmezliği, yapısal kalp hastalığı veya kardiyak sodyumkanalopatileri) olan hastalar veya antiaritmik ilaçlar ve sodyum kanal blokörü antiepileptikilaçlar dahil, kardiyak iletimi etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda (bkz. Bölüm 4.5)olduğu gibi, altta yatan proaritmik koşullan olan hastalarda ve yaşlı hastalarda lakozamiddikkatle kullanılmalıdır.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz 400 mg/gün'ün üzerine çıkanlmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

Epilepsi hastalannda lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalannda ve pazarlamasonrası deneyimde bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, AV blok (ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok dahil) bildirilmiştir. Proaritmik koşullan olan hastalarda, ventriküler taşiaritmi bildirilmiştir.Nadir görülen vakalarda bu olgular, altta yatan proaritmik koşullan olan hastalarda, asistol,kardiyak arrest ve ölüme neden olmuştur.

Hastalar kardiyak aritmi belirtileri (öm. yavaş, hızlı veya düzensiz nabız, palpitasyonlar, nefesin kesilmesi, bayılacak gibi hissetme, bayılma) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, bubelirtiler meydana geldiği zaman derhal tıbbi açıdan tavsiye almalan konusundabilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir. Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dekdikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8 ).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lakozamid, PR uzaması ile ilişkili olduğu bilinen tıbbi ürünler (sodyum kanal blokörü antiepileptik ilaçlar dahil) ile ve antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birliktekullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmalann alt grup analizinde PR uzama miktarında birartış tespit edilmemiştir.

4

In

vitro

veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. In

vitrovitro

çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

In

vitro

-.

katalizleyebildiğim göstermektedir.

In vivo

veriler:

Lakozamid in vivo olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200 mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA'sım etkilememiştir ancak midazolamın C

maks

'ı biraz artmıştır (% 30).Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300 mg b.i.d lakozamidverildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40 mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamidmaruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9'un güçlü inhibitörleri (öm: flukonazol) ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemikmaruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu tür etkileşimlerin vivo olarak tespit edilmemiştir ancak in

vitro

verilere bakıldığında olasılık mevcuttur.

Rifampisin veya St John's wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, bu enzimindükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandınlması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazma konsantrasyonlarıvalproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Yetişkinlerde yapılan farmakokinetikanalizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlardakarbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemikmaruziyetini

%

25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteronkonsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

5

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığını göstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2. 'de “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından aynntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık % 3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedaviedilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artıştatedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etkigöstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisitegözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3 ). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne içinolası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir).

6

Hasta, hamile kaldığında veya hamilelik kararı alındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığını göstermektedir.Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA'sının yaklaşık 2 katınaçıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu tür aktivitelerigerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindeki etkilerine alışana kadar araçveya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamide randomize edilmiş hastaların toplam

%%

35,2'sinde en az 1 advers reaksiyonbildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (> % 10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazılan doza bağlıdırve do^m azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgili advers ilaçreaksiyonlannın sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı

%

12,2, plaseboya randomize edilen hastalariçin tedaviden kesilme oranı % 1,6'dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan en yaygınadvers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştınldığı eşit etkililik (noninferiorite) monoterapi

klinik

çalışmalanndan elde edilen verilerin analizine göre en sıkbildirilen advers reaksiyonlar (> % 10) baş ağnsı ve sersemliktir. Advers reaksiyonlar nedeniile tedaviden kesilme oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalarda % 10,6, karbamazepin CRile tedavi edilen hastalarda % 15,6'dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlannın

7

insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır:

seyrek

hareketle

tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

- Agranülositoz¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İlaç aşın duyarlılığı¹

Bilinmiyor:

- Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)^1,2

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

- Depresyon

- Konfüzyonel durum

- Uykusuzluk¹

Yaygın olmayan:

- Agresyon

- Ajitasyon¹

- Öfori ile belirgin ruh hali¹

- Psikotik bozukluk¹

- İntihar girişimi¹

- İntihar düşüncesi

- Halüsinasyon¹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

-Sersemlik hissi -Baş ağrısı

8

Yaygın:

- Denge bozukluğu

- Hafıza bozukluğu

- Kognitif bozukluk

- Somnolans (Uyuklama)

- Tremor (Titreme)

- Nistagmus (Göz Seyirmesi)

- Hipoestezi

- Dizartri

- Dikkat dağınıklığı

- Parestezi

Yaygın olmayan:

- Senkop²

- Koordinasyon anormalliği

Bilinmiyor:

- Konvülsiyon³

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

- Çift görme

Yaygın:

- Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Vertigo

- Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Atriyoventriküler blok¹²

- Bradikardi^1,2

- Atriyal fibrilasyon^1,2

- Atriyal flutter^1,2

Bilinmiyor:

- Ventriküler taşiaritmi¹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygin. pj_u belge

Belge Do

9

Yaygın:

- Kusma

- Konstipasyon (Kabızlık)

- Flatulans (Gaz)

- Dispepsi (Hazımsızlık)

- Ağız kuruluğu

- Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Karaciğer fonksiyon testinde anormallik²

- Karaciğer enzimlerinde artış (>x2 ULN)¹

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

- Kaşıntı

- Döküntü¹

Yaygın olmayan:

- Anjiyoödem¹

- Ürtiker¹

Bilinmiyor:

- Stevens-Johnson sendromu¹

- Toksik epidermal nekroliz¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

- Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

- Yürüyüş bozukluğu

- Asteni (Takatsizlik)

- Halsizlik

- İrritabilite

- Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

-Düşme

- Cilt yaralan

KontlİZyOn Bu ],_elg_ej güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

10

¹ Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

² Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlanyla ilgili açıklamalar bölümüne bakınız.

³ Açık-etiketli çalışmalarda raporlanmıştır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (öm. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydana gelebilir.Epilepsi hastalarında yapılan ek tedavi

kl%%%ik

çalışmasında, PRaralığındaki uzama derecesi her iki ilaç için de benzerdir.

Havuzlanmış ek tedavi klinik çalışmalannda senkop insidans oranı yaygın değildir ve lakozamid (n=944) ile tedavi edilen epilepsili hastalar (% 0,1) ile plasebo (n=364) alan hastalar(% 0,3) arasında farklılık göstermez. Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştmldığımonoterapi klinik çalışmasmda, senkop lakozamid ile tedavi gören 444 hastanın 7'sindegörülürken (% 1,6), karbamazepin CR ile tedavi gören hastalarda bu oran 1/442 olmuştur (%0,2).

Kısa dönem klinik çalışmalannda, atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında vepazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan plasebo-kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler gözlenmiştir. Lakozamid alanhastalann % 0,7 (7/935)sinde ve plasebo alan hastaların % 0 (0/356)'ında ALT seviyelerindenormal değerin 3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonlan:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonlan (aynca eozinofil ve sistemik semptomlann eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir)bildirilmiştir. Bu reaksiyonlann ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş vedöküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğerçoklu organ aşın duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyor ise LAMİDE ile tedavi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Advers reaksiyonlann 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler

11

ile aynı olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi

kl%%

21,0 (13/62) iken dahagenç erişkin hastalarda bu oran % 9,2 (35/382) olmuştur. Yaşlı ve genç hastalarda görülen bufarklar, aktif komparatör grupta da benzer oranda görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirimleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

lıkla ya da kasıtlı olarak lakozamid ile doz aşımı sonrasında gözlemlenen semptomlar başlıca santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir.

• 400 mg ile 800 mg arasında lakozamid dozuna maruz kalmış hastalarda gelişen adversreaksiyonların tipleri, lakozamidi önerilen dozlarda kullanan hastalannkinden klinik olarakfarklı değildir.

• 800 mg'dan daha fazla lakozamid alınmasını takiben bildirilen advers reaksiyonlarsersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, statusepileptikus)'dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir. Tek birakut lakozamid doz aşımını (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölüm vakalarıbildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2).

5. ..5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antiepileptikler, diğer antiepileptikler

ATC kodu: N03AX18

12

Etki

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelleştirilmiş bir amino asittir.

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak açıklanamamaktadır.

In vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, 1 akozamidin, seçici olarak voltaj -kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığını göstermiştir, bunun sonucuolarak yüksek derece uyanlabilir nöronal membranlann stabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler:

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında, nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve nöronal ateşlenme gelişimini geciktirmiştir.

Klinik olmayan deneylerde, levetirasetam, karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrijin, topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sineljistik veya aditif antikonvülsanetkiler göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

:

Monoterapi

Lakozamidin monoterapi olarak etkililiği, çift-kör, paralel gruplu 16 yaş ve üstü, yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı almış 886 hastada karbamazepin CR ile karşılaştırmalı olarak bireşit etkililik (non-inferiorite) çalışmasıyla gösterilmiştir. Hastaların sekonder jeneralize olanveya olmayan tetiklenmemiş parsiyel başlangıçlı nöbetler geçirmesi gerekmektedir. Hastalar1:1 oranında tabletler halinde sunulan karbamazepin CR ya da lakozamide randomizeedilmiştir. Dozlama, doz-cevap'a göre yapılmış ve karbamazepin CR için 400 ila 1200 mg arası,lakozamid için 200 ila 600 mg/gün olarak düzenlenmiştir. Tedavi süresi cevaba göre 121haftaya kadar devam etmiştir.

Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplanan 6 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalar için % 89,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için % 91,1 olmuştur.Tedaviler arasındaki aylanmış mutlak fark -% 1,3 (% 95 GA: -5,5, 2,8) olmuştur. Kaplan-Meier ile hesaplanmış 12 aylık nöbetsizlik oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalar için% 77,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için % 82,7'dir.

6 aylık nöbetsizlik oranlan 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda (lakozamid tedavisi: 62 hasta, karbamazepin CR tedavisi:57 hasta) iki tedavi grubu için de benzerdir. Oranlar aynı zamandatüm popülasyonda görülen oranlara benzerdir. Yaşlı popülasyonda idame dozu 55 hastada (%88,7) 200 mg/gün, 6 hastada (% 9,7) 400 mg/gün 'dür ve 1 hastada (% 1,6) 400 mg/gün'ünüzerine çıkarılmıştır.

Monoterapiye geçiş

Lakozamidin monoterapiye geçiş olarak etkililiği ve güvenliliği çok merkezli, çift kör, geçmiş-kontrollü bir randomize çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan ve 1 veya 2 antiepileptik ilacı sabit dozlarda kullanan 16 ila 70 yaşlanndaki 425hasta lakozamid tedavisine geçiş için randomize edilmiştir (400 mg/gün veya 300 mg/gün, 3: 1

Belge Do

13

çekildiği (sırasıyla 284 ve 99), monoterapi hastaların sırasıyla

%

71,5 ve % 70,7'sinde, 70 günlük hedeflenmiş gözlem süresinin de üzerinde olacak şekilde 57 ila 105 gün arasında(ortalama: 71 gün) idame ettirilmiştir.

Ek tedavi

Lakozamidin ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idame periyodu ile birlikteispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, lakozamidin 600 mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal-ilişkili advers reaksiyonlardandolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğu gözükmektedir. Bu nedenle,lakozamid 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir. Önerilen en yüksek doz 400 mg/gündür. Buçalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahil ederek,ikincil ol^^ jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleri olanhastalarda eşzamanlı olarak 1 - 3 antiepileptik ilaç ile uygulanan lakozamidin etkililiğini vegüvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Genel olarak nöbet frekansında %o 50 azalmayasahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200 mg/gün lakozamid, 400 mg/gün lakozamid için sırasıyla% 23, % 34 ve % 40'tır.

I.v. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişten parsiyel başlangıçlı nöbeti olanhastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg'ı içeren) ve ardından günde iki kez oral dozlama(i.v. doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidin hızlı başlatılmasının güvenliliği ve tolerabilitesideğerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. Lakozamid tabletlerin oral biyoyararlanımı,

%maks

) dozuygulanmasından yaklaşık 0,5-4 saat sonra ulaşılır. Lakozamid tabletler ve oral şurupbiyoeşdeğerdir. Gıdalar emilim hız ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kgdır. Lakozamid, % 15'ten daha az oranda plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun % 95'i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak tanımlanmamıştır. İdrarla atılan majör bileşikler, değişmemiş lakozamid (dozun yaklaşık %40'ı) ve % 30'dan azı O-desmetil metabolitidir.

14

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık % 20'yi oluşturur, fakat bazı deneklerin plazmasında sadece küçük miktarlarda (% 0-2) saptanmıştır. İdrarda ekmetabolitlerin ufak miktarları (% 0,5-2) bulmımuştur.

In

vitroik

olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı gösterilmiş, bu da buyolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil- lakozamid plazmakonsantrasyonu, plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık % 15'idir. Majormetabolitin bilinen bir farmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur. Radyoaktif işaretli lakozamidin oral ve intravenöz uygulanmasından sonra, uygulananradyoaktivitenin yaklaşık

%%

0,5'ten azı dışkıda saptanır. Değişmemiş ilacmeliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 13 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Farmakokinetiği dozla orantılı ve zaman boyunca sabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı takiben, 3 günlük bir periyod sonrası, kararlıdurum plazma konsantrasyonlanna ulaşılır. Plazma konsantrasyonu, yaklaşık 2'lik bir birikimfaktörü ile artar.

200 mg'lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonlan, günde iki kez 100 mg'lık oral uygulamayla elde edilene benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrık popülasyon:

75 yaş üstü 4 hastayı içeren yaşlı erkek ve kadınlann olduğu bir çalışmada, genç erkeklere kıyasla EAA, bu gruplarda sırasıyla % 30 ve % 50 artmıştır. Bukısmen vücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücut ağırlığı farkı sırasıyla% 26 ve % 23'tür. Aynca maruziyette artan bir değişkenlik gözlenmiştir.

Lakozamidin renal klerensi, bu çalışmada yaşlı deneklerde kısmen azalmıştır. Böbrek fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekli görülmez(bkz.4.2.).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsantrasyonlan üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

15

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA'sı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık % 30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyaliz gerektiren son evreböbrek yetmezliği olan hastalarda ise

% 60maks

ise etkilenmemiştir.

Lakozamid, plazmadan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz tedavisini takiben lakozamidin EAA'sı yaklaşık % 50 azalır. Bu nedenle, hemodiyaliz sonrasıdoz ilavesi önerilir (bte. Bölüm 4.2.). O-desmetil metaboliti maruziyeti, orta ila ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evre böbrek yetmezliği olan hastalardahemodiyaliz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24 saatlik örnekleme boyunca devamlı bir şekildeyükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliği olan deneklerde artan metabolit maruziyetinin adversetkileri artırıp arttırmayacağı bilinmemektedir fakat metabolitin herhangi bir farmakolojikaktivitesi tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık % 50 daha yüksek EAA

normazalmama,5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite çalışmalarında, elde edilen lakozamid plazma konsantrasyonları, insan maruziyetine düşük veya var olmayan bir aralık bırakacak şekilde, hastalarda gözlenenlere benzer düzeydeveya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji çalışması ile daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PR aralığında ve QRSkompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basmcmda düşmeler gösterilmiştir. Bu geçicideğişiklikler maksimum önerilen klinik dozun üstüne çıkıldığında görüldüğü gibi aynıkonsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda,15-60 mg/kg intravenöz dozlarında, atriyal ve ventriküler iletimin yavaşlaması,atriyoventriküler blok ve atriyoventriküler disosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Bu değişiklikler; organağırlığının artması, hepatositlerin hipertrofisi, karaciğer enzimlerinin serumkonsantrasyonunda artışlar ve toplam kolestrol ve trigliseritlerde artışları içerir.Hepatositlerin hipertrofisinden ayrı olarak başka histopatolojik değişiklik gözlenmemiştir.

Kemirgenler ve tavşanlardaki üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, sıçanlarda maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemik maruziyet seviyelerineeden) teratojenik etkifakat peripartumve

16

ölü doğan yavruların sayısında bir artış, canlı doğum büyüklüğünde ve yavruların vücut ağırlığında hafif bir azalma gözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyet seviyeleri hayvanlardamaternal toksisiteye bağlı olarak test edilmediğinden veriler, lakozamidin embriyofetotoksik veteratojenik potansiyelini tam olarak karakterize etmede yetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin hali hazırda plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Kolloidal silikon dioksit

Kolloidal susuz silika

Susuz silisik asit (light susuz silisik asit)

Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüe)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksitPolietilen glikol/makrogolTalk

San demir oksit Kırmızı demir oksitSiyah demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°Cnin altındaki oda sıcaklığında, çocuklann göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/PVC-PVDC blister ambalajda, 56 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği" ve " Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

17

7.

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/81

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

18