Viread ® 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VIREAD® 245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer 300 mg tenofovir dipivoksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 153,33 mg laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet (tablet).

Bir tarafında “GILEAD” ve “4331”, diğer tarafında da “300” yazan, 16,8 mm x 10,3 mm boyutunda, badem şeklinde, açık mavi film-kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

VIREAD, yetişkinler

• Aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselmeveya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan, (bkz. Bölüm5.1).

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

• Dekompanse karaciğer hastalığı olan (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonu olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan nükleozid almamışve nükleozid deneyimi olan yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojikcevaplara dayanmaktadır.

VIREAD, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

VIREAD, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

1

VIREAD'ın faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100.000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erkenvirolojik başarısızlık gözlenen (< 10.000 kopya/ml, çoğu hastada < 5.000 kopya/ml) hastalardakidüzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) VIREAD'ın eklendiği çalışmaların sonuçları esasalınmaktadır.

VIREAD, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için VIREAD'ın tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesine dayanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinler

VIREAD'ın, kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen dozu, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan 245 mg'dır (bir tablet).

Kronik hepatit B:

Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozhastası olmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (en az 3-6 ayarayla iki ardışık serum örneğinde anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı)doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 12 ayuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavikesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Siroz hastası olmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonunaveya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. Stabil virolojik baskılamasağlandıktan sonra (yani en az 3 yıl) tedavinin kesilmesi düşünülebilir, geç virolojik nüksüntespiti için, tedavi kesildikten sonra serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak takipedilmelidir. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hastaiçin uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılmasıönerilmektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan yetişkin hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Atlanan doz

Hasta VIREAD dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse VIREAD'ı en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.Hastanın VIREAD dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni dozsaati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta VIREAD'ı aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VIREAD'ı almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz alması gerekmez.

2 Uygulama şekli:

VIREAD tabletler günde bir kez, yiyeceklerle beraber alınır.

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, VIREAD en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafifböbrekyetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksilfumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsakullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığı ayarlamalarınınyapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez verilmesini desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetik verilerininmodellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)uygulanabilir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalardatedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmaması nedeniyle yeterli doz ayarlamaları uygulanamamaktadır;dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıdabelirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek yetmezliği: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz aralığı ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, VIREAD'ın uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

3

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Pediyatrikler

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

VIREAD, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Kronik hepatit B:

12 ila <18 yaşında ve ağırlığı > 35 kg olan adolesanlar için günde bir kez yemekle birlikte 245 mg VIREAD (bir tablet) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Tedavininoptimum süresi henüz bilinmemektedir.

HIV-1:

12 ila < 18 yaşında ve ağırlığı > 35 kg olan adolesanlar için günde bir kez yemekle birlikte 245 mg VIREAD (bir tablet) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

2 yaşından küçük kronik hepatit B'li çocuklar veya HIV-1 ile enfekte çocuklar için tenofovir disoproksil fumaratın etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Hepatit B

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygunönlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

HIV-1

Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun, cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde düşürdüğü kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk dışlanamaz. Bulaşmayı önlemek için, ulusalkılavuzlara uygun olarak önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

- VIREAD, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka bir ilaçla birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

4

- VIREAD, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

- Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.5).

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemikler üzerindeki etkileriRenal etkiler

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimaltübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal izleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek risk faktörü olmayan hastalarda da böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensive serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç ay sonra ve ardından her üç ila altı ayda birizlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sıkizlenmesi gereklidir.

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın veyaserum fosfat düzeyi 1 mg/dl'nin (0,32 mmol/l) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksilfumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonlarında progresifazalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda da tenofovir disoproksil fumarattedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eş zamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat venefrotoksik ajanların eş zamanlı kullanımından kaçınılamazsa, böbrek fonksiyonları her haftaizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ) başlandıktan sonraakut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat bir NSAİİ ilebirlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat takviyeli proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalardaböbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek risk faktörleribulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın takviyeli bir proteaz inhibitörüyle birlikteuygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, insan organik anyon taşıyıcısı (hOAT) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) dahil olmak üzere aynı böbrek yolağı ile

5

salgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcı proteinleri (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, taşıyıcı proteinler hOAT 1 ve 3 veya MRP 4dahil olmak üzere, aynı renal yolla salgılanan tıbbi ürünlerin farmakokinetiği, birlikteuygulandıklarında değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, böbrekte aynı yolak tarafından salgılananbu ilaçların eş zamanlı kullanımı önerilmez, fakat eş zamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrekfonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratınkullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemikler üzerindeki etkileri

Kalıcı veya kötüleşen kemik ağrısı olarak ortaya çıkabilen ve nadiren kırıklara neden olabilen osteomalazi gibi kemik anormallikleri, tenofovir disoproksil kaynaklı proksimal renal tübülopati ileilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil ayrıca kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmaya neden olabilir. HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksilfumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş yetişkin hastalardaki 144haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineralyoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar vebaşlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarattedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar,96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. hafta boyuncaklinik olarak ilgili kemik anormallikleri bulgusu yoktur veya kırık riski artmamıştır.

Başka çalışmalarda (prospektif ve kesitsel) KMY'deki en bariz azalmalar takviyeli proteaz inhibitörü içeren rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastalardagörülmüştür. Genel olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkili kemik anormallikleri ve tenofovirdisoproksilin kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkisine ilişkin uzun vadeli verilerinsınırlamaları göz önüne alındığında, kırık riski yüksek olan osteoporozlu hastalar için alternatiftedavi rejimleri düşünülmelidir.

Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle,tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasında

6

uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Renal etkiler

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3 mg/dl (0,96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir(bkz. Bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerden şüphelenilirse veya saptanırsatenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefrolojiuzmanına danışılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir nedenbulunamaması durumunda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek yetmezliği olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrekyetmezliği gelişen pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

VIREAD kemik mineral dansitesinde azalmaya neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecektekioluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından daha yüksek risk teşkiledebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakındanizlenmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasında alevlenmeler:

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT düzeyleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra,bazı hastalarda serum ALT düzeyleri artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Kompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda, serum ALT düzeylerindeki artışa, genellikle serum bilirubin konsantrasyonunda artış

7

veya karaciğer yetmezliği eşlik etmez. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer yetmezliği için daha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakındanizlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin alevlenmesi:

Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri raporlanmıştır. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'nınartmasıyla ilişkilendirilmektedir ve çoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Ancak,ölümcül de olabilecek şiddetli alevlenmeler raporlanmıştır. Karaciğer fonksiyonu, hepatit Btedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvartakibi ile izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibiaçısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekligörülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz hastalarında, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesihepatik yetmezliğe yol açabileceği için anti-hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile birlikte enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile birlikte enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riski nedeniyle, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzereönceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi(CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve budurum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşmekanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, ALT'dekiartışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.

Belirli Hepatit C virüsü antiviral ajanları ile kullanım

Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksilfumarat ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ilebirlikte kullanıldığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir. Tenofovirdisoproksilfumaratınledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvirveya

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veyasofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevirin tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli HIV proteazinhibitörü (örn. atazanavir veya darunavir) ile birlikte uygulanmasıyla ilişkili potansiyel riskler vefaydalar, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu riski yüksek hastalarda göz önündebulundurulmalıdır.Ledipasvir/sofosbuvir,sofosbuvir/velpatasvirveya

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile eş zamanlı tenofovir disoproksil fumarat ve takviyeli HIV proteaz inhibitörü alan hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonlaraçısından izlenmelidir.

Laktik asidoz/steatozla birlikte şiddetli hepatomegali

Nükleozid analoglarının, TDF'i de içeren, tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, ölümcül vakalar dadahil, bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminazyükselmeleri olmadığında da oluşan hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veyalaboratuvar bulguları geliştiren tüm hastalarda VIREAD ile tedaviye ara verilmelidir.

8

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve glukoz düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir.Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisine dair kanıt vardır ancak vücut ağırlığı artışınıherhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidleri ve glukozunizlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinikolarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn uteromaruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir.

İn uteroin utero

maruz kalan çocuklarda ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular,özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişiniönlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipikolarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içindegözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteriyelenfeksiyonları ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmelive gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlananbaşlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra dameydana gelebilmektedir.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğu düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikleilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyetibulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareketgüçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

VIREAD, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

9

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

VIREAD, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

VIREAD, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esas olarak böbreklerden elimine edildiği için tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya taşıyıcı proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir)aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için yarışan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirinve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Nefrotoksik bir tıbbi ürünün eş zamanlı kullanımı veya yakın zamanda kullanılmış olması durumunda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Örnek olarakaminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veyainterlökin-2 verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiği için tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış “|” ile, düşüş “j” ile, değişim olmaması “^” ile, günde iki kez “b.i.d” ile vegünde bir kez “q.d” ile gösterilmektedir).

10

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalamadeğişim yüzdesi	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d. )	Atazanavir: EAA: \| % 25 Cmaks: 1 % 28 Cmin: 1 % 26 Tenofovir: EAA: t % 37Cmaks: t % 34Cmin: t % 29	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.)	Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerindeanlamlı bir etkibulunmamaktadır. Tenofovir: EAA: t % 32 Cmaks: Cmin: t % 51	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.)	Darunavir: Darunavir/ritonavirPK parametreleriüzerinde anlamlı biretki yoktur. Tenofovir: EAA: t % 22 Cmin: t % 37	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).
NRTI'lar
Didanozin	Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikteuygulanmasıdidanozine sistemikmaruziyette % 40-60artışa neden olur.	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanmasıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Didanosine sistemik maruziyetin artması, didanosine bağlı adversreaksiyonları artırabilir. Nadiren,bazen ölümcül olan pankreatit velaktik asidoz bildirilmiştir. Günde400 mg'lık bir dozda tenofovirdisoproksil ve didanosinin birlikteuygulanması, muhtemelenfosforlanmış (yani etkin) didanosiniartıran bir hücre içi etkileşime bağlıolarak CD4 hücre sayısında önemlibir azalma ile ilişkilendirilmiştir.Tenofovir disoproksil tedavisi ile

11

		birlikte uygulanan 250 mg didanosin azaltılmış dozu, HIV 1enfeksiyonunun tedavisi için testedilmiş çeşitli kombinasyonlardayüksek virolojik başarısızlıkoranları ile ilişkilendirilmiştir.
Adefovir dipivoksil	EAA: ~ Cmaks:	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eş zamanlıolarak uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).
Entekavir	EAA: ~ Cmaks:	Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikte uygulandığındaklinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimlerbulunmamaktadır.
Hepatit C virüs antiviral ajanlar
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) +Emtirisitabin /Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.)*	Ledipasvir: EAA: t % 96 Cmaks: t % 68 Cmin: t % 118 Sofosbuvir: EAA: ~ Cmaks: GS-331007²: EAA: ~ Cmaks: Cmin: t % 42 Atazanavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: t % 63 Ritonavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: t% 45 Emtirisitabin: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: ~Cmaks: t % 47Cmin: t % 47	Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir veatazanavir/ritonavir ile birlikteuygulanmasının sonucu olaraktenofovirin yükselen plazmakonsantrasyonları, böbrekyetmezliğini de içeren adversreaksiyonların artmasına nedenolabilir. Tenofovir disoproksilfumaratın ledipasvir/sofosbuvir vebir farmakokinetik güçlendirici(örn. ritonavir veya kobisistat) ilebirlikte kullanımında güvenliliğibelirlenmemiştir. Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izlemeyapılması uyarısıyla birliktekullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

12

Ledipasvir/Sofosbuvir	Ledipasvir:	Tenofovir disoproksil fumaratın
(90 mg/400 mg q.d.) +	EAA: ~	ledipasvir/sofosbuvir ve
Darunavir/Ritonavir	C:	darunavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	C:	uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin /Tenofovir		tenofovirin yükselen plazma
disoproksil fumarat	Sofosbuvir:	konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/300 mg q.d.)*	EAA: \| % 27	yetmezliğini de içeren advers
	C: i % 37	reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil
	GS-331007²:	fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve
	EAA: ~	bir farmakokinetik güçlendirici
	C:	(örn. ritonavir veya kobisistat) ile
	C: Darunavir:	birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.
	EAA: ~	Başka alternatiflerin uygun
	C:	olmaması halinde, sık renal izleme
	C: Ritonavir: EAA: ~ C: C: i % 48 Emtirisitabin: EAA: ~ C: C: Tenofovir: EAA: i % 50C: i % 64C: i % 59	yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

13

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Efavirenz/ Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir: EAA: | % 34Cmaks: |% 34Cmin: 1 % 34

Sofosbuvir: EAA: ~

Cmaks:

GS-331007²: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Efavirenz: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: t % 98Cmaks: t % 79Cmin: t % 163

Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek yetmezliği dahil tenofovirdisoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonlarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtirisitabin/Rilpivirin/Tenofovir
disoproksil fumarat
(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Sofosbuvir: EAA: ~

Cmaks:

GS-331007²: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~
Cmaks :

Cmin:

Rilpivirin: EAA: ~
Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: t % 40
Cmaks:
Cmin: t % 91

14

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Dolutegravir (50 mg q.d.) +Emtirisitabin/Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.)	Sofosbuvir: EAA: ~ C: GS-331007²EAA: ~ C: Cmin: ^ Ledipasvir: EAA: ~ C: C: Dolutegravir: EAA: ~ C: C: Emtirisitabin: EAA: ~ C: C: Tenofovir: EAA: t % 65 C: t% 61 C: t % 115	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artışböbrek yetmezliği dahil tenofovirdisoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonlarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir	Sofosbuvir:	Tenofovir disoproksil fumaratın
(400 mg/100 mg q.d.) +	EAA: ~	sofosbuvir/velpatasvir ve
Atazanavir/Ritonavir	C:	atazanavir/ritonavir ile birlikte
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +		uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin/Tenofovir	GS-331007²:	tenofovirin yükselen plazma
disoproksil fumarat	EAA: ~	konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/300 mg q.d.)	C: C: t % 42	yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden
	C: C: t % 42	olabilir. Tenofovir disoproksil
	Velpatasvir:	fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve
	Velpatasvir:	bir farmakokinetik güçlendirici
	EAA: t % 142	(örn. ritonavir veya kobisistat) ile
	C: t % 55	birlikte kullanımında güvenliliği
	C: t % 301	belirlenmemiştir.
	Atazanavir:	Başka alternatiflerin uygun
	EAA: ~	olmaması halinde, sık renal izleme
	C:	yapılması uyarısıyla birlikte
	C: t % 39 Ritonavir: EAA: ~ C: C: t % 29 Emtirisitabin:	kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

15

	EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: ~Cmaks: t % 55Cmin: t % 39
Sofosbuvir/Velpatasvir	Sofosbuvir:	Tenofovir disoproksil fumaratın
(400 mg/100 mg q.d.) +	EAA: \|% 28	sofosbuvir/velpatasvir ve
Darunavir/Ritonavir	Cmaks: \| % 38	darunavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmaks: \| % 38	uygulanması sonucunda tenofovirin
Emtirisitabin/Tenofovir	GS-331007²:	yükselen plazma konsantrasyonları,
disoproksil fumarat	EAA: ~	böbrek yetmezliğini de içeren
(200 mg/300 mg q.d.)	Cmaks: Cmin:	advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir
	Cmaks: Cmin:	disoproksil fumaratın
	Velpatasvir:	sofosbuvir/velpatasvir ve bir
	Velpatasvir:	farmakokinetik güçlendirici (örn.
	EAA: ^	ritonavir veya kobisistat) ile birlikte
	Cmaks: i % 24	kullanımında güvenliliği
	Cmin:	belirlenmemiştir.
	Darunavir:	Başka alternatiflerin uygun
	EAA: ~	olmaması halinde, sık renal izleme
	Cmaks:	yapılması uyarısıyla birlikte
	Cmin: Ritonavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Emtirisitabin: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: t % 39Cmaks: t% 55Cmin: t % 52	kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir	Sofosbuvir:	Tenofovir disoproksil fumaratın
(400 mg/100 mg q.d.) +	EAA: \| % 29	sofosbuvir/velpatasvir ve
Lopinavir/Ritonavir	Cmaks: i % 41	lopinavir/ritonavir ile birlikte
(800 mg/200 mg q.d.) +	Cmaks: i % 41	uygulanmasının sonucu olarak
Emtirisitabin/Tenofovir	GS-331007²:	tenofovirin yükselen plazma
disoproksil fumarat	EAA: ~	konsantrasyonları, böbrek
(200 mg/300 mg q.d.)	Cmaks: Cmin:	yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden
	Cmaks: Cmin:	olabilir. Tenofovir disoproksil
	Velpatasvir:	fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve
	Velpatasvir:	bir farmakokinetik güçlendirici
	EAA: ^	(örn. ritonavir veya kobisistat) ile

16

Cmaks: 1 % 30 Cmin: i % 63

Lopinavir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Ritonavir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: ~Cmaks: i % 42Cmin:

birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izlemeyapılması uyarısıyla birliktekullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir(400 mg b.i.d) +Emtirisitabin/Tenofovirdisoproksil fumarat(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir: EAA: ~

Cmaks:

GS-331007²: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Velpatasvir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Raltegravir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin: 1 % 21

Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: i % 40Cmaks: i % 46Cmin: i % 70

Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovire maruziyette artış,böbrek yetmezliği dahil tenofovirdisoproksil fumarat ile ilişkiliadvers reaksiyonlarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Sofosbuvir/V elpatasvir

Sofosbuvir:

Sofosbuvir/velpatasvir ve

17

(400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

EAA: ~ Cmaks: i% 38

GS-331007²: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Velpatasvir: EAA: | % 53Cmaks: i % 47Cmin: i % 57

Efavirenz: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: i % 81Cmaks: i % 77Cmin: i % 121

efavirenzin birlikte uygulanmasının velpatasvirin plazmakonsantrasyonlarını düşürmesibeklenmektedir.

Sofosbuvir/velpatasvirin efavirenz ile birlikte uygulanacağıtedaviler önerilmemektedir.

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +Emtirisitabin/Rilpivirine/Tenofovir disoproksil fumarat(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir: EAA: ~

Cmaks:

GS-331007²: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Velpatasvir: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Emtirisitabin: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Rilpivirine: EAA: ~

Cmaks:

Cmin:

Tenofovir: EAA: i % 40

Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,böbrek yetmezliği dahil tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Renal fonksiyonyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm4.4).

18

	Cmaks: i % 44 Cmin: i % 84
Sofosbuvir/Velpatasvir/	Sofosbuvir:	Tenofovir disoproksil fumaratın
Voksilaprevir (400 mg/100 mg/	EAA: ~	sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir
100 mg+100 mg q.d.)³ +	Cmaks: 1 % 30	ve darunavir/ritonavir ile birlikte
Darunavir (800 mg q.d.) +	Cmin: UY	uygulanması sonucu tenofovirin
Ritonavir (100 mg q.d.) +		yükselen plazma konsantrasyonları,
Emtrisitabin/Tenofovir	GS-331007²:	böbrek yetmezliğini de içeren
disoproksil fumarat	EAA: ~	advers reaksiyonların artmasına
(200 mg/300 mg q.d.)	Cmaks :^^	neden olabilir. Tenofovir
	Cmin: UY	disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir
	Velpatasvir:	ve bir farmakokinetik güçlendirici
	EAA: ~	(örn. ritonavir veya kobisistat) ile
	Cmaks:	birlikte kullanımında güvenliliği
	Cmin:	belirlenmemiştir.
	Voksilaprevir:	Sık renal izleme yapılması
	EAA: i % 143	uyarısıyla birlikte kullanılmalıdır
	Cmaks :i % 72 Cmin: i % 300 Darunavir: EAA: ~ Cmaks: Cmin: 1 % 34 Ritonavir: EAA: i % 45 Cmaks: i % 60 Cmin: Emtrisitabin: EAA: ~ Cmaks: Cmin: Tenofovir: EAA: i % 39Cmaks: i % 48Cmin: i % 47	(bkz. Bölüm 4.4).

19

Sofosbuvir	Sofosbuvir:	Doz ayarlaması gerekmez.
(400 mg q.d.) +	EAA: ~
Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil fumarat	Cmaks: 1 % 19
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)	GS-331007²: EAA: ~Cmaks: 1 % 23
	Efavirenz: EAA: ^ Cmaks: Cmin:
	Emtirisitabin: EAA: ^ Cmaks: Cmin:
	Tenofovir: EAA: ~
	Cmaks: i % 25 Cmin:

¹ Ledipasvir/sofosbuvirin eş zaman
ı dozlanması sonucu ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12

saat arayla) benzer sonuçlar vermiştir.

² Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

³ HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ekvoksilaprevir ile yapılan çalışma.

UY: Uygulaması yoktur.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptifnorgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetiketkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek, tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığı için tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimi hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi yoktur. Gebe kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

20Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. Bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğumya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlar üzerindeki çok sayıda (1.000'den fazla gebelik sonucu) veri, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir.Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite varlığını göstermemiştir. (bkz. Bölüm

5.3) . Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı gözönünde bulundurulabilir.

Literatürde, gebeliğin üçüncü trimesterinde, hepatit B immün globulin ve hepatit B aşısına ek olarak, annelere tenofovir disoproksil verilmesinin, anneden bebeğe HBV bulaşma riskini azalttığıgösterilmiştir.

Kontrollü üç klinik çalışmada, kronik HBV enfeksiyonu olan toplam 327 gebe kadına gebeliğin 28 ila 32. haftasından doğumdan 1 ila 2 ay sonrasına kadar günde bir kez tenofovir disoproksil (245mg) uygulanmış; kadınlar ve bebekleri doğumdan sonra 12 aya kadar takip edilmiştir. Bu veriler ileherhangi bir güvenlik sinyali elde edilmemiştir.

Laktasyon dönemi

Tenofovir insan sütüne çok az miktarda geçer ve bebeklerin anne sütü yoluyla maruziyeti önemsiz kabul edilir. Uzun süreli veriler sınırlı olmakla birlikte, emzirilen bebeklerde advers reaksiyonbildirilmemiştir ve tenofovir disoproksil kullanan HBV ile enfekte anneler emzirebilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte annelerin bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın fertiliteüzerinde zararlı etkilerinin olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek fonksiyonbozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olaylarırapor edilmiştir. VIREAD alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm

4.4) .

HIV-1:%

1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyibırakmıştır.

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar deneyimlemesi beklenebilir. HBV enfekte hastalarda

21

yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (% 5,4).

Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo 2'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovirdisoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo ile (n = 210) tedavi edilen, tedavi deneyimine sahip 653hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreylelamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =299) veya stavudin ile (n = 301) tedavi edilen bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmadaedinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verileri kullanılarak yapılan advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esas olarak kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığıolan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil ile (n = 215) tedavi edildiği çift kör, karşılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ilegözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 ml/dak.'lık (Cockcroft Gaultdenklemi kullanılarak) veya -3,9 ml/dak./1,73 m²'lik (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu[MDRD] denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedaviuygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda -1,41 ml/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 ml/dak./1,73 m² (MDRDdenklemi kullanılarak) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veyaentekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir(GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların % 7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların % 9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artışveya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofoviriçeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun

%

16'sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunun % 4'ü (2/45) ve entekavir grubunun % 14'ünde (3/22) tolereedilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13'ü (6/45),emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde > 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dl'lik doğrulanmışserum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda% 11 (5/45) ve entekavir grubunda % 14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir

22

disoproksil fumarat grubunda % 18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 7 (3/45) ve entekavir grubunda % 9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile(n = 139) tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksilfumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyetsırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygınolmayan(> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

23Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık	Tenofovir disoproksil fumarat
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın:	Hipofosfatemi¹
Yaygın olmayan:	Hipokalemi¹
Seyrek:	Laktik asidoz
Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın:	Baş dönmesi
Yaygın:	Baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıkları:
Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı
Yaygın:	Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz
Yaygın olmayan:	Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar:
Yaygın:	Transaminazlarda artış
Seyrek:	Hepatik steatoz, hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın:	Döküntü
Seyrek:	Anjiyoödem
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın olmayan:	Rabdomiyoliz¹, kas güçsüzlüğü¹
Seyrek:	Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)^{1, 2}, miyopati¹
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan:	Yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil)
Seyrek:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)², nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın:	Asteni
Yaygın:	Yorgunluk

¹ Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabuledilmez.

² Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir.Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319)tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistikselhesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek yetmezliği

VIREAD böbrek hasarına neden olabileceği için böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8

Güvenlilik profilinin özeti).

Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonraproksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatininklerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir.Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığıolan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumaratkesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. Bölüm

4.4).

24

Laktik asidoz

Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibipredispozan faktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alanhastalarda, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddilaktik asidoz görülme riski bulunmaktadır.

HIV-1:

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi)rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve buolaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda raporedilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların

%

2,6'sında tedavi sırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıçdeğerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadargeçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda,ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 log10kopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarakizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

HIV-1

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alanHIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US-104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerdeyürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm

4.8 Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti ve bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorlarıplasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir

25

disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti 331 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 pediyatrik hastadan 8 hasta (% 9), çalışma ilacının yol açtığırenal advers olaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. 5 gönüllünün (% 5,6) laboratuvar bulgularıproksimal renal tübülopati ile tutarlıdır, bunlardan 4'ünün tenofovir disoproksil tedavisi kesilmiştir.7 hastanın tahmini glomerülar filtrasyon (GFR) hız değerleri 70 ve 90 ml/dak/1,73 m² arasındadır.Aralarından 3'ünün tahmini GFR değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş yaşadığı ve GFR'nintenofovir disoproksil fumaratın kesilmesinden sonra iyileştiği görülmüştür.

Kronik hepatit B

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106 adolesan hastada (12 ila<18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) ve 48 hafta süreyletenofovir disoproksil (n = 60) veya plasebo (n = 29) tedavisi alan kronik hepatit B'li 89 hastada (2ila <12 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0144) esas alınmaktadır.Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan adolesan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar,yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda (2 ila <18 yaşlarında) KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasladaha düşük olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceği için VIREAD ile tedavi edilen ve böbrek yetmezliği bulunan yetişkin hastalarda renal fonksiyonunyakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalardatenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trtel:0 8004.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Bulgular:

Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Yönetim:

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'dır. Tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

26 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviral, doğrudan etkili antiviraller, nükleozid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF07

Etki mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofo vir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimleraracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatınintrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat,dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat,doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışına girerek DNA'ya dahiledildikten sonra DNA zinciri sonlandırması yoluyla HIV-1 revers transkriptaz ve HBVpolimerazları inhibe eder. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf birinhibitörüdür. 300 pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde,mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonunubarındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovir disoproksil fumaratkullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca, HIV-1 ters transkriptazda tenofovirtarafından bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve tenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır.

Daha önce tedavi uygulanmış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HlV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren,timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, sırasıyla 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3,4 log10kopya/ml (hastaların

%

78'inin 5.000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisisüresi ortalama 5,4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi,hastalarının % 94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 dirençmutasyonlarının bulunduğunu, % 58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu

27

ve % 48'inde nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0,03log10 kopya/ml ve -0,61 log10 kopya/ml'dir (p < 0,0001). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24)başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistikselolarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +13hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri = 0,0008). Tenofovir disoproksil fumarataantiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0,57 log10 kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı sırasıyla

%

41 ve % 18'dir). 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (% 2) ilk 48 hafta içinde K65Rmutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³'tür,başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4,91 log10 kopya/ml'dir, hastaların % 19'undasemptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve % 18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA veCD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların % 43'ünün başlangıçtaki viral yükü > 100.000kopya/ml'dir ve % 39'unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasırasıyla % 80 ve % 76 iken, bu oranlar stavudin kolunda % 84 ve % 80'dir. 144. haftada, HIV-1RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla % 71 ve % 68 iken, bu oran stavudin kolunda % 64ve % 63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudingruplarında sırasıyla -3,09 log10 ve -3,09 log10 kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144 haftalıktedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3,07 ve -3,03 log10kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsızolarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiğigörülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin kontrol grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (% 2,7 karşı % 0,7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenzveya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikteortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yigösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydanagelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil (fumaratolarak) kolundaki bir hasta virüste K70E substitüsyonu geliştirmiştir. Hem genotipik hem defenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yolaklar olduğuna dair herhangi birkanıt elde edilmemiştir.

28

HBVile ilgili veriler

İn vitro HBV antiviral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0,14 ila 1,5 pmol/laralığındadır, CC50 (% 50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 pmol/l'dir.

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ileilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovirekarşı doğal tip virüsün 0,7 ila 3,4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire dirençile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBVsuşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0,6 ila 6,9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir.Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları,tenofovire karşı doğal tip virüsün 2,9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir.rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün1,5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronikhepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksilfumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 haftaboyunca elde edilen sonuçlar aşağıda yer alan Tablo 3'te sunulmaktadır. GS-US-174-0103çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadanKnodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovirdipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisiayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri< 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvarskorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar eldeedilmiştir (bkz. Tablo 3).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre daha fazla hastada ALT normalizasyonu elde edilmiş ve HBsAg kaybınaulaşılmıştır (bkz. Tablo 3).

29 Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif)
Parametre	Tenofovir disoproksil(fumaratolarak)245 mg(n= 250)	Adefovir dipivoksil 10 mg (n= 125)	Tenofovir disoproksil(fumarat olarak)245 mg(n= 176)	Adefovir dipivoksil 10 mg (n= 90)
Tam Yanıt^a	71*	49	67*	12
Histoloji Histolojik Yanıt (%)^b	72	69	74	68
Başlangıca göre medyan HBV DNAazalması^c (log10 kopya/ml)	-4,7*	-4	-6,4*	-3,7
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALT^d	76	77	68*	54
Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyonu HBsAg Kaybı/Serokonversiyonu	Geçerli değildir 0/0	Geçerli değildir 0/0	22/21 3*/1	18/18 0/0

* Adefovir dipivoksile karşı

p <

0,05.

^a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır.^b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlıkiyileşme.

^c Başlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtır.^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyon yalnızca ALT'si başlangıçtaULN'nin üzerinde olan hastaları içermiştir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti),anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla, GS-US-174-0102 çalışması;

%

91,% 56 ve GS-US-174-0103 çalışması; % 69, % 9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen

30

cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'u önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların % 73'ü ve daha önce nükleozidtedavisi görmemiş hastaların

%

69'u tedaviye tam yanıt vermiştir; nükleozid tedavisi almışhastaların % 90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların % 88'i, < 400 kopya/ml'likHBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastaların tamamı ve başlangıçtaALT'si anormal hastaların % 88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovirdisoproksil veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarattedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103çalışmalarında sırasıyla hastaların % 77'i ve % 61'i çalışmaya 384. haftaya kadar devam etmiştir.96., 144., 192., 240., 288. ve 384. haftalarda, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplarkesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240., 288ve 384. haftalardaki etkililik parametreleri_

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametre^a

Tenofovir disoproksil olarak) 245 mg

(n = 250)

(fumarat

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumaratolarak) geçiş

(n = 125)

Hafta

96^b

144^e

192^g

240ⁱ

288^l

384^o

96^c

144^f

192^h

240^j

288^m

384^p

HBV DNA

(%)

<400 kopya/ml (<69 IU/ml)

ALT

(%) Normalize ALT^d

Seroloji

(%)

HBeAg kaybı/ serokonversiyonu

HBsAg kaybı/ serokonversiyonu

0/0

1/1ⁿ

0/0

0/0^k

1/1ⁿ

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 384. haftayı

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce

herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

ⁱ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

31 ^J

48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^k Bu gruptaki bir hasta, 240. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizittenihayet doğrulanmıştır.
^l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.
^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil
fumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli.^p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.

UY: Uygulaması yoktur.

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240, 288. ve 384. haftalardaki etkililik parametreleri

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)

Parametre^a

Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak)

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak)

(n =

176)

geçiş^c

(n = 90)

Hafta

96^b

144^e

192^h

240^J

288^m

384^o

96^c

144^f

192ⁱ

240^k

288ⁿ

384^p

HBV DNA

(%)

<400 kopya/ml (<69 IU/ml)

ALT

(%) Normalize ALT^d

Seroloji

(%)

HBeAg kaybı/ serokonversiyonu

HBsAg kaybı/ serokonversiyonu

5/4

8/6^g

11/8^g

11/8¹

12/8¹

15/12¹

6/5

8/7^g

10/10¹

11/10¹

13/11¹

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 384. haftayı
tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktası nedeniyle 384. haftadan önce
herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovirdisoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açıketiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovirdipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketlitenofovirdisoproksil

fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovirdisoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açıketiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovirdipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketlitenofovirdisoproksil

fumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

32

¹ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^j 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

¹ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatifyüzdelerdir.

^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli.

^p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

İkili başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsisi verileri, 240. haftada GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (bkz. Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların

%

99'unda(93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta siroz olan94 hastanın (Ishak fibroz skoru 5 - 6) % 26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişim yaşamamış ve %72'si (68) ise 240. hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile siroz regresyonuyaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)

245 mg tenofovirdisoproksil(fumarat olarak)

(n = 250^c)

10 mg adefovir dipivoksilden245 mgtenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçiş^c

(n = 125^d)

245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)

(n = 176^c)

10 mg adefovir dipivoksilden 245mg tenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçiş^c

(n = 90^d)

Histolojik Yanıt^a,^b (%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

^a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır Emtirisitabinineklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17 hasta).^b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2puanlık iyileşme

^c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkin

33

hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9,45 logıo kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda(n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5,74 log10 kopya/ml'lik ortalama bir değişimleilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların % 61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim (GS-US-174-0106 çalışması):%kıyasla%%kıyaslakıyasla

tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas TaqManHBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p = 0,504). Araştırmacılar tedaviyi açık etiketliemtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğu için tedavi gruplarıarasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfektehastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinindeğerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim (GS-US-174-0108 Çalışması):

GS US 174 0108 çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan bireylerde tenofovirdisoproksil fumaratın (n = 45), emtrisitabin + tenofovir disoproksil fumaratın (n=45) ve entekavirin(n=22) güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır.Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte(CPT) skoru 7,2, ortalama HBV DNA'sı 5,8 log10 kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61 U/lolmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi,hastaların % 20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (% 20)başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenliliksonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde> 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüşolmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun % 74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun % 94'ü (33/35), 48 hafta tedavidensonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler, tenofovir disoproksil fumarata

kıyasla

emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadarsınırlıdır (bkz. Tablo 7).

34 Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalışması
Parametre	Tenofovir disoproksil(fumarat olarak)245 mg(n = 45)	Emtrisitabin 200 mg / tenofovirdisoproksil(fumarat olarak)245 mg (n = 45)	Entekavir (0,5 mg veya^{1 m}g⁾ (n = 22)
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedaviile ortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcıolarak kesilmesi) n (%)^a	3 (% 7)	2 (% 4)	2 (% 9)
Serum kreatininde başlangıca göre> 0,5 mg/dl'likdoğrulanmış artışveya < 2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfatı n (%)^b	4 (% 9)	3 (% 7)	1 (% 5)
HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%)	31/44 (% 70)	36/41 (% 88)	16/22 (% 73)
ALT n(%) Normal ALT	25/44 (% 57)	31/41 (% 76)	12/22 (% 55)
CPT'de başlangıca göre > 2 puanlıkdüşüş n (%)	7/27 (% 26)	12/25 (% 48)	5/12 (% 42)
CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim	-0,8	-0,9	-1,3
MELD skorunda başlangıca göreortalama değişim	-1,8	-2,3	-2,6

^a Entekavir kolu

ileile

birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = Başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin

%%

76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin % 52'si (11/21) 168. haftada HBV DNA< 400 kopya/ml elde etmiştir.

35

240. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim (GS-US-174-0121 Çalışması):%%

47,5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi6,5 log10 kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

240 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 117'sinde (% 83) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 51'inde (% 65) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 240 hafta tedavidensonra 139 gönüllüden 115'inde (% 83) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden 59'unda (%71) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilenHBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 65 gönüllüden 16'sında (% 25) HBeAg kaybıgörülmüş ve 65 gönüllüden 8'inde (% 12) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabinartı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftayakadar 68 gönüllüden 13'ünde (% 19) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7'sinde (% 10)anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbirhastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarata randomize edilen beş gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür, 5 hastanın 2'sianti-HBs serokonversiyonu deneyimlemiştir.

Klinik Direnç

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250)ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5),240 (n = 4), 288 (n=6) ve 384 (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalardayapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipikdeğişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2),240 (n =1), 288 (n=1) ve 384 (n=2) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksilfumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındakiHBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksilfumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz,48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbirgönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir.

36

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonlan olan 141 hasta 240 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Kümülatif olarak, TDF alırken son zamannoktalarında viremi dönemi deneyimleyen (HBV DNA> 400 kopya/ml) 4 hasta olmuştur.Aralarından 4 hastanın 2'si için, eşleşmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından eldeedilen sekans veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) başlangıçta 72 haftaya kadar körlenmiş tenofovir disoproksil fumarat almıştır vesonrasında 51/52 hasta açık uçlu tenofovir disoproksil fumarata geçirilmiştir (TDF-TDF grup).Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6), 72. haftada (n = 5), 96. haftada (n = 4), 144.haftada (n = 2) ve 192. haftalarında (n = 3) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalardayapılmıştır. 54 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 2 hasta dahil) başlangıçta 72hafta boyunca körlenmiş plasebo tedavisi almıştır ve sonrasında 52/54 hasta tenofovir disoproksilfumarat ile takip edilmiştir (PLB-TDF grup). Genotipik değerlendirmeler, 96. haftada (n = 17), 144.haftada (n = 7) ve 192. haftalarında (n = 8) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalardayapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0144 pediyatrik çalışmasında, HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki tenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan alınan HBV izolatlarından eldeedilen genotipik veriler 10 hastadan 9'u için mevcuttur. 48. haftada, bu izolatlarda tenofovirdisoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1:

GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi (OBR) ile kombine haldetenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadakisınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksilfumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerininekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon içinbir fayda beklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, ortalama lomber omurga KMY Z skoru -1,004 ve -0,809 idi ve toplam vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0,866 ve -0,584idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0,215 ve -0,165 lomber omurga KMY Z skoru,ve -0,254 ve -0,179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksilfumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler veplasebo grubunda ergen bir önemli lomber omurga KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanmıştır)vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedavi edilen 28 hasta arasında, KMY Z skorlarıtoplam vücut için -0,341 ve lomber omurga için -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi edilmiş ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n = 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubundaki hastaların

%

83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundakihastaların % 92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları saptanmıştır. 48. haftada< 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksikveriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %

37

91'i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların

%

94'ünde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga KMY Zskoru başlangıçta sırasıyla -1,034 ve -0,498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -0,471 ve-0,386 olmuştur. 48. haftadaki (randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir disoproksilfumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber omurga KMY Z skorunda 0,032ve 0,087 ve total vücut KMY Z skorunda -0,184 ve -0,027 olmuştur. 48. haftada lomber omurgakemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veyazidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur.Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlı (>

%

4) lomberomurga KMY kaybı görülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bugözlenmemiştir. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüdeKMY Z skorları lomber omurga için -0,012 ve toplam vücut için -0,338 azalmıştır. KMY Zskorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS US 104 0352 çalışmasında, tenofovir disoproksile maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 8'i (% 9) renal advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. 5 gönüllüde (% 5,6) klinik olarak proksimalrenal tübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları olmuş, bunların 4'ü tenofovir disoproksil tedavisinisonlandırmıştır (medyan tenofovir disoproksil maruziyeti 331 hafta).

Kronik hepatit B:

GS-US-174-0115 çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA > 10⁵kopya/ml, yüksek serum ALT (> 2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmişi]12 ila < 18 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245 mg(fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Gönüllülerdaha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancak interferon bazlırejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen başka oral anti-HBVnükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 hafta önce) almış olabilir. 72. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların % 88'inde (46/52) ve plasebo grubundakihastaların % 0'ında (0/54) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki hastaların % 74'ü (26/35), plasebo grubundaki % 31 (13/42) ile karşılaştırıldığında 72.haftada normalize olmuş ALT'ye ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almamış (n = 20) venükleoz(t)id almış (n = 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovirdisoproksil fumarat tedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha öncenükleoz(t)id almamış hastaların % 95'i, nükleoz(t)id almış hastaların % 84'ü ve lamivudine dirençlihastaların % 83'ü, 72. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Daha öncenükleoz(t)id almış olan 32 hastanın 31'i daha önce lamivudin almıştır. 72. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA > 10⁵ kopya/ml, serumALT > 1,5 x ULN) % 96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların % 0'ında (0/32) HBVDNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda % 34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksilfumarat grubundaki immün-aktif hastaların % 75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye ulaşmıştır.

72 hafta süren körleştirilmiş randomize tedaviden sonra, her bir gönüllü, 192. haftaya kadar, açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçebilirdi. 72. haftadan sonra, çift kör tenofovirdisoproksil fumarat alan, ardından da açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllüler (TDF-TDF grubu) için virolojik baskılama devam etmiştir: TDF-TDF grubundaki gönüllülerin %86,5'inde (45/52), 192. haftada HBV DNA <400 kopya/ml olmuştur. Çift kör dönemde plasebo alangönüllüler arasında, HBV DNA <400 kopya/ml olan gönüllülerin oranı, açık uçlu TDF tedavisi(PLB-TDF grubu) almaya başlamalarından sonra belirgin şekilde yükselmiştir: PLB-TDFgrubundaki gönüllülerin % 74,1'inde (40/54), 192. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur.

38

TDF-TDF grubunda 192. haftada ALT normalizasyonu görülen gönüllülerin oranı, başlangıçta HBeAg-pozitif olanlarda % 75,8 (25/33), başlangıçta HBeAg-negatif olanlarda ise % 100 (2gönüllüden 2'si) olmuştur. TDF-TDF ve PLB-TDF gruplarında benzer oranlarda gönüllüler(sırasıyla

%

37,5 ve % 41,7) 192. haftaya kadar anti-HBe'ye serokonversiyon deneyimlemiştir.

Tablo 8'de, Çalışma GS-US-174-0115'ten Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) verileri özetlenmiştir:

Tablo 8: Başlangıçta, 72. haftada ve 192. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

	Başlangıç		72. hafta		192.	ıafta
	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF	TDF-TDF	PLB-TDF
Lomber omurga ortalama (SD)KMY Z-skoru^a	-0,42 (0,762)	-0,26 (0,806)	-0,49 (0,852)	-0,23 (0,893)	-0,37 (0,946)	-0,44 (0,92)
Başlangıç KMY Z-skoruna^a görelomber omurgaortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,06 (0,32)	0,1 (0,378)	0,02 (0,548)	-0,1 (0,543)
Tüm vücut ortalama (SD)KMY Z-skoru^a	-0,19 (1,11)	-0,23 (0,859)	-0,36 (1,077)	-0,12 (0,916)	-0,38 (0,934)	-0,42 (0,942)
Başlangıç KMY Z-skoruna^a göretüm vücutortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,16 (0,355)	0,09 (0,349)	-0,16 (0,521)	-0,19 (0,504)
Lomber omurga KMY'sinde en az% 6'lık azalma^b	UY	UY	% 1,9 (1 gönüllü)	% 0	% 3,8 (2 gönüllü)	% 3,7 (2 gönüllü)
Tüm vücut KMY'sinde en az% 6'lık azalma^b	UY	UY	% 0	% 0	% 0	% 1,9 (1 gönüllü)
Lomber omurga KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	% 5,14	% 8,08	% 10,05	% 11,21
Tüm vücut KMY'sindeortalama % artış	UY	UY	% 3,07	% 5,39	% 6,09	% 7,22

UY: Uygulaması yoktur.

^a KMY Z-skorlarında boy ve vücut ağırlığına göre düzeltme yapılmamıştır ^b 72. haftaya kadar olan birincil güvenlilik sonlanım noktası

GS-US-174-0144 çalışmasında, kronik hepatit B'li 2 ila <12 yaşları arasındaki 89 HBeAg-negatif ve HBeAg-pozitif hasta, günde bir kez 6,5 mg/kg'dan maksimum 245 mg doza kadar tenofovirdisoproksil (n=60) veya plasebo (n = 29) ile 48 hafta süresince tedavi edilmiştir. Gönüllüler, taramasırasında HBV DNA > 10⁵ kopya/ml (~ 4,2 log10 IU/ml) ve ALT >1,5 x normalin üst sınırı (ULN)değerleri ile tenofovir disoproksil ile daha önce tedavi görmemiş olmalıdır. 48. haftada, tenofovirdisoproksil tedavi grubundaki hastaların % 77'sinde (60 hastanın 46'sı) ve plasebo grubundakihastaların % 7'sinde (29 hastanın 2'si) HBV DNA < 400 kopya/ml (69 IU/ml) olarak belirlenmiştir.48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların % 66'sı (58 hastanın 38'i), plasebogrubundaki hastaların %15'i (27 hastanın 4'ü) ile karşılaştırıldığında ALT değerleri

39

normalleşmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların % 25'i (56 hastanın 14'ü) ve plasebo grubundaki hastaların % 24'ü (29 hastanın 7'si) HBeAg serokonversiyonuna ulaşmıştır.

Tenofovir disoproksil ile tedaviye yanıt, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş gönüllülerde karşılaştırılabilir olmuştur; 48. haftada tedavi görmemiş gönüllülerin % 76'sı (38/50), tedavigörmüş gönüllülerin % 80'i (8/10) HBV DNA < 400 kopya/ml'ye (69 IU/ml) ulaşmıştır. Tenofovirdisoproksil ile tedaviye yanıt, başlangıçta % 77 (43/56) HBeAg-pozitif ve % 75 (3/4) HBeAg-negatif olan gönüllüler ile karşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml'ye (69 IU/ml)ulaşarak HBeAg-negatif olan deneklerde de benzer olmuştur. HBV genotiplerinin başlangıçtakidağılımı, TDF ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur. Gönüllülerin çoğu, genotip A ve B'nin(her biri % 6,7) daha düşük ve benzer sıklıkta olduğu genotip C (% 43,8) veya D (% 41,6) olmuştur.TDF grubuna randomize edilen sadece 1 gönüllü, başlangıçta genotip E idi. Genel olarak, tenofovirdisoproksile tedavi yanıtları, genotip D enfeksiyonu (% 55) olan gönüllülerde düşük yanıt oranı ileA, B, C ve E genotipleri için benzer olmuştur [gönüllülerin % 75 - % 100'ü 48. haftada HBV DNA< 400 kopya/ml (69 IU/ml)'ye ulaşmıştır].

Tablo 9'da, Çalışma GS-US-174-0144'ten Kemik Mineral Yoğunluğu verileri özetlenmiştir:

Tablo 9: Başlangıçta ve 48. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

	Başlangıç		48. hafta
	TDF	PLB	TDF	PLB
Lomber omurga ortalama (SD) KMYZ-skoru^a	0,02 (0,977)	-0,29 (1,229)	-0,11 (0,983)	-0,11 (1,234)
Başlangıç KMY Z-skoruna^a göre lomber omurga ortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,12 (0,411)	0,14 (0,330)
Tüm vücut ortalama	0,11	-0,05	-0,34	0,2
(SD) KMY Z-skoru^a	(0,743)	(1,497)	(0,939)	(1,299)
Başlangıç KMY Z-skoruna^a göre tüm vücut ortalama (SD)değişimi	UY	UY	-0,18 (0,334)	0,22 (0,446)
Lomber omurga KMY'sinde en az %4'lük azalma^b	UY	UY	% 18,3 (11 gönüllü)	% 6,9 (2 gönüllü)
Tüm vücut KMY'sinde	UY	UY	% 6,7	% 0
en az % 4'lük azalma^b	UY	UY	(4 gönüllü)	% 0
Lomber omurga KMY'sinde ortalama	UY	UY	% 3,8	% 7,6
% artış
Tüm vücut KMY'sinde ortalama % artış	UY	UY	% 4,5	% 8,9

UY: Uygulaması yoktur.

^a KMY Z-skorlarında sadece eşleşen referans verilere sahip sınırlı sayıda gönüllü için mevcuttur ^b 48. haftaya kadar olan ikincil sonlanım noktası

405.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyeceklebirlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (% 36,6) ng/ml,3324 (% 41,2) ngsaat/ml ve 64,4 (% 39,4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si)tenofovir Cmaks, EAAve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Serumda maksimum tenofovirkonsantrasyonları, dozun aç karnına uygulanmasının ardından 1 saat içinde veya yiyecek ilealındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık durumundaki hastalarda tenofovir disoproksilfumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık % 25'tir. Tenofovir disoproksil fumaratın yağiçeriği yüksek yemek ile emilimi, tenofovir EAA'sında yaklaşık % 40 ve Cmaks'ta yaklaşık % 14'lükbir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif biryiyecekle birlikte uygulanmasının, tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisiolmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir,böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlardadağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0,01 ila 25 pg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığındatenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

protein bağlanması sırasıyla % 0,7 ve % 7,2'dendaha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitroin vivoin vitro

ilaçmetabolizmasını inhibe etmemiştir. 100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat,CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (% 6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmayaneden olmuştur. Diğer herhangibir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak,tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayanklinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esas olarak böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık % 70-80'i değişmemiş haldedir. Toplamklerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin iseyaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyonhızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir bölümüolduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yanlanma ömrü yaklaşık 12 ila18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolağının, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idraraatıldığını göstermiştir.

41

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1:

Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cmaks ve EAA sırasıyla 0,38 ±0,13 pg/ml ve 3,39 ± 1,22 pg • saat/ml'dir. Oral yoldan günlük 245 mg dozunda tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B:

Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir keztenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetebenzerdir.

HBV ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günlük 6,5 mg/kg vücut ağırlığı dozunda oral tenofovir disoproksil (tablet veya granül) alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda eldeedilen tenofovir maruziyetinin, HIV-1 ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günde birkez 6,5 mg/kg tenofovir disoproksil alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilenmaruziyete benzer olduğu saptanmıştır.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) tabletler ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkinhastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrekyetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dakolduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında,ortalama (% CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2.185 (% 12)ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3.064 (% 30)ng.saat/ml, 6.009 (% 42) ng*saat/ml ve 15.985 (% 45) ng*saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrekyetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olanhastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazmakonsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileribilinmemektedir.

42

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cmaks1.032 ng/ml'ye ve ortalama EAA0-48 42.857 ng.saat/ml'ye ulaşmıştır.

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan yetişkin hastalarda veya hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaçduyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalardatenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği:

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovirdisoproksil uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemlioranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortayakoymaktadır. Normal hastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-» değerleri sırasıyla 223(% 34,8) ng/ml ve 2.050 (% 50,8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda 289 (% 46) ng/ml ve 2.310 (% 43,5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda305 (% 24,8) ng/ml ve 2.740 (% 44) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik:

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesiçalışmalarından elde edilen bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımlailişkili böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfatkonsantrasyonunda azalma saptanmıştır. Kemik toksisitesi, osteomalazi (maymunlarda) ve düşükkemik mineral yoğunluğu (KMY) (sıçanlarda ve köpeklerde) olarak tanı almıştır. Genç erişkinsıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi, pediyatrik veya yetişkin hastalardaki maruziyetin >5katı maruziyetlerde gözlenmiş; kemik toksisitesi, jüvenil enfekte maymunlarda subkutan dozlamayıtakiben çok yüksek maruziyet düzeylerinde (hastalardaki maruziyetin >40 katı) meydana gelmiştir.Sıçan ve maymun çalışmalarında elde edilen bulgular, intestinal fosfat emiliminde maddeye bağlıbir azalma ile birlikte KMY'de potansiyel ikincil azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmalarında

in vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörleri sıklığının düşük olduğunu göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olasıdeğildir.