Vintor 0.5 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİNTOR 0.5 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Fingolimod hidroklorür 0,56 mg (0,5 mg fingolimoda eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz renkte toz içeren, kapak kısmı opak sarı, gövde kısmı opak krem renkte, sert jelatin kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VİNTOR, hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak, çok aktif durumlarda relapsing remiting tipindeki erişkin MS hastalarının tedavisinde şu durumlarda endikedir:

1) En az bir hastalığı modifiye edici tedavi ile tam veya yeterli tedavi kürüne rağmen hastalığıyüksek düzeyde aktif olan hastalar (istisnalar ve arınma periyotlarına ilişkin bilgiler için bkz.,Bölüm 4.4 ve 5.1) veya

2) Bir yılda 2 ya da daha fazla relaps ve beyin MRG'sinde 1 ya da daha fazla Gadolinyum tutanlezyon veya yakın zamanda çekilmiş önceki bir MRG'ye kıyasla T₂ lezyonda anlamlı bir artış iletanımlanan şekilde ilerleyen ciddi relapsing remitting multipl skleroz hastaları,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, MS konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Pozoloji

Yetişkinlerde VİNTOR'un önerilen dozu aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,5 mg kapsüldür.

Kapsüller her zaman açılmadan, bütün olarak yutulmalıdır.

Bradiaritmi ve atrioventriküler (AV) blok riski nedeniyle, VİNTOR tedavisi başlatılırken hastalar gözlem altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tedavinin bırakılmasının ardından tekrar başlatılması:

VİNTOR'un tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkiler yeniden

1/27

görülebilir ve bu nedenle ilk doz uygulamasındaki önlemler (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) aynen geçerlidir. İlk doz gözlemi aşağıdaki durumlarda tekrarlanmalıdır:

• Tedavinin ilk 2 haftası sırasında, tedaviye bir veya birkaç gün süreyle ara verilirse

• Tedavinin üçüncü ve dördüncü haftalarında tedaviye 7 günden uzun süreyle ara verilirse

• Bir aylık tedaviden sonra tedaviye 14 günden uzun süre ara verilirse

Eğer tedavi kesilmesinin süresi yukarıdaki sürelerden daha kısa ise, tedaviye planlandığı gibi bir sonraki doz alınarak devam edilebilir.

Hastalar nötropeni gibi ilgili tedaviyle ilişkili anomali görülmediği sürece beta-interferon veya glatiramer asetattan VİNTOR tedavisine doğrudan geçebilir, bir arınma dönemi gerekli değildir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz aç veya tok karnına günde bir kez oral olarak alınabilen bir adet 0,5 mg kapsüldür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Klinik farmakoloji araştırmalarına göre fingolimod dozuna ilişkin herhangi bir ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda VİNTOR'a ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. VİNTOR şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

VİNTOR 18 yaş altındaki hastalarda kullanım için endike değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

VİNTOR 65 yaş ve üzerindeki hastalarda etkililiği ve güvenliliği için yeterli veri bulunmadığından dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Irk:

Etnik orijine göre VİNTOR dozu ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre VİNTOR dozu ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

2/274.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya ürünün içeriğinde yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine (bkz.Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık

• İmmün yetmezlik sendromu

• İmmün sistemi baskılanmış hastalar da dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmışrisk taşıyan hastalar (halihazırda immünosupresif tedavi görmekte olan veya önceki tedavidendolayı immün sistemi baskılanmış hastalar dahil)

• Şiddetli aktif enfeksiyonlar, aktif kronik enfeksiyonlar (hepatit, tüberküloz)

• Aktif maligniteler

• Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf C)

• Son 6 ay içerisinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), stabil olmayan anjina pektoris, inme/geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatış gerektiren dekompanse kalp yetmezliği veyaNew York Kalp Birliği (NYHA) sınıf TTT/TV kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4)

• Mobitz Tip II ikinci derece veya üçüncü derece atrioventriküler (AV) blok veya hasta sinüssendromu (hastada pacemaker yoksa) öyküsü ya da varlığı (bkz. Bölüm 4.4)

• Başlangıçtaki QTc aralığının >500 milisaniye olması (bkz. Bölüm 4.4)

• Gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

• Sınıf Ia veya III anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren şiddetli kardiyak aritmisi olan hastalar(bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bradiaritmi:

Tedaviye başlanması, kalp atım hızında geçici bir düşüş ile sonuçlanır ve ayrıca geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok ile ilgili izole bildirimler de dahil olmak üzere atrioventriküler iletim gecikmeleriile de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

İlk dozdan sonra kalp atım hızındaki düşüş bir saat içinde başlar ve 6 saat içinde maksimum seviyededir. Bu doz sonrası etki izleyen günlerde, genellikle daha hafif düzeyde olmakla birliktedevam eder ve genellikle takip eden haftalarda hafifler. Devam eden uygulama ile birlikte ortalamakalp atım hızı bir ay içinde tedavi başlangıcındaki değere doğru dönüş gösterir. Bununla birliktemünferit hastalar ilk ayın sonu itibariyle başlangıçtaki kalp atım hızına dönmeyebilir. İletimanormalliklerinin tipik olarak geçici ve asemptomatik olduğu görülmüştür. Genellikle tedavigerektirmemiş ve tedavinin ilk 24 saati içinde düzelmişlerdir. Gerektiğinde, kalp atım hızındafingolimodun neden olduğu düşüş, atropin veya izoprenalinin parenteral dozları ile tersine çevrilebilir.

3/27

Tüm hastalarda, VİNTOR'un ilk dozundan önce ve 6 saat sonrasında EKG ve kan basıncı ölçümü yapılmalıdır. Tüm hastalar, saat başı kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümünü deiçerecek şekilde bradikardi belirti ve bulguları açısından 6 saat süreyle izlenmelidir. Bu 6saatlik süre boyunca sürekli (gerçek zamanlı) EKG izlemi önerilmektedir. Gözlemsüresinin sonunda tüm hastaların elektrokardiyogramı çekilmelidir.

İlk doz sonrası semptomatik bradikardinin ortaya çıkması durumunda uygun tedavi başlatılmalı ve semptomlar kayboluncaya kadar gözleme devam edilmelidir. Hasta ilk doz gözlemi sırasındafarmakolojik bir girişime ihtiyaç duyarsa, bir tıp merkezinde gece boyunca gözlenmeli ve ilk dozgözlemi ikinci VİNTOR dozunu aldıktan sonra da tekrar edilmelidir.

Eğer ilk dozun uygulanmasından itibaren 6. saatte kalp atım hızı, ilk dozdan sonraki en düşük değerinde ise (kalp üzerindeki maksimum farmakodinamik etkinin henüz ortaya çıkmamışolabileceğini düşündürür), kalp atım hızı yükselinceye kadar en az 2 saat boyunca gözlem süresiuzatılmalıdır.

Bunlara ek olarak, 6 saatten sonra kalp atım hızı yetişkin hastalarda <45 bpm ise ya da EKG yeni başlangıçlı ikinci derece veya daha yüksek AV bloğu ya da > 500 milisaniye QTc aralığı gösterirse,uzatılmış izlem (en az gece boyu izlem) gerçekleştirilmeli ve bulgular kaybolana kadar devamettirilmelidir. Herhangi bir zamanda üçüncü derece AV bloğunun görülmesi de uzatılmış izleme(en az gece boyu izlem) yol açmalıdır.

Tedaviye ara verilme süresine ve fingolimod tedavisinin başlangıcından itibaren geçen zamana bağlı olarak, fingolimodun tekrar kullanılmaya başlanması ile kalp atım hızı ve AV ileti üzerindeki etkileryeniden görülebilir. Tedaviye ara verildiğinde, tedavi başlarken olduğu gibi yine aynı şekilde ilk dozgözlemlerinin tekrar edilmesi önerilir (Bkz. bölüm 4.2).

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda çok nadir T dalgası inversiyonu bildirilmiştir. T dalgası inversiyonu söz konusu olduğunda doktor, bu duruma eşlik eden miyokart iskemisi işaret ve belirtileriolmadığından emin olmalıdır. Miyokart iskemisi şüphesi varsa bir kardiyoloğun tavsiyesi istenmelidir.

Ciddi ritim bozuklukları riski veya önemli bradikardi riski nedeniyle sino-atrial kalp bloğu olan hastalarda semptomatik bradikardi öyküsü tekrarlayan senkop veya kardiyak arrest öyküsü olanhastalarda ya da önemli QT uzaması (QTc>470 milisaniye [yetişkin kadın], veya >450 milisaniye[yetişkin erkek]), kontrol edilemeyen hipertansiyonu veya şiddetli uyku apnesi olan hastalardaVİNTOR kullanılmamalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3). Bu gibi hastalarda VİNTOR ile tedavi ancakbeklenen faydalar potansiyel risklere ağır bastığı takdirde düşünülmelidir ve tedaviye başlanmadanönce en uygun izleme karar vermek için bir kardiyoloğun tavsiyesi alınmalıdır. Tedavi başlangıcı içinen az gece boyu uzatılmış izlem önerilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Beta blokörler, kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri (örn., verapamil veya diltiazem) ya da kalp atım hızını düşürme olasılığı olan diğer ilaçlar (örn., ivabradin, digoksin, antikolinesteratikilaçlar veya pilokarpin) ile eşzamanlı tedavi görmekte olan hastalarda fingolimod ile deneyimsınırlıdır. Fingolimod tedavisine başlanması ayrıca kalp atım hızının yavaşlamasına da nedenolduğundan tedavi başlangıcı sırasında bu ilaçların eşzamanlı kullanımı şiddetli bradikardiyeveya kalp bloğuna neden olabilir. Kalp atım hızı üzerindeki potansiyel ilave etki nedeniyle, bu ilaçlarıkullanmakta olan hastalarda VİNTOR tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Bu tür

4/27

hastalarda ancak beklenen faydalar, potansiyel risklere ağır bastığında VİNTOR tedavisi düşünülmelidir. Eğer tedavi düşünülüyorsa, tedaviye başlamadan önce kalp atım hızını düşürmeözelliği olmayan ilaçlara geçerken bir kardiyoloğun görüşü alınmalıdır. Eğer kalp atım hızınıdüşürücü ilaçlar kesilemiyorsa, bir kardiyoloğa danışılması, tedavi başlangıcı için en az gece boyusüren uzatılmış gözlem önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Fingolimod, sınıf Ia (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar ile tedavi gerektiren aritmileri olan hastalarda araştırılmamıştır. Sınıf Ia ve sınıf III antiaritmikilaçlar, bradikardisi olan hastalarda torsades de pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm4.3).

QT aralığı:

Kararlı durumda, fingolimodun kronotropik etkisi halen mevcutken 1,25 veya 2,5 mg'lık çalışma dozlarına ilişkin kapsamlı bir QT aralığı çalışmasında, fingolimod tedavisi QTcI uzaması ilesonuçlanmış olup, %90 GA'nın (güven aralığı) üst sınırı <13,0 ms'dir. Fingolimod ve QTcIuzamasına ilişkin doz-yanıt veya maruziyet-yanıt ilişkisi mevcut değildir. Fingolimod tedavisi ileilişkili olarak, mutlak veya başlangıca göre değişen QTcI aykırı değerlerinin insidansında artışa ilişkintutarlı bir sinyal mevcut değildir.

Bu bulgunun klinikle ilişkisi bilinmemektedir. Multipl skleroz çalışmalarında, klinik olarak anlam taşıyan QTc aralığı uzaması gözlenmemiş olmakla birlikte klinik çalışmalara QT uzaması açısındanrisk taşıyan hastalar dahil edilmemiştir.

Örneğin hipokalemi veya konjenital QT uzaması gibi önemli risk faktörleri olan hastalarda QTc aralığını uzatan tıbbi ürünlerden kaçınmak en iyi yaklaşımdır.

Bağışıklık sistemini baskılayıcı etkiler

Fingolimod, ölümle sonuçlanabilen fırsatçı enfeksiyonlar da dahil olmak üzere hastaları enfeksiyon riskine açık hale getiren ve başta deride olmak üzere lenfomalar ve diğer maligniteler geliştirmeriskini artıran bağışıklık sistemini baskılayıcı bir etkiye sahiptir. Hekimler hastaları, özellikle deeşzamanlı rahatsızlıkları veya önceki bir bağışıklık sistemini baskılayıcı tedavi gibi bilinen faktörleriolan hastaları dikkatle izlemelidir. Eğer bu riskten şüphe ediliyorsa, hekim tarafından tedavinindurdurulması olgu bazında değerlendirilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 “Enfeksiyonlar” ve “Kutanözneoplazmalar” ve Bölüm 4.8 “Lenfomalar”).

Enfeksiyonlar:

Fingolimodun temel bir farmakodinamik etkisi periferik lenfosit sayısında doza bağımlı olarak başlangıç değerlerinin %20-30 oranında azalmasıdır. Bu durum lenfositlerin geri dönüşümlü olaraklenfoid dokularda alıkonulmasından kaynaklanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

VİNTOR ile tedavinin başlatılmasından önce, güncel bir tam kan sayımı (TKS) (son 6 ay içinde yapılmış) mevcut olmalıdır. Ayrıca tedavi sırasında periyodik olarak (3. ayda ve sonrasında en az yıldabir kez) ve enfeksiyon belirtilerinin görülmesi durumunda da TKS değerlendirmelerinin yapılmasıönerilmektedir. Mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l değerinde doğrulanırsa, iyileşme görülene kadartedavi kesilmelidir, çünkü klinik çalışmalarda mutlak lenfosit sayımı <0,2x10⁹/l olan hastalardafingolimod tedavisi kesilmiştir.

5/27

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda bu sorun çözülmeden VİNTOR tedavisine başlangıç ertelenmelidir.

VİNTOR'un immün sistem etkileri fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere enfeksiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında enfeksiyon semptomları olan hastalarda etkili tanı vetedavi stratejileri uygulanmalıdır. Ciddi enfeksiyon şüphesi olabilecek şüpheli bir enfeksiyonu olan birhasta değerlendirilirken enfeksiyon tedavisinde deneyimli bir hekime sevk edilmesi düşünülmelidir.Fingolimod tedavisi sırasında hastalara enfeksiyon semptomlarını doktorlarına derhal bildirmelerisöylenmelidir.

Eğer hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse VİNTOR tedavisine ara verilmesi düşünülmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce fayda-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Tedavinin bırakılmasından sonra fingolimodun eliminasyonu iki aya kadar sürebilir ve bu nedenle bu dönemde enfeksiyona karşı dikkatli olunmaya devam edilmelidir. Hastalara, fingolimod kesildiktensonra 2 aya kadar ortaya çıkan enfeksiyon belirtilerini bildirmeleri söylenmelidir.

Herpes viral enfeksiyonu:

VİNTOR ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda herpes simpleks ve varicella zoster virüslerinin neden olduğu ciddi, hayatı tehdit eden ve bazen ölümcül ensefalit, menenjit veya meningoensefalitvakaları meydana gelmiştir. Herpes ensefaliti, menenjit veya meningoensefalit ortaya çıkarsa,VİNTOR kesilmeli ve ilgili enfeksiyon için uygun tedavi uygulanmalıdır.

VİNTOR tedavisinden önce, hastaların varisellaya (suçiçeği) karşı bağışıklıklarının değerlendirilmesi gerekir. Fingolimod tedavisi başlatılmadan önce, suçiçeği geçirmemiş veya varisella zoster virüsüne(VZV) karşı aşılanmamış hastalar VZV antikorları açısından test edilmelidir. VİNTOR ile tedavibaşlatılmadan önce antikor açısından negatif hastalara VZV aşısı yapılmalı ve ardından VİNTOR iletedavinin başlatılması aşının tam etki göstermesini sağlamak için 1 ay ertelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kriptokok menenjiti:

Pazarlama sonrasında, tedavi süresiyle ilişkisi bilinmemekle birlikte, yaklaşık 2-3 yıllık tedavi süresi sonrasında, bazıları ölümcül olan, kriptokok menenjiti (bir mantar enfeksiyonu) vakalarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kriptokok menenjiti ile uyumlu belirti ve semptomları (örn.konfüzyon, halüsinasyonlar ve/veya kişilik değişiklikleri gibi mental değişikliklerinin eşlik ettiği başağrısı) olan hastalar derhal tanısal değerlendirmeden geçmelidir. Kriptokok menenjiti tanısıkonulduğu takdirde fingolimod tedavisine ara verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Eğerfingolimod tedavisine yeniden başlanması gerekiyorsa multidisipliner bir konsültasyon yapılmalıdır(örn. enfeksiyon hastalıkları uzmanı).

Progresif multifokal lökoensefalopati:

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) pazarlama ruhsatından beri fingolimod tedavisi ile bildirilmektedir (bkz. Bölüm 4.8). PML ölümcül olabilecek ya da şiddetli maluliyet ilesonuçlanabilecek, John Cunnigham virüsünün (JCV) neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyondur. Geçmişdönemde natalizumaba maruziyet olmaksızın yaklaşık 2-3 yıllık monoterapi sonrasında PML vakalarıortaya çıkmıştır. Tahmini riskin zaman içinde kümülatif maruziyet ile arttığı görülmekle birlikte,tedavi süresi ile kesin ilişkisi bilinmemektedir. PML ile ilişkisi bilinen natalizumab ile daha öncetedavi görmüş hastalarda ilave PML vakaları ortaya çıkmıştır. PML sadece bir JCV enfeksiyonunun

6/27

varlığında meydana gelebilir. JCV testi yapılırsa, lenfopeninin anti-JCV antikoru testinin doğruluğu üzerindeki etkisinin fingolimod ile tedavi edilen hastalarda araştırılmadığı akılda bulundurulmalıdır.Ayrıca, negatif anti-JCV antikoru testinin daha sonra olabilecek JCV enfeksiyonu olasılığını ekarteetmediğine de dikkat edilmelidir. Fingolimod ile tedavi başlatılmadan önce referans olarak birbaşlangıç MRG'si çekilmelidir (genellikle 3 ay içinde). Klinik belirtilerden veya semptomlardan önceMRG bulguları göze çarpabilir. Rutin MRG sırasında (ulusal ve yerel önerilerle uyumlu olarak),hekimler PML'yi düşündüren lezyonlara dikkat etmelidir. MRG, PML açısından artmış risk taşıdığıdüşünülen hastalarda artırılmış takip kapsamında dikkate alınabilir. Fingolimod ile tedavi edilenhastalarda MRG bulgularına dayanan asemptomatik PML ve beyin omurilik sıvısında JCV pozitifDNA vakaları bildirilmiştir. PML'den şüphe edilirse, derhal tanı amaçlı MRG çekilmeli vefingolimod ile tedavi PML ekarte edilene kadar askıya alınmalıdır.

İnsan papilloma virüs enfeksiyonu:

Pazarlama sonrasında fingolimod ile tedavi altında papilloma dahil insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonu, displazi, siğiller ve HPV ile ilişkili kanser bildirilmiştir. Fingolimodun immünsupresifözellikleri nedeniyle, fingolimod ile tedaviye başlanmadan önce aşılama önerileri dikkate alınarakHPV'ye karşı aşılamanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bakım standardına göre Pap smear testidahil kanser taraması önerilir.

Maküler ödem:

Fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde özellikle tedavinin ilk 3-4 ayında görme kusuru ile birlikte olan veya olmayan maküler ödem geliştiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunedenle tedavi başlatıldıktan sonraki 3-4. ayda oftalmolojik bir değerlendirme önerilmektedir. HastalarVİNTOR ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda görme bozukluğu bildirirse, makülayı da içerenfundus değerlendirmesi yapılmalıdır.

Üveit öyküsü olan hastalar ve diabetes mellituslu hastalar maküler ödem açısından artmış risk taşımaktadır (bkz. Bölüm 4.8). Fingolimod eşlik eden diabetes mellitusu olan multipl sklerozhastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaların VİNTORtedavisine başlamadan önce oftalmolojik bir değerlendirmeden geçmeleri ve VİNTOR tedavisisırasında takip değerlendirmeleri yaptırmaları önerilmektedir.

Maküler ödemi olan hastalarda tedaviye devam edilmesi araştırılmamıştır. Eğer hastada maküler ödem gelişirse VİNTOR tedavisine devam edilmemesi önerilir. VİNTOR tedavisinin bırakılıpbırakılmamasına ilişkin bir karar, bireysel olarak hastaya potansiyel faydaları ve riskleri dikkatealınarak verilmelidir.

Karaciğer hasarı:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda başta alanin aminotransferaz (ALT) olmak üzere ve ayrıca gamma glutamil transferaz (GGT) ve aspartat transaminaz (AST) değerlerini de içerenhepatik enzimlerde artış bildirilmiştir. Karaciğer nakli ve klinik olarak önemli karaciğer hasarıgerektiren bazı akut karaciğer yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Belirgin şekilde yükselmiş serumkaraciğer enzimleri ve total bilirubin de dahil karaciğer hasarı belirtileri, ilk dozdan on gün sonraortaya çıkmış ve ayrıca uzun süreli kullanımdan sonra da bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, plaseboalan hastaların %1,9'u karşısında fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen yetişkin hastaların %8,0'ındaALT normal üst sınırın (NÜS) 3 katı veya daha fazla artış meydana geldiği saptanmıştır.Fingolimod tedavisindeki hastaların %1,8'inde ve plasebo kullanan hastaların %0,9'unda NÜS'ün 5

7/27

katı artışlar meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda, artış NÜS'ün 5 katını geçtiğinde fingolimod tedavisi bırakılmıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda ALT değerinde artışlar nüksetmişolup, bu durum fingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleritedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içindegörülmüştür. Serum transaminaz düzeyleri fingolimod bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içindenormale dönmüştür.

Fingolimod daha önceden şiddetli hepatik hasarı olan (Child-Pugh sınıf C) hastalarda araştırılmamış olup, bu hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Fingolimodun immünosupresif özelliklerinden dolayı, aktif viral hepatiti olan hastalarda tedavinin başlatılması iyileşme görülene kadar ertelenmelidir.

Tedavi başlatılmadan önce güncel (son 6 ay içinde yapılmış) transaminaz ve bilirubin düzeyleri mevcut olmalıdır. Herhangi bir klinik semptom yoksa, karaciğer transaminazları ve serum bilirubinitedavinin 1, 3, 6, 9 ve 12. aylarında ve sonrasında VİNTOR kesildikten 2 ay sonrasına kadar periyodikolarak takip edilmelidir. Karaciğer transaminazları NÜS'ün 5 katından fazla artarsa, serum bilirubinve alkalen fosfataz (ALP) ölçümü dahil daha sık takip gerçekleştirilmelidir. Klinik semptomlarınyokluğunda, karaciğer transaminazları serum bilirubinde artış olmaksızın NÜS'ün 3 katından fazlaancak 5 katından az ise, daha fazla artış olup olmadığını belirlemek ve karaciğer disfonksiyonununalternatif bir etiyolojisi olup olmadığını anlamak için serum bilirubin ve alkalin fosfataz (ALP)ölçümünü de içeren daha sık izleme yapılmalıdır. Karaciğer transaminazları, serum bilirubinindekiherhangi bir artışla ilişkili olarak NÜS'ün en az 5 katı veya NÜS'ün en az 3 katı ise, VİNTORkesilmelidir. Karaciğer takibi devam ettirilmelidir. Serum seviyeleri normale dönerse (karaciğerfonksiyon bozukluğunun alternatif bir nedeni keşfedilirse dahil), hastada dikkatli bir fayda-riskdeğerlendirmesine dayalı olarak VİNTOR yeniden başlatılabilir.

Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksi veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibi hepatik fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar gelişen hastalarda karaciğer enzimlerive bilirubin derhal kontrol edilmeli ve önemli düzeyde bir karaciğer hasarının doğrulanmasıdurumunda tedavi bırakılmalıdır. Karaciğer hasarının belirti ve semptomları için makul bir alternatifetiyoloji belirlenmedikçe tedaviye devam edilmemelidir.

Daha önce karaciğer hastalığı olan hastaların fingolimod kullanırken karaciğer fonksiyon testlerinde artış gelişmesi açısından artmış bir risk taşıdığını gösteren herhangi bir veri mevcut olmasa daVİNTOR önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda kullanılırken dikkat gösterilmelidir.

Kan basıncı etkileri:

İlaçla kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar pazarlama öncesi klinik çalışmalarda hariç tutulmuş olup, kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastaların VİNTOR ile tedavi edilmesidurumunda özel dikkat önerilmektedir.

MS klinik çalışmalarında, fingolimod 0,5 mg ile tedavi edilen hastalar sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik bir artış yaşamış olup, bunlar ilk kez tedavibaşlatıldıktan yaklaşık 1 ay sonra tespit edilmiş ve tedavi süresince kalıcı olmuştur. İki yıllık plasebokontrollü çalışmada, hipertansiyon fingolimod 0,5 mg kullanan hastaların %6,5'inde, plasebokullanan hastaların ise %3,3'ünde advers olay olarak bildirilmiştir. Bu nedenle kan basıncı

8/27

VİNTOR ile tedavi sırasında düzenli olarak takip edilmelidir.

Respiratuvar etkiler:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için akciğer difüzyon kapasitesi (DCLO) ve zorlu ekspiratuvar hacim (FEV

1

) değerlerinde 1. ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör, doza^bağımlı azalmalar görülmüştür. VİNTOR şiddetli solunum hastalığı, pulmoner fibrozisi ve kronikobstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda 0,5 mg dozda yetişkin hastalarda seyrek geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bildirilensemptomlar ani başlangıçlı şiddetli baş ağrısı, bulantı, kusma, değişken mental durum, görmebozuklukları ve nöbeti içermiştir. Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu semptomlarıgenellikle geri dönüşümlü olmakla birlikte, iskemik inme veya serebral hemorajiye dönüşebilir.Tanı ve tedavide bir gecikme kalıcı nörolojik sekele yol açabilir. Bu sendromdan şüphe edilirse,VİNTOR bırakılmalıdır.

İmmünosupresif veya immünomodülatör tedavilerle önceki tedavi:

Hastalar teriflunomid, dimetil fumarat veya alemtuzumab tedavilerinden fingolimod tedavisine geçirildiğinde fingolimodun etkililiği ve güvenliliğinin değerlendirildiği çalışmalar mevcut değildir.Hastalar bir başka hastalık modifiye edici tedaviden VİNTOR'a geçirildiğinde, hastalık reaktivasyonuriskini en aza indirirken ilave immün etkiden kaçınmak için diğer tedavinin yarılanma ömrü ve etkimekanizması dikkate alınmalıdır. Önceki tedavinin immün etkilerinin (örn. sitopeni) düzeldiğindenemin olmak için VİNTOR başlatılmadan önce bir tam kan sayımı önerilmektedir.

Hastalar genellikle interferon veya glatiramer asetattan VİNTOR tedavisine doğrudan geçebilir.

Dimetil fumarat için arınma dönemi, VİNTOR tedavisi başlatılmadan önce tam kan sayımının düzelmesi için yeterli olmalıdır.

Natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın eliminasyonu, bırakılmasını takiben 23 ay kadar sürer. Teriflunomid de plazmadan yavaş elimine olur. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü yokluğunda teriflunomidin plazmadan klirensi birkaç ay ila 2 yıl alabilir. Teriflunomid kısa ürünbilgisinde tanımlandığı şekilde hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürü önerilmektedir ya daalternatif olarak arınma periyodu 3,5 aydan daha kısa olmamalıdır. Hastalar natalizumab veyateriflunomidden VİNTOR'a geçirildiğinde, potansiyel eşzamanlı immün etkilere dikkat edilmelidir.

Alemtuzumab yoğun ve uzun süren immünosupresif etkilere sahiptir. Bu etkilerin gerçek süresi bilinmediğinden, alemtuzumab sonrasında VİNTOR tedavisinin başlatılması, bu tedavinin faydalarınet bir şekilde hasta için risklere ağır basmadığı sürece önerilmemektedir.

Kortikosteroidlerle eşzamanlı uzun süre tedavi kullanma kararı dikkatle değerlendirildikten sonra alınmalıdır.

Potent CYP450 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulama:

Fingolimodun potent CYP450 indükleyicileri ile kombinasyonu dikkatle kullanılmalıdır. Sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

9/27

Maligniteler Kutanöz maligniteler:

Fingolimod kullanan hastalarda bazal hücreli karsinom (BCC) ve malign melanom, skuamoz hücreli karsinom, Kaposi sarkomu ve Merkel hücreli karsinomu içeren diğer kutanöz neoplazmalarbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Deri lezyonlarına karşı dikkatli olunması gerekir ve tedaviyebaşlanırken ve sonrasında klinik muhakeme göz önünde bulundurularak 6 ila 12 ayda bir derininmedikal değerlendirmesi önerilir. Şüpheli lezyonların tespit edilmesi halinde hasta bir dermatoloğasevk edilmelidir.

Malign deri oluşumları yönünde potansiyel bir risk bulunduğundan, fingolimod ile tedavi edilen hastalar korunmasız bir şekilde güneşe maruz kalmaya karşı uyarılmalıdır. Bu hastalar UV-Bradyasyon veya PUVA-fotokemoterapi ile eş zamanlı fototerapi almamalıdır.

Lenfomalar:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında lenfoma vakaları olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Bildirilen vakalar heterojen özellikte olup, esas olarak B hücresi ve T hücresi lenfomaları dahil olmak üzere non-Hodgkin lenfoma olmuştur. Kutanöz T hücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları gözlenmiştir.Ölümle sonuçlanan bir Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma vakası da gözlenmiştir.Lenfomadan şüpheleniliyorsa, tedavi kesilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Fetusla ilişkili risk sebebiyle fingolimod, gebelik sırasında ve etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Tedaviye başlanmadan önce çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar, fetusa olan bu risk hakkında bilgilendirilmeli, gebelik testi negatif olmalı,tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 2 ay süreyle etkin kontrasepsiyon kullanmalıdırlar(bkz. Bölüm 4.3, 4.6 ve Hekim Bilgilendirme Paketi materyalindeki bilgi).

Tümefaktif lezyonlar:

Pazarlama sonrası uygulamalarda MS relapsı ile ilişkili az sayıda tümefaktif lezyonlar bildirilmiştir. Şiddetli relaps vakalarında, tümefaktif lezyonları dışlamak için manyetik rezonans görüntülemesi(MRG) yapılmalıdır. Tedavinin sonlandırılması, vaka bazlı, bireysel yarar ve riskler göz önündebulundurularak hekim tarafından değerlendirilmelidir.

Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)

Pazarlama sonrası uygulamalarda, fingolimod kullanımını bırakan bazı az sayıda hastada hastalıkta şiddetli alevlenme gözlenmiştir. Bu genellikle fingolimodun sonlandırılmasından sonraki 12 haftaiçerisinde meydana gelmiştir. Fakat fingolimodun sonlandırılmasından sonra 24 haftaya kadar dabildirim alınmıştır. Bu sebeple fingolimod tedavisi sonlandırılırken dikkatli olunmalıdır. Eğerfingolimodun sonlandırılması gerekliyse, hastalık aktivitesinin son derece yüksek bir biçimdeyinelenme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır ve hastalar ilgili belirtiler ve semptomlar ve uyguntedavinin başlatılması açısından izlenmelidir (bkz. “Tedavinin durdurulması”).

Tedavinin durdurulması:

Fingolimod ile tedaviyi durdurmaya yönelik bir karar alındığında, yarılanma ömrüne dayanarak fingolimodun dolaşımdan temizlenmesi için 6 haftalık tedavisiz bir aralık gereklidir (bkz. Bölüm 5.2).Bazı hastalarda tamamen iyileşmenin daha uzun sürebilmesine rağmen, çoğu hastada lenfosit sayısıtipik olarak tedavinin durdurulmasının 1-2 ayı içinde normal aralığına dönmektedir (bkz. Bölüm 5.1).

10/27

Bu süre içerisinde diğer tedavilere başlanması fingolimoda eşzamanlı bir maruziyetle sonuçlanacaktır. VİNTOR'un bırakılmasından hemen sonra immünosupresanların kullanımı immün sistem üzerindeilave bir etkiye yol açabilir, bu nedenle de dikkat gösterilmelidir.

Rebound riskinden dolayı (bkz. “Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalık aktivitesinin geri dönüşü (rebound)” fingolimod tedavisinin sonlandırılması durumunda dikkatli olunması gerekir.VİNTOR tedavisinin bırakılması gerekli görülüyorsa, bu süre boyunca hastalar olası rebound ile ilgilibelirtiler için izlenmelidir.

Serolojik testle etkileşim:

Fingolimod ikincil lenfoid organlarda redistribüsyon nedeniyle kan lenfosit sayısını azalttığından, VİNTOR ile tedavi edilen bir hastanın lenfosit alt küme durumunu değerlendirmek için periferik kanlenfosit sayımları kullanılamaz.

Dolaşımda mononükleer hücrelerin değerlendirmesini gerektiren laboratuar testleri dolaşımdaki lenfositlerin sayısındaki azalma nedeniyle daha büyük kan hacimleri gerektirmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anti-neoplastik, immünosupresif veya immün düzenleyici tedaviler:

Anti-neoplastik, immünosupresif (kortikosteroidler dahil) veya immün düzenleyici tedaviler ilave immün sistem etkilerini artırma riski nedeniyle eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.3ve 4.4).

Hastalar natalizumab, teriflunomide veya mitoksantron gibi immün etkileri olan uzun etkili tedavilerden geçirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 İmmünosupresanlarla önceki tedavi).Multipl skleroz klinik çalışmalarında, kısa bir kortikosteroid kürünün eşzamanlı olarak uygulanması,genel enfeksiyon oranını artırmamıştır.

Aşı:

VİNTOR ile tedavi sırasında ve sonrasında iki aya kadar aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanılması enfeksiyon riski taşıyabileceğinden, bu durumdan kaçınılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Bradikardiyi indükleyen maddeler:

Fingolimod atenolol ve diltiazem ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Fingolimod sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir etkileşim çalışmasında atenolol ile birlikte kullanıldığında, fingolimodtedavisinin başlangıcında kalp hızında %15 ilave azalma meydana gelmiş olup, bu, diltiazem ilegörülmeyen bir etkidir. Kalp hızı üzerindeki potansiyel ilave etkilerden dolayı beta blokörleri veya kalphızını azaltabilecek sınıf Ia ve III antiaritmikler, kalsiyum kanalı blokörleri (verapamil veya diltiazemgibi), ivabradin, digoksin, antikolinesteratik ajanlar veya pilokarpin gibi diğer maddeleri kullananhastalarda VİNTOR ile tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bu tip hastalarda VİNTORile tedavi dikkate alınırsa, kalp hızını düşürmeyen tıbbi ürünlere geçiş konusunda bir kardiyologlakonuşulmalı veya kalp hızını düşüren ilaç durdurulamazsa tedavinin başlangıcında uygun takip, enazından bir gecelik takip önerilmektedir.

11/27

Farmakokinetik etkileşimler:

Diğer maddelerin fingolimod üzerindeki farmakokinetik etkileri:

Fingolimod başlıca CYP4F2 ile metabolize edilir. CYP3A gibi diğer enzimler de özellikle güçlü CYP3A4 indüksiyonu durumunda metabolizmasına katkıda bulunabilir. Taşıyıcı proteinlerin güçlüinhibitörlerinin fingolimoda dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir. Fingolimodunketokonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması CYP4F2 inhibisyonu ile fingolimod ve fingolimodfosfat maruziyetinde (EAA) 1,7 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. CYP3A4'ü inhibe eden maddelerle(proteaz inhibitörleri, azol anti-fungalleri, klaritsomisin veya telitromisin gibi bazı makrolidler) dikkatgösterilmelidir.

Kararlı durumda günde iki kez 600 mg karbamazepin ve tek bir doz fingolimod 2 mg'ın eşzamanlı olarak uygulanması fingolimodun ve metabolitinin EAA değerini yaklaşık %40 azaltmıştır.Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ve St. John's wort (sarı kantaron) gibi diğer güçlüCYP3A4 enzim indükleyicileri fingolimod ve metabolitinin EAA değerini en azından bu boyuttaazaltabilir. Bu potansiyel olarak etkililiği bozabileceğinden, eşzamanlı olarak uygulanmasında dikkatgösterilmelidir. Öte yandan sarı kantaron ile eşzamanlı uygulama önerilmemektedir.

Fingolimodun diğer maddeler üzerindeki farmakokinetik etkileri

Fingolimodun başlıca CYP450 enzimleri ile veya başlıca taşıyıcı proteinlerin substratları ile metabolizması etkilenen maddelerle etkileşime girmesi olası değildir.

Fingolimodun siklosporin ile eşzamanlı olarak uygulanması siklosporin veya fingolimod maruziyetinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Bu nedenle, fingolimodun CYP3A4 substratları olantıbbi ürünlerin farmakokinetiğini değiştirmesi beklenmemektedir.

Fingolimodun oral kontraseptifler (etinilöstradiol ve levonorgestrel) ile eşzamanlı olarak uygulanması ile oral kontraseptif maruziyetinde herhangi bir değişiklik görülmemektedir. Diğer progestajenleriiçeren oral kontraseptifler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır, ancak fingolimodun maruziyetiüzerinde bir etki gösterecekleri beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda fingolimod kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu sebeple, tedavinin başlatılmasından önce çocuk doğurma

12/27

potansiyeli olan kadınlarda negatif bir gebelik testi sonucu mevcut olmalıdır ve fetüse gelebilecek ciddi risk hakkında hastalara danışmanlık sağlanmalıdır. Tedavinin sonlandırılmasından sonrafingolimodun vücuttan elimine olmasının yaklaşık 2 ay sürmesi sebebiyle, çocuk doğurma potansiyeliolan kadınlar tedavi sırasında ve VİNTOR'un sonlandırılmasından sonra 2 ay süreyle etkinkontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.4.).

Hekim Bilgilendirme Paketinde de bu spesifik önlemler hakkında bilgiler yer almaktadır. Kadın hastalara fingolimod reçete edilmeden önce ve tedavi sırasında bu önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik planlandığı için fingolimod tedavisi sonlandırıldığında hastalık aktivitesinin olası geri dönüşü göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Pazarlama sonrası veriler gebelik sırasında fingolimod kullanımının majör konjenital malformasyon riskini, genel popülasyona kıyasla 2 kat artırdığını ortaya çıkarmıştır (%2-3- EUROCAT)

Aşağıda belirtilen majör malformasyonlar en sık bildirilenlerdir:

- Atriyal ve ventriküler septal defektler, Fallot tetralojisi gibi konjenital kalp hastalıkları

- Renal anomaliler

- Kas iskelet sistemi anomalileri

Fingolimodun doğum sancısı ve doğum üzerine olan etkileri hakkında veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmalarında fetal kayıp ve organ defektleri (bilhassa persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septal defekt) dâhil olmak üzere üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Ayrıcafingolimoddan etkilenen reseptörün (sfingozin-1-fosfat reseptörü) embriyogenez sırasında vasküleroluşuma dâhil olduğu bilinmektedir.

Sonuç olarak fingolimod gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Fingolimod kullanımı gebelik planlanmasından 2 ay önce sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer bir kadın tedavi sırasında gebekalırsa, fingolimod sonlandırılmalıdır. Fetüse gelebilecek zarara ilişkin riskler hakkında hastalaradanışmanlık sağlanmalı ve ultrasonografi yapılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Laktasyon döneminde fingolimod ile tedavi edilen hayvanlarda, fingolimod süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen bebeklerde fingolimoddan kaynaklanan ciddi advers ilaç reaksiyonlarınailişkin potansiyel risk nedeniyle, VİNTOR kullanan kadınlar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler fingolimodun azalmış fertiliteye ilişkin artmış bir risk ile ilişkili olmayacağını düşündürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Fingolimodun araç ve makine kullanımı üzerine bilinen etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Ancak tedavi başlatıldığında bazen baş dönmesi veya sersemlik görülebilir. VİNTOR tedavisi başlatıldığında, hastaların 6 saatlik bir süre boyunca gözlenmeleri önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4,

13/27

Bradiaritmi).

4.8. İstenmeyen etkiler

0,5 mg dozda en sık görülen yan etkiler (insidans >%10) baş ağrısı (%24,5), ishal (%12,6), öksürük (%12,3), grip (%11,4), sinüzit (%10,9) ve sırt ağrısıdır (%10,0).

VİNTOR ile pazarlama sonrası deneyimlerden spontan vaka raporları veya literatür vakaları yoluyla elde edilen advers reaksiyonlar da raporlanmıştır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor).Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre derecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonalar

Çok yaygın: İnfluenza, sinüzit

Yaygın: Bronşit, Herpes virüs enfeksiyonları, Tinea versicolor Yaygın olmayan: Pnömoni

Bilinmiyor**: Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)**, Kriptokok enfeksiyonları**

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın: Bazal hücreli karsinom

Yaygın olmayan****: Malign melanom****

Seyrek***: Lenfoma***, yassı hücreli karsinom****

Çok seyrek****: Kaposi sarkomu****

Bilinmiyor: Merkel hücreli karsinom***

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor***: Otoimmün hemolitik anemi ***, periferik ödem***

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor***: Tedavi başlangıcında döküntü, ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları***

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi, migrenYaygın olmayan: Nöbet

Seyrek*: Geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromu (PRES)*

Bilinmiyor***: Fingolimodun sonlandırılmasından sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi***

14/27Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok Çok seyrek***: T-dalga inversiyonu***

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın olmayan***: Bulantı***

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor***: Akut karaciğer yetmezliği***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Sırt ağrısı Yaygın: Miyalji, artralji

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni

Araştırmalar

Çok yaygın: Karaciğer enzimleri artışı (alanin transaminaz, gama glutamiltransferaz, aspartat transaminazda artış)

Yaygın: Kilo kaybı***, kan trigliseritleri artışı Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* Sıklık kategorisi tüm klinik çalışmalarda fingolimoda yaklaşık 10,000 hastalık tahmini bir maruziyeti temel almıştır.
** Pazarlama sonrasında kriptokok menenjiti vakaları dahil kriptokok enfeksiyonları ve PML bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
*** Spontan raporlar ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonlar.

**** Sıklık kategorisi ve risk değerlendirmesi, tüm klinik çalışmalarda 24.000'in üzerindeki hastanın 0,5 mg fingolimoda tahmini maruziyetine dayanmaktadır.

15/27Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0,5 mg dozdaki genel enfeksiyon (%65,1) oranı plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak başta bronşit ve daha az oranda herpes enfeksiyonu ve pnömoniolmak üzere alt solunum yolu enfeksiyonları, fingolimod ile tedavi edilen hastalarda daha yaygınbulunmuştur.

0,5 mg dozda dahi, ölümcül sonuca sahip bazı disemine herpes enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası ortamda, viral (örn., varisella zoster virüsü [VZV], Progresif Multifokal Lökoensefalopatiye neden olan John Cunningham virüsü [JCV], herpes simpleks virüsü [HSV]),fungal (örn., kriptokok menenjitine neden olan kriptokoklar) veya bakteriyel (örn., atipik mikobakteri)dahil fırsatçı patojenlerin neden olduğu, bazıları ölümcül de olabilen, enfeksiyon vakaları bildirilmiştir(bkz. bölüm 4.4).

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0,5 mg'lık önerilen fingolimod dozu ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde ve 1,25 mg'lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların %1,1'inde meydana gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birliktediğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Makülerödem genellikle tedavinin bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir.Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık %0,6'ya karşı üveit öyküsü varlığında %17).

Fingolimod diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında fingolimod 2,5 mg ve 5 mg ile tedavimaküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslu multiplskleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Bradiaritmi:

Tedavinin başlatılması kalp atım hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyoventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, fingolimod 0,5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 12-13 atışlık azalmalarla doz ertesi 6 saattegörülmüştür. Fingolimod 0,5 mg kullanan yetişkin hastalarda dakikada 40 atış altındaki, kalp hızlarınadiren gözlenmiştir. Kalp atım hızı kronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür.Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancak bazı hastalar hipotansiyon, baş dönmesi, yorgunluk

16/27

ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında, erişkin hastalarda tedaviye başlandıktan sonra birinci derece atriyoventriküler blok (EKG'de uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. Erişkin klinik çalışmalarındafingolimod 0,5 mg tedavisindeki hastaların %4,7'sinde, intramüsküler interferon beta-1a tedavisindekihastaların %2,8'inde ve plasebo kolundaki hastaların %1,6'sında görülmüştür. İkinci dereceatriyoventriküler blok, fingolimod 0,5 mg tedavisindeki erişkin hastaların %0,2'inden azında tespitedilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, fingolimodun ilk dozunu izleyen altı saatlik izlem periyodusırasında geçici, kendiliğinden düzelen AV tam bloğa ilişkin izole vakalar gözlenmiştir. Bu hastalarkendiliğinden düzelmiştir. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde gözlenen iletianomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastadatıbbi girişim gerekmemişse de, yapılan klinik çalışmalarda 0,5 mg doz kullanan bir hastaasemptomatik ikinci derece Mobitz I atriyoventriküler blok tedavisi için izoprenalin kullanmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, geçici asistoli ve açıklanamayan ölüm de dahil olmak üzere izole gecikmiş başlangıçlı olaylar ilk dozdan sonraki 24 saat içinde meydana gelmiştir. Bu vakalarda,eşzamanlı ilaç kullanımı ve/veya diğer hastalık öyküleri değerlendirmeleri zorlaştırmıştır. Bu tipolayların fingolimod ile olan ilişkisi kesin değildir.

Kan basıncı

Multipl skleroz klinik çalışmalarında fingolimod 0,5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 1 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 3 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg'lik ortalamaartışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. Fingolimod 0,5 mgkullanan hastaların %6,5'inde ve plasebo kullanan hastaların %3,3'ünde hipertansiyon raporedilmiştir. Pazarlama sonrası dönemde, tedavinin başlatılmasından sonraki ilk bir ay içinde vetedavinin ilk gününde, antihipertansif ajanlar ile tedaviyi veya fingolimodun kesilmesinigerektirebilecek hipertansiyon vakaları bildirilmiştir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4, Kan basıncı etkileri).

Karaciğer fonksiyon testleri:

Fingolimod ile tedavi edilen multipl sklerozlu yetişkin hastalarda çoğunlukla alanin aminotransferaz (ALT) artışı olmak üzere hepatit enzimlerinde artış bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, fingolimod 0,5mg ile tedavi edilmiş yetişkin hastaların %8,0 ve %1,8'i, ALT'nin serumdaki düzeylerinde sırasıyla>3x NÜS ve >5x NÜS olmak üzere asemptomatik yükselme yaşamıştır. Bazı hastalarda tekrarmaruziyet ile birlikte karaciğer transaminaz yükselmelerinde nüksler görülmüş olup, bu durumfingolimod ile ilişkiyi desteklemektedir. Klinik çalışmalarda transaminaz yükselmeleri tedaviherhangi bir zamanda meydana gelmiş ancak artışların çoğu ilk 12 ay içinde görülmüştür. ALTdüzeyleri fingolimod tedavisi bırakıldıktan sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür. >5xNÜS ALT artışları olan ve fingolimod tedavisine devam eden az sayıda hastada (1,25 mg'da N=10,0,5 mg'da N=2), ALT düzeyleri yaklaşık 5 ay içerisinde normale dönmüştür (ayrıca bkz. Bölüm 4.4,Karaciğer fonksiyonu).

Sinir sistemi bozuklukları:

Klinik çalışmalarda, daha yüksek dozlarda (1,25 veya 5,0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler ve akut yaygınensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozuklukları içerir.

17/27

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası ortamda fingolimod kullanımı ile status epileptikus dahil nöbet vakaları bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1,25 mg) fingolimod tedavisi alan hastalarda nadir olarak periferik arteryel oklusif hastalık vakaları meydana gelmiştir.

Solunum sistemi:

Fingolimod tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV

11Lenfomalar:

Gerek klinik çalışmalarda gerekse pazarlama sonrası dönemde, ölümle sonuçlanan bir Epstein- Barr virüsü (EBV) pozitif B hücreli lenfoma dahil olmak üzere farklı türlerde lenfoma vakaları söz konusuolmuştur. Klinik çalışmalarda non-Hodgkin lenfoma olgularının insidansı (B hücreli ve T hücreli),genel popülasyonda beklenenden daha yüksek olmuştur. Pazarlama sonrası dönemde kütanöz Thücreli lenfoma (mikozis fungoides) vakaları da dahil, bazı T hücreli lenfoma vakaları da bildirilmiştir(ayrıca bkz. Bölüm 4.4, Maligniteler).

Hemofagositik sendrom:

Fingolimod ile tedavi edilen hastalarda bir enfeksiyon bağlamında çok seyrek olarak ölümcül sonuca sahip hemofagositik sendrom (HPS) bildirilmiştir. HPS enfeksiyonlar, immünosupresyon ve çeşitliotoimmün hastalıklarla ilişkili olarak tarif edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tekli dozlar sağlıklı yetişkin gönüllülerde önerilen dozun (0,5 mg) 80 katına kadar tolere edilebilmiştir. 6 gönüllüden 5'i 40 mg'da küçük çaplı hava yolları (iç çapı <2 mm olan bronşioller)reaktivitesi ile klinik olarak tutarlı hafif nefes darlığı veya rahatsızlığı bildirmiştir.

Fingolimod, tedavi başlangıcı ile birlikte bradikardiye neden olabilmektedir. İlk dozu takiben kalp hızındaki düşüş bir saat içerisinde başlar ve 6 saat içinde en üst düzeylerdir. Fingolimodun negatifkronotropik etkisi 6 saatten sonra da devam eder ve tedavinin sonraki günlerinde giderek hafifler(ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.4). Yavaş atriyoventriküler iletime dair bildirimler ve münferitolarak geçici, kendiliğinden düzelen tam AV blok bildirimleri söz konusu olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

18/27

Eğer doz aşımı, VİNTOR'a ilk maruziyeti içeriyorsa, hastaların kesintisiz (gerçek zamanlı) EKG ile izlenmesi ve en azından ilk 6 saat süresince kalp hızı ve kan basıncının saat başı ölçülmesiönemlidir (bkz. Bölüm 4.4).

Ek olarak, 6 saat sonrasında kalp hızı yetişkinlerde <45 bpm ise ya da ilk dozdan 6 saat sonraki EKG ikinci derece veya daha yüksek dereceli AV bloğu ya da >500 milisaniye QTc aralığıgösteriyorsa, izlem, en az gece boyu olmak üzere ve bulgular kaybolana kadar uzatılmalıdır. Herhangibir zamanda üçüncü derece AV bloğunun gelişmesi sonucunda da izlem süresi en az gece boyuolacak şekilde uzatılmalıdır.

Fingolimodun vücuttan anlamlı ölçüde uzaklaştırılması için diyaliz veya plazma değişimi yöntemleri etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosupresanlar, selektif immunosupresanlar ATC kodu: L04AA27

Etki mekanizması:

Fingolimod bir sfingozin-1-fosfat reseptör düzenleyicisidir. Fingolimod sfingozin kinazla aktif metaboliti fingolimod-fosfata metabolize edilir. Fingolimod-fosfat düşük nanomolarkonsantrasyonlarda lenfositlerde bulunan sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptörü 1'e bağlanır ve merkezisinir sistemindeki nöral hücrelerde yerleşik S1P reseptörü 1'e bağlanmak üzere kolaylıkla kan beyinbariyerini geçer. Lenfositlerdeki SIPR'nin fonksiyonel bir antagonisti olarak fingolimod-fosfatlenfositlerin lenf nodlarından çıkış kapasitesini engelleyip, lenfositlerin sayısının azalmasından ziyaderedistribüsyonuna neden olur. Bu redistribüsyonun sinir enflamasyonu ve sinir dokusu hasarı ileilişkili olan patolojik lenfosit hücrelerinin (proenflamatuvar Th17 hücreleri dahil) merkezi sinirsistemine (MSS) infiltrasyonunu azalttığı hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hayvan çalışmaları ve invitro deneyler fingolimodun multipl skleroz üzerinde ayrıca nöral hücrelerdeki S1P reseptörleri ileetkileşim aracılığıyla da faydalı etkiler sergileyebildiğini göstermektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Kandaki immün hücre sayısı üzerindeki etkiler: İlk 0,5 mg'lık fingolimod dozu uygulamasından sonra 4-6 saat içinde lenfosit sayımı başlangıcın yaklaşık %75'ine kadar azalır. Devam eden günlük dozuygulaması ile lenfosit sayımı iki haftalık bir periyotta düşmeye devam edip, yaklaşık 500hücre/^L'lik en düşük lenfosit sayımına veya başlangıcın yaklaşık %30'una ulaşır. Hastaların yüzde onsekizi en az bir durumda 200 hücre/^L altındaki en düşük değere ulaşmıştır. Kronik günlük dozuygulaması ile düşük lenfosit sayısı korunmaktadır. T ve B lenfositlerinin çoğunluğu lenfoidorganlardan düzenli olarak geçmekte olup, bunlar fingolimoddan etkilenen başlıca hücrelerdir. Tlenfositlerinin yaklaşık %15-20'si periferik immün sistem hakkında bilgi veren önemli hücrelerolan bir efektör hafıza fenotipine sahiptir. Bu lenfosit alt kümesi tipik olarak lenfoid organlarageçmediğinden fingolimoddan etkilenmez. Periferik lenfosit sayısı artışları fingolimod tedavisinindurdurulduğu günler içinde belirgin olup, tipik olarak normal sayısına bir ila iki ay içinde ulaşılır.Kronik fingolimod doz uygulaması nötrofil sayısında başlangıcın yaklaşık %80'ine kadar hafif birazalmaya yol açar. Monositler fingolimoddan etkilenmez.

Fingolimod tedavinin başlangıcında kalp hızında ve atriyo-ventriküler iletide geçici bir azalmaya

19/27

neden olur (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Kalp atım hızı birinci günden sonra kademeli olarak artar, kronik tedavinin bir ayı içinde başlangıç düzeylerine döner. Kalp hızına ilişkin diürnal varyasyon veegzersize yanıt dahil olmak üzere kalbin otonom yanıtları fingolimod tedavisinden etkilenmez.Fingolimod tedavisinin başlatılması ile atriyal erken kasılmalarda bir artış görülmekle birlikte atriyalfibrilasyon/çarpıntı veya ventriküler aritmi veya ektopi oranında bir artış görülmez. Fingolimodtedavisi kardiyak çıkışta bir azalma ile ilişkili değildir. Kalp hızında fingolimod tarafından indüklenenbir azalma atropin, izoprenalin veya salmeterol ile geri döndürülebilir.

S1P4 kısmen bu etkiye katkıda bulunuyor olabilir fakat lenfoid tükenmeden sorumlu başlıca reseptör değildir. Bradikardi ve vazokonstrüksiyonun etki mekanizmaları gine domuzlarında ve izole tavşanaortunda ve koroner arterde de

in vitro

olarak çalışılmıştır. Bradikardiye birincil olarak içe doğrultucupotasyum kanalının aktivasyonunun veya içe doğrultucu olan K+ kanalı tarafından aktive edilen Gproteininin (IKACh/GIRK) ve böylelikle vazokonstriksiyona Rho kinaz ve kalsiyum bağımlı birmekanizmanın aracılık ediyor olabileceği sonucuna varılmıştır.

İki hafta boyunca 0,5 ve 1,25 mg'lık tekli veya çoklu dozlarla uygulanan fingolimod tedavisi, hava yolu direncinde zorlu vital kapasite (FEV

1Klinik etkililik ve güvenlilik:

Fingolimodun etkililiği relapsing-remitting multipl sklerozlu (RRMS) yetişkin hastalarda günde bir kez 0,5 mg ve 1,25 mg'lık fingolimod dozlarının değerlendirildiği iki çalışmada gösterilmiştir. Her ikiçalışma da önceki 2 yılda >2 relaps veya önceki yıl boyunca >1 relaps yaşayan yetişkin hastalardanoluşmuştur. Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skoru (EDSS) 0 ve 5,5 arasındadır. Aynı yetişkin hastapopülasyonunu hedef alan üçüncü bir çalışma fingolimodun ruhsatlandırılmasından sonratamamlanmıştır.

Çalışma D2301 (FREEDOMS) en azından önceki 3 ayda herhangi bir interferon-beta veya glatiramer asetat kullanmamış ve en azından önceki 6 ayda herhangi bir doz natalizumab kullanmamışrelapsing-remitting multipl sklerozlu yetişkin hastalarda 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebokontrollü, 1272 katılımcılı (425 hasta 0,5 mg, 429 hasta 1,25 mg, 418 hasta plasebo) bir Faz IIIçalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler: 37 yaş, 6,7 yılhastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında yetişkin hastalarda anlamlıbir fark görülmemiştir.

Bu çalışmanın bulguları Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo 1: Çalışma D2301 (FREEDOMS): Ana sonuçlar

Fingolimod 0,5 mg

Plasebo

Klinik Sonlanım Noktaları

Yıllık atak oranı (birincil sonlanım noktası)

0,18**

0,40

20/27

24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	%70**	%46
3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyon riski yüzdesi^ Tehlike oranı (% 95GA)	%17 0,70 (0,52, 0,96)*	%24
MRG Sonlanını Noktaları
Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0,0 (0,2) **	0,0 (1,1)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,7 (-0,8) **	-1,0 (-1,3)
^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. *p<0,001, p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

24 aylık çekirdek FREEDOMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2301E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 920 hasta girmiştir (n=331 0,5 mg'a devam etmiş,289 hasta 1,25 mg'a devam etmiş, 155 hasta plasebodan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 145 hasta plasebodan

1.25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (36. Ayda) 856 hasta (%93) halen kayıtlı haldedir. 24 ve 36. aylararasında çekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllık relaps oranı(ARR) 0,17'dir (çekirdek çalışmada 0,21). Plasebodan fingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalar içinARR 0,22'dir (çekirdek çalışmada 0,42).

Çalışma D2309 (FREEDOMS II) [194] Çalışma D2301'inkine (FREEDOMS) benzer bir tasarıma sahiptir: önceki en az 3 ayda inteferon-beta ya da glatiramer asetat kullanmamış ve önceki en az 6ayda natalizumab kullanmamış relapsta remisyonda seyreden multipl sklerozlu hastalarda yürütülenreplike 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 1083 katılımcılı (358 hasta 0,5 mg, 370 hasta

1.25 mg, 355 hasta plasebo) bir Faz III çalışmadır. Veritabanı karakteristikleri için ortalama değerler:41 yaş, 8,9 yıl hastalık süresi ve 2,5 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulguları Tablo 2'degösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma D2309 (FREEDOMS II)	Klinik ve MRG Bulguları
	Fingolimod 0,5 mg	Plasebo
Klinik sonlanım noktaları
Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası)	0,21**	0,40
24. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	% 71,5**	% 52,7
3 aylık doğrulanmış özürlülük progresyonu riski yüzdesi^ Tehlike oranı (% 95GA)	% 25 0,83 (0,61, 1,12)	% 29
MRG sonlanım noktaları

21/27

Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 24 aydaki medyanı (ortalama)	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
24. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
24 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,001, *p<0,05 plaseboya kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG
analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

Çalışma D2302 (TRANSFORMS) önceki 6 ayda natalizumab kullanmamış RRMS'li hastalarda 1 yıllık, randomize, çift kör, çift plasebo, aktif (interferon beta-1a) kontrollü, 1280 katılımcılı (429 hasta0,5 mg, 420 hasta 1,25 mg, 431 hasta haftada 1 defa 30 (rg interferon beta-1a intramüskülerenjeksiyon) bir Faz III çalışma olarak tasarlanmıştır. Veritabanı karakteristikleri için ortalamadeğerler: 36 yaş, 5,9 yıl hastalık süresi ve 2,0 EDSS skorudur. Bu çalışmanın bulguları Tablo 3'degösterilmektedir. Çalışma bitiş noktalarına göre 0,5 mg ve 1,25 mg doz arasında anlamlı bir farkgörülmemiştir.

Tablo 3: Çalışma D2302 (TRANSFORMS): Ana bulgular

	Fingolimod 0,5 mg	İnterferon beta-1a, 30 mg
Klinik Sonlanım Noktaları
Yıllık relaps oranı (birincil sonlanım noktası)	0,16**	0,33
12. ayda ataksız kalan hasta yüzdesi	% 83**	% 71
3 aylık doğrulanmış özürlülük ilerleme riski yüzdesi^ Tehlike oranı (% 95GA)	% 6 0,71 (0,42, 1,21)	% 8
MRG Sonlanım Noktaları
Yeni veya yeni büyüyen T2 lezyonu sayısının 12 aydaki medyanı (ortalama)	0,0 (1,7)**	1,0 (2,6)
12. ayda Gd-tutan lezyon sayısı medyanı (ortalama)	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
12 aydaki beyin hacmindeki yüzde değişikliğin medyanı (ortalama)	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)
^ Özürlülük ilerlemesi 3 ay sonra doğrulanan Genişletilmiş Özürlülük Durumu Skalası (EDSS)'da 1 puanlık artış olarak tanımlanır. ** p<0,01, *p<0,001 İnterferon beta-1a kıyasla Klinik sonlanım noktalarına ilişkin tüm analizler tedavi amaçlı düzende yapılmıştır. MRG analizleri değerlendirilebilir veri setini kullanmıştır.

12 aylık çekirdek TRANSFORMS çalışmasını tamamlayan hastalar dozun körlendiği uzatma çalışmasına (D2302E1) girip, fingolimod alabilmiştir. Toplamda 1030 hasta girmiş ancak buhastalardan 3'ü tedavi almamıştır (n=356 0,5 mg'a devam etmiş, 330 hasta 1,25 mg'a devam etmiş,

22/27

167 hasta interferon beta-la'dan 0,5 mg'a geçirilmiş ve 174 hasta interferon beta-la'dan 1,25 mg'a geçirilmiş). 12 ay sonra (24. ayda) 882 hasta (%86) halen kayıtlı haldedir. 12 ve 24. aylar arasındaçekirdek çalışmada fingolimod 0,5 mg alıp, 0,5 mg'da kalmış hastalar için yıllık relaps oranı (ARR)0.20'dir (çekirdek çalışmada 0,19). İnterferon beta-1a'dan fingolimod 0,5 mg'a geçiş yapan hastalariçin ARR 0,33'tür (çekirdek çalışmada 0,48).

Çalışma D2301 (FREEDOMS) ve D2302'ye (TRANSFORMS) ilişkin toplanmış bulgular cinsiyet, yaş, önceki multipl skleroz tedavisi, başlangıçtaki hastalık etkinliği veya özürlülük düzeyleri iletanımlanan alt gruplarda karşılaştırma ajanına kıyasla yıllık atak oranına ilişkin tutarlı bir azalmayıgöstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Farmakokinetik veriler sağlıklı yetişkin gönüllülerden, yetişkin böbrek nakli hastalarından ve yetişkin multipl skleroz hastalarından elde edilmiştir.

Etkililikten sorumlu farmakolojik aktif metabolit fingolimod fosfattır.

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (t_mak_s 12-16 saat) ve fazladır (>%85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanım yüksektir (%93).

Besin alımı fingolimodun C_mak_s veya maruziyetini (EAA) değiştirmemektedir. Fingolimod fosfatın C_maks değeri %34, düşmüş fakat EAA değişmemiştir. Bu nedenle VİNTOR öğünlerden bağımsızolarak alınabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin %86'lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <%17'lik daha küçük bir dağılıma sahiptir. Fingolimodve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>%99,7). Fingolimod ve fingolimod-fosfatınproteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Fingolimod yaklaşık 1200 ±260 L'lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Radyoiyodo-işaretli fingolimod ile tekli intravenöz doz alan dört sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma, fingolimodun beyne girdiğini göstermiştir. Kararlı durumda 0,5 mg/gün fingolimod kullananmultipl sklerozlu 13 erkek hastada yürütülen bir çalışmada, seminal ejakülattaki fingolimod (vefingolimod-fosfat) miktarı uygulanan dozdan (0,5 mg) >10.000 kat daha düşüktür.

Bivotransformasvon:

Fingolimod insanlarda geri dönüşümlü stereo-seçici fosforilasyon ile farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomeri fingolimod fosfata dönüştürülür. Fingolimod başlıca CYP4F2 ve muhtemelen diğer izoenzimlerle katalizlenen oksidatif biyotransformasyon ve ardışık olarak inaktif metabolitlere yağasidi benzeri parçalanma ile elimine edilir. Fingolimodun farmakolojik olarak inaktif non-polarseramid analogları da gözlenmiştir. Fingolimod metabolizmasına dahil olan başlıca enzim kısmen

23/27

tanımlanmış olup, CYP4F2 ya da CYP3A4'tür.

Tekli oral [¹⁴C] fingolimod uygulamasını takiben, doz sonrası 34. güne kadar toplam radyo-işaretli bileşenlerin EAA'sına sağladıkları katkıya göre belirlenmiş kandaki majör fingolimod ile ilişkilibileşenler fingolimodun kendisi (%23), fingolimod fosfat (%10) ve inaktif metabolitlerdir (M3karboksilik asit metaboliti %8, M29 seramid metaboliti %9 ve M30 seramid metaboliti %7).

Eliminasyon:

Fingolimod kan klerensi 6,3±2,3 l/saattir ve ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü (t_1/2) 6-9 gündür. Fingolimod ve fingolimod fosfatın kan düzeyleri terminal fazda paralel olarak azalır, bu daher ikisi için de benzer yarılanma ömrüne yol açar.

Oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık %81'i inaktif metabolitler olarak yavaş olarak idrarla atılır. Fingolimod ve fingolimod fosfat idrarla atılmaz ancak bunlar, her biri dozun %2,5'inden azınıtemsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir. 34 gün sonra uygulanan dozun geri kazanımı%89'dur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0,5 mg veya 1,25 mg'ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra dozla orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, etnik köken ve böbrek yetmezliği:

Fingolimod ve fingolimod fosfatın farmakokinetiği, erkeklerde ve kadınlarda, farklı etnik kökene sahip hastalarda veya hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda farklılık göstermez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B, C) olan gönüllülerde değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg) fingolimod C_maks'ıüzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA'da sırasıyla %12, %44 ve %103'lük bir artışgöstermiştir. Sanal eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğer yetmezliğinde değişmezken, ortaşiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde %50 uzamaktadır. Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda, fingolimod fosfat C_maks değerini %22 azaltmış ve EAA değerini %38artırmıştır. Fingolimod-fosfatın farmakokinetiği hafif veya orta şiddette hepatik bozukluğu olanhastalarda değerlendirilmemiştir. Karaciğer yetmezliği fingolimod ve fingolimod-fosfatınparçalanmasında değişikliklere yol açmış olsa da bu değişikliklerin boyutu fingolimod dozununhafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B) olan hastalarda ayarlanmasınagerek olmadığını düşündürmektedir. Ancak dikkatli olunmalıdır. Fingolimod şiddetli karaciğeryetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

VİNTOR 18 yaş altındaki hastalarda kullanım için önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler ve farmakokinetik bilgi kısıtlıdır. VİNTOR, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

24/27

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

Cinsiyet fingolimod ve fingolimod-fosfat farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoid atrofi),akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp (negatifkronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokard dejenerasyonu); sadecesıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksek dozlarda hipofiz bezi, mideninön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi (sıklıkla geneltoksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0,5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2,5 mg/kg'lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimod dozlarındayapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. Ancak 2yıllık bir fare çalışmasında 0,5 mg günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine dayalı olarak (EAA)sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0,25 mg/kg ve daha yüksek dozlarda artmış bir malign lenfomainsidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında in vitro mutajenik olmadığı görülmüştür. V79 Çin hamster akciğer hücrelerinde in vitro herhangi bir klastojenik etkigörülmemiştir. V79 hücrelerinde 3,7 (rg/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda fingolimod sayısal(poliploidi) kromozomal anomalileri indüklemiştir. Fingolimod farelerde ve sıçanlarda in vivomikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0,5 mg'lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar (10 mg/kg)sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Fingolimod 0,1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septum kusurunuiçermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrası kayıpta bir artış ve 3mg/kg'da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1,5 mg/kg ve daha yüksekdozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg'da canlı fetüsün yanı sıra fetal büyümedebir azalmanın meydana geldiği tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesi fingolimod iletedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında yetişkin sıçanlara kıyaslailave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) ile tekrar edenuyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış bir yanıtı ancak 8 haftalık düzelmeperiyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immün reaksiyonları göstermiştir.

25/27

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçanlarda iki toksisite çalışmasından elde edilen bulgular kemik mineral yoğunluğu, nörodavranışsal yanıt, gecikmiş cinsel olgunlaşma ve keyhole limpet hemosiyanin (KLH) iletekrarlanan uyarılara azalmış immün yanıt üzerinde hafif etkiler göstermiş olup, bunlar advers olayolarak kabul edilmemiştir. Genel olarak juvenil hayvanlarda fingolimodun tedaviyle ilişkili etkileri,juvenil hayvanlarda >1,5 mg/kg dozlarında gözlenen kemik mineral yoğunluğunda değişiklikler venörodavranışsal bozukluk (sese karşı irkilme) ve juvenil hayvanlarda akciğerlerde düz kashipertrofisinin bulunmayışı hariç, benzer doz düzeylerinde erişkin sıçanlarda görülenlere yakınolmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kalsiyum hidrojen fosfat dihidratPolietilen glikol 6000 PSodyum stearil fumarat

Kapsül yapısındaki yardımcı maddeler:

Sarı demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı jelatin)

8. RUHSAT NUMARASI

2017/100

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ