Klarolid 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KL

^ROLİDkaplı

tablet

2. ^ALİTATİF VE KANTİTATİF BİLDİMEtken madde:

Klaritromisin 500,0 mg

Yarana maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 24,00 mg

Laktoz monohidrat 10,80 mg

Yrtna maddeler için 6.1'e b^nız.

3. FARMASÖTİK FORMUkaplı

tablet

Beyaz, oblong, konveks, iki yüzü çentikli film kaplı tablet.

Tabletler eşit iki parçaya bölünebilir.

4. râİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

KLAROLİD yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda aşağıdaki durumlarda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlannın sebep olduğu, hafiften orta dereceye kadar olanenfeksiyonların tedavisinde endikedir.

1) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları:Streptococcus pyogenes'inğHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcuspneumoniae'ninolduğu

akut maksiller sinüzit.

2) Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae,Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniae'ninolduğu kronikşitinHaemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcuspneumoniae veya Chlamydia pneumoniae (TWAR)'mnsebep olduğuıış

pnömoni.

3) Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes'ebağıyumuşak

doku enfeksiyonlan. Abseler genelliklecerrahi drenaj gerektirir.

4)Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare'yebağıııMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasii'yebağı

lokal enfeksiyonlar.

5)yıneşitıMycobacterium aviumıı

r.

1 / 22

6) Klaritromisin asit süpresyonunda duodenum ülserinin nüksünün azaltılmasında

H. pylori

eradikasyonu için endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli

Pozoloji:

Yetişkinler İçin Doz Rehberi

ENFEKS 12 saatte bir doz Normal Süre (gün) Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 - Farenjit/Tonsilitis - Akut maksiller sinüzit 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlar 250 mg Ciddi enfeksiyonlarda 500 mg 6 - 14 Aşağıdaki suşlara bağlı kronik akut alevlenmelerinde - S. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 - M. Catarrhalis 250 mg 7 - 14 - H. İnfluenzae 500 mg 7 - 14 Aşağıdakilere bağlı Pnömoni'de - S. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 - M. Pneumoniae 250 mg 7 - 14 Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlar 250 mg 6 - 14

Mikobakteriyel Enfeksiyonlar:

Mikobakteriyel enfeksiyonlu yetişkin hastalarda önerilen başlangıç dozu günde 2 defa 500 mg'dır. Eğer 3 ila 4 hafta içinde klinik veya bakteriyolojik yanıtelde edilmezse, doz günde 2 defa 1000 mg'a çıkartılabilir. Yaygın MAC enfeksiyonlarınıntedavisine, klinik ve mikrobiyolojik yarar sağlanıncaya kadar devam edilmelidir. Klaritromisindiğer antimikobakteriyel ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanmalıdır.

Tüberküloz olmayan mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisi doktorun kararına göre devam etmelidir.

MAC profilaksisi:

Yetişenler için tavsiye edilen klaritromisin dozu günde 2 defa 500 mg'dır.

H.pylorieradikasyonunda doz

: H.pylori eradikasyonu için şu doz rejimleri önerilmektedir.

2 / 22

Üçlü tedavi rejimi:

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 30 mg lansoprazol ile birlikte 10 gün uygula

nı

r.

Günde 2 defa 500 mg klaritromisin, günde 2 defa 1000 mg amoksisilin ve günde 2 defa 20 mg omeprazol ile birlikte 10 gün uygulan

ıUygulama sıklığı ve süresi:

Üst solunum yolu ve komplike olmayan deri enfeksiyonlar

ı içinışıUygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karn

ıgün aynıııÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezli

ğiı

na gerek yoktur.

Ciddi böbrek yetm

ezliğidoz yarııııığiı

r.

Günlük 500 mg'dan daha az doz ile sonuçlanan doz azalt

ıidiğerğinıı

labilir. Buhastalarda tedaviye 14 günden uzun süre devam edilmemelidir.

Karaciğer: Karaciğerhastalara KLAROLİDı

rken dikkatli

olunmal

ıı

r.

Pediyatrik popülasyon: KLAROLİDKaplıyaşıışıığıyaşdıııı

r.

Geriyatrik popülasyon: Şiddetli renal^ olan yaşıdüşünül4.3. Kontrendikasyonlar

KLAROLİD,rşı biliaşınığı

olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromi

sinin şuasıası ve ventriküleraşikardi,neden olabileceğinden

kontrendikedir: Astemizol, sisaprid, pimozid ve terfenadin.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullan

ıasığ

inden kontrendikedir.

3 / 22

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzam^ılı kullanımı kontrendikedir.

Klaritromisin QT uzamdı ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve Bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipokalemi (QT aralık uzaması riski) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir. Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ileeşzamanlı olarak kullanılmamalıdır.

Kolşisinin renal ya da hepatik yetmezliği olan hastalarda, klaritromisin (ve diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarları ve önlemleri

H. pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, diğer alternatif tedavilerden hiçbirinin uygun olmadığı klinik durumlar hariç, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Eğer bu ilaç alımı esnasında gebelik oluşursa hasta fetusunuğrayacağı potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir. Tavsiye edilen maksimum insandozları ile tedavi edilen insanlardan elde edilen serum seviyelerinin 2 - 17 katı plazma seviyelerinioluşturan dozlar uygulanan maymun, sıçan, fare ve tavşanlarda klaritromisinin hamilelikürününde ve/veya embriyo-fetal gelişiminde advers etkileri tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon).

Diğer antibiyotik kullanımlarmfo görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperinfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eşzamrnılı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tibbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

QT uzaması riski nedeniyle, klaritromisin koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, hipomagnezemi, bradikardi (<50 vuru/dk) durumunda ya da QT uzaması ile ilişkili diğer tibbiürünler ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tibbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klaritromisin konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması ya da ventriküler aritmi öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

4 / 22

Psödomembranöz kolit

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit gö

mlmüş^ ve şiddeti hafiften hayatı tehditıısıeşhisinğıasıtaşı

r.

Clostridium difficileilişkiliııiştirşiddetideğşdijficile'mnçoğalıığşiğe

yol açar.

CDAD antibiyotik kullan

ıınıgelişenlııısınıCDAD oluşulıını

gerektirir.

Antibakteriyel ajanlarla tedavi, kal

ıbarsağııı değştirirın aşınışClostridium difficile'nmürettiğiğbağı^nuiştir.

Psödomembranöz kolit te

şhisibaşlaılmaııııışıığiClostridium difficilekarşııı

r.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis belirtilerinin

şği bildirilmştiBöbrekkaraciğer yetmezliği

Klaritromi

sin başığerıılııığıııkaraciğışıışıiştir. Bu hepatikşiddetlidönüşüşşiddetliıeşzaanlı ilıışkilinıkaşıııarııtığı

ndaklaritromisin hemen kesilmelidir.

Orta dereceden şiddetli dereceye kadar biğıışiddetliezliğiğezliği olsunııı veyarııısı

uygun olabilir.

Kolşisin toksisitesi

Klaritromisin ve kol

şisinılığışızıığ^an kolşidıııiştir (bkz.ğerıile etkileşiiğerşşekilleri).kolşisiı gerekenşiıışisinkolşisinılmaıışisininıkaraciğerezliği

olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

5 / 22

Makrolid Antibiyotikler

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde oldu

ğudiğerıığıştoül

melidir.

Klaritromisin ile di

ğş^lı kullaııııııışşle

vleri izlenmelidir.

Oral Hipoglisemik Ajanlar/İmülin

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanla

nnşmanlınıı,şmanlını&^nda, kla

ritromisin CYP3A enziminininhibisyonuna ve sonuç olarak da hipoglisemiye neden olabilir. Bu gibi durumlarda glikozseviyesinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Oral Antikoagülanlar

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygula

ndığınmanında önrtışrdışmanlınırkn sık sık

kontrol edilmelidir.

HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile e

şmanlınııfındşmanlımırttırtırmaı nşmanlııştıınısırsın^ lovastatin v

eya simvastatin ile terapiye ara verilmelidir.

Klaritromisini statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmal

ıır.şmanlınıınıınığlıdüşükımasımasına bğılınıı değ

erlendirilebilir.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla e

şlını&^ndaıdırğleşimlerğşimşekill

eri).

Pnömoni

Streptococcus pneumoninin makrolidlere ka

rşıştısınıışııpısınıış pnömonide knımalıdı

r.

Hafif veorta şiddette deri ve yumuşak dokuenfekstyonları

Bu enfeksiyonlara

sıkıkişrlılıpımasınımadığıdiğerız

ca

6 / 22

Corynebacterium minutissimum (eritrazma) kayna

klımuşaknımadığıı^ düşünülmekt

edir.

Anafilaksi, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, DRESS ve Henoch-Schonlein purpura

sışiddetlişlanmıdır.

Bu

tıbbi ürün laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı,yetmezliğimalabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları

gerekir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında

“sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşğıdaınıı ciddileşimlesıSisaprid, pimozid, astemizol ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmi

şüştür.ılığışletaşştür

(bkz.bölüm 4.3.

Kontrendikasyonlar).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmas

ınııııtışııığışletaşığı bildirilmştirıışıasıdıası

ile

sonuçlanm

ıştıdiğerıgörülmüştür.Ergot alkaloidleri:

Pazarlama

sonrasıııiğşduğunualkaloidlerinin eşrnlıEtravirin:

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalm

ışııştışı etkinlği azalttığıkarşıaktivite değşebilir;şrnıül

melidir.

7 / 22

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar:

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacındüzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinineşzamrnlı kullanımın^, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveitriski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin:

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandınlabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14(R)-hidroksi-klaritromisini (14-OH-klaritromisin) arttırarakklaritromisinin plazma seviyelerinidüşürür.Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin

mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterir. Klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarının verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Flukonazol:

Sağlıklı gönüllülerde günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum Cmin ve EAA artmış; sırasıyla %33 ve%18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları, flukonazol ilebirlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez.

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte klaritromisin 500 mg/günde 2 kez verilmiştir. Klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (AUC) sırası ile %33 ve %18 olarak ölçülmüştür. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir:

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıklarıfarmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i %182 veEAA %77 artmıştır. 14-[R]-hidroksiklaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüşü. Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalardaşu doz ayan yapılmalıdır: CL

_CRCR

<30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan dahayüksek klaritromisin dozlan ritonavir ile uygulanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji veUygulama Şekli).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer doz ayarlamalan

8 / 22

düşünülilaçşiKlaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriAntiaritmikler

Klaritromisin ile kinidin veya disopiramid ile birlikte kulla

nııTosırdımı,sırsında^asıbınnsırsındaCYP3A-kaynaWı Etkileşimler

CYP3A'y inhibe etti

ğfındınnnında hışınamasınartışn olağtısınınnağfındnişplıdiğernımalıdığfındnntandanması düşüAşndakinnç sınırının^ıığkuşkulnıdır:antikoagülanlar (örneğin varfarin), pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simdaha kapsamlı olabilir.Teofilin, Karbamazepin

Klinik çal

ışmalsıınnlamlı (PrtışğştımasıOmeprazol:

Sağlıklıişkinuygulandığında, omeprazol kararlı durum plazma konsantrasyonlansırasıylaartış görülmüştür. Omeprazolün tek başına verildiği durumdan klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise5,7 olarak tespit edilmiştir.Ranitidin bizmut sitrat:

Klinik olarak önemsiz olmakla birlikte, ranitidin bizmut sitrat ile klaritromisinin birlikte uygula

masınnınrtışılarnııştıSildenafil, tadalafil ve vardenafil:

Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azrndan k

ısşmanlı

verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil,tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi ^taıış fosfodiesteraz inhibitor maruziyetine yol

9 / 22

açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildi

ğnnınııması düşünüTolterodin:

Tolterodin'in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) arac

ıığışıığınınnlamlıınaıdüşüşğfnıı,rlığındaTriazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verild

iğolamınğkmıştışmanlıınııdır. Eğmasıkından^ı önlemler CYP3Aığmalıdığılıleşimğsı klatriazolamınşmanlıııleşimleğşmn ^taıışısıDiğer İlaç Etkileşimleri

Kolşisin: Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışanya-^ış taşıycısı olan Psubstratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleri bilinmektedir.Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nın klaritromisintarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir. Hastalar kolşisinemptomlan yönüyle izlenmelidir. Kolşisin,ğer fonksiyonudığışıııkolşisininğer yetezliği

olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4.).

Digoksin:dışaı ^ışşıcısıtransporter)ğu düşünülmektğfınrtışaşmanlı^ıışısıışnndaişılemniştnırlı

dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin:-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarauygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisineşzamanlı uygulanan oraengellediğinden, bu etkileşim klaritromisidozlarını4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,

klaritromisin

10 / 22

süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrik HlV-enfekte hastalarda

gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemeldeğildir.

Fenitoin ve Valproat:metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkinspontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlıkullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Klaritromisinin, aşağıdaki ilaçlaretkileşimbulunmamaktadır;arın CYP3Asübstratlan olduğunu önermesi sebebiyle klaritromisinin bu ilaçlarla birlikte uygulanmasındadikkatli olunmalıdır. Eletriptan, klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri ile birlikteuygulanmamalıdır.

Klaritromisin dahil CYP3A inhibitörleri ile siklosporin, takrolimus, metilprednisolon, vinblastin

ve silostazol etkileşimlerine dair spontane veya yayınlanmış raporlar olmuştur.Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'

nınleşimineığınıtrtışa veğrtışanişz düşürülmesiımalıdınıımalıdıKalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolay, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygula

nııışiıiştir.İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nmetkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken

itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

11 / 22

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğrialtındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmin) tek başına sakuinavir alımına göre%177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve Cmax değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmışsınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde dozayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşimçalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir.Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavirtedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarakverildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (bİlaç Etkileşimleri).

Didanosin

HIV enfekte yeti

şkinKLAROLİDşanlıası sonucu,^okinetiğinde isteğşiişti

r.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar^oğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamakta

dır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut olmadığından gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle, KLAROLİDyarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne

geçer.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Fertilite ve üreme çalışmalarındadozlar erkek ve dişi sıçanların, estrus siklusunda, fertilitede, doğumda ve yavruların sayı ve yaşamasında hiçbir adversolmamıştır (bkz. bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makina kulla

nııcındadır. İ

laç ile

12 / 22

baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya ^cma potansiyeli hastalann araç ya da makine kulla

nması önınmalıdı4.8. istenmeyen Etkiler

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlargenellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenirlik profili ile uyumludur.Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden

mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta

popülasyonlan arasında anlamlıbulunmamıştır.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 il< 1/10), yaygın olmayan(>1/1,000 ilbilinmeyen (pazarlama sonrası deneyimilişkin adversmevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddetdeğerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıf	çok yaygın1/10)	yaygn £ 1/100 ile < 1/10)	yaygın olmayan £1/1,000 ile < 1/100)	bilinmeyen (mevcut veri ile sıklığıhesaplanamayan)*
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar			Kandidiazis, vajinal enfeksiyon	Psödomembranöz kolit, erizipel,eritrazma
Kan ve lenf sistemi hastal ıı			Lökopeni, nötropeni, eozinofili	Agranulositoz, trombositopeni
Ba^şık lıı klan			Hipersensitivite	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Anoreksi, iştah azalma sı	Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Anksiyete	Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani
Sinir sistemi ha slıklaı		Disjözi, baş a^sı, tatdeğişikliği	Baş dönmesi, tremor	Konvülsiyon, ajözi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak ha slıklaı			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	S ağırık

13 / 22

Kardiyak hastalıklar			Elektrokardiyogramda uzamş QT, palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi
Vasküler haslıklar				Hemoraji
Gastrointestinal hastdıklar		Diyare, kusma, dispepsi, bulantı,karın ağrısı	Gastrit, stomatit, glossit, abdominal distansiyon,konstipasyon, ağız kuruluğu,erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renk değişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkla!		Anormal karaciğerfonksiyon testleri	Kolestaz, hepatit, Alanin aminotransferaz artışı,aspartat aminotransferazartışı, gama glutamiltransferaz artışı	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler saılık
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü, hiperhidroz	Pruritus, ürtiker	Stevens-Johnson sendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili ve sistemiksemptomlu ilaçdöküntüsü (DRESS),akne, Henoch-Schonlein purpurası
Kas iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhaslıkları				Miyopati
Böbrek ve idrar haslıkları				Renal yetmezlik, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesme ilişkinhaslıklar			Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, titreme, yorgunluk
Araştırmalar			Kanda alkalin fosfataz artışı, kan laktat dehidrogenaz artışı	Uluslararası normalleştirilmişoram artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkte idrar
Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonlann sıklridannın ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanm^ı her zaman mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kull^ımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesapla^mştır.

Klaritromisin ve kolşisin bMikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri vardır. Bu hastalannbazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. İlaç etkileşimleri ve Uyanlar/Önlemler).

Bağışıklık Sistemi Bozulmuş Pediyatrik Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastalrn

veya

bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıyla

14 / 22

alakalı advers etkileri altta yatan H3V hastalığının veya seyir eden hastalığın belirtilerinden ayırt

etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPT yükselmesidir.Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. insidans açısından lOOOmg ve2000mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000mg klaritromisin tedavisinde insidans 34 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam lOOOmg ya da 2000mgklaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyazkan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha azoranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg doz grubunda beyaz kanhücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Laboratuar Bulgularında Değişiklikler

Klinik açıdan önemli olabilecek laboratuar bulgularındaki değişimler şunlardır:

Karaciğer:<%1,<%l,<%1,

LDH < %1 ve total bilirubin < %1.

Hematoloji:

Azalmış lökosit saysı < %1 ve yüksek protrombin zamanı %1.

Böbrek:

Yüksek BUN %4 ve yüksek serum kreatinini < %1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşııııı ve tedavisi

Aşın miktarlarda klaritromisin aliminin, gastrointestinal (mide - barsak ile ilgili) semptomlan vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hastada 8 g klaritromisin almış ve mentaldurumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşın doza eşlikeden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacm uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ilekontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyelerihemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Faı ıııakodinaıııik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kull^ılan antibiyotikler - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Klaritromisin bir semi-sentetik makrolid antibiyotiktir.

15 / 22

Kimyasal adı-0 metileritromisin A'dır.ğl^arakçılıtaşııMikrobiyoloji

Klaritromisinin standart bakteri su

şşıin vitroGenişine karşıkonsantrasyonları (MIC)ı

ndan bir log2 dilüsyonu kadar daha güçlüdür.

İn vitroyıLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae'yekarşı^nuııHelicobacter pylori'yekarşıİn vitroin vivo^n klitaşışıolduğunuİn vitroEnterobacteriaceae,ğerhığını

göstermektedir.

Klaritromi

sinin aşağııçoğu suşlaıkarşıin vitrogösteriliştirveŞekli

):

Gram pozitif aeroblar:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Gram negatif aeroblar:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila,

Diğer aeroblar:Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Mikobakteriler:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium kompleksi (MAC): Mycobacterium avium veMycobacterium intracellulare

Beta laktamaz üretiminin klaritromisin aktivitesi üzerinde bir etkisi yoktur.

NOT:oksasiline dirençli stafilokoklann çoğu suşlan klaritromisine dirençlidir.

Helicobacter:Helicobacter pylori

Helicobacter pylorilığııbağıdııH. pylorittığııığış

tir.

Klaritromisin

aşağınn çoğuşuna karşıin vitronğrı

n tedavisindeki

16 / 22

güvenliğiği yeterliışiş değ

ildir.

Gram pozitif aeroblarStreptococcus agalactiae, Streptococci (Grup C.F.G), Viridans grubu streptococci,

Gram negatif aeroblarBordetella pertussis, Pasteurella multocida,

Gram pozitif anaeroblarClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.Gram negatif anaeroblar;Bacteroides melaninogenicus.

Spiroketler:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidumKampilobakterler:Campylobacter jejuni

Klaritromisinin ba

şlıtı dğH. influenzaedışığşikşH.influenzaesuşğlıin vitroin vivoetki yapmaktadır.ıkarşışığinDuyarlılık Testleri

Zon çaplar

ııölçüldüğü kantitatif yönteıığıışleııiş disklerııçaplarığerleriııdeğerleri

buyyon veya agardilüsyon yöntemiyle belirlenmektedir.

Bu prosedürle, laboratuardan gelen bir rapordaki "duyarlı" ifadesi, enfeksiyon etkeni olan organizmanın tedaviye yanıt verebileceğini göstermektedir. Rapordaki "dirençli" ifadesi,organizmanın tedaviye yanıt vermeyebileceğini gösterm"ara duyarlılık" ifadesi ilacın terapötik etkisinin belirsiz olabileceğini veya yüksek dozlarkullanıldığında organizmanın duyarlı olabileceğini göstermektedir. (Bu son ifade aynı zamandaorta derecede duyarlı olarak da belirtilebilir).Duyarlı, dirençli ve ara duyarlılık için mutlak sınırlarla ilgili olarak ülkeye veya bölgeye özgü bilgilere başvurunuz.5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Klaritromisin, antimikrobiyal etkiye sahip bir antibiyotiktir. Etanol, metanol ve asetonitrilde biraz çözünür, suda çözünmez.

17 / 22

Emilim:

Klaritromisin, oral uygulamadan sonra, gastrointestinal (mide - barsak) kanaldan h

ııı yaklaşıııııımıakırtışışıılıaşıılı

nabilir.

Günde iki defa 500 mg dozunda, klaritromisin ve hidroksillenm

işıeğerineşinciulaşıışinciıişıııişMeri daha yüksek dozlarda daha uzun olma eğiliDağılım:

Klaritromisin ve metaboliti 14

-OH klaritromisin vücut dokulanna ve sıvılarına kolayca dağılır.

Az say

ıııııııılışığım düşündürııaşağı

da gösterilmektedir.

KONSANTRASYON (12 saatte bir 250 mg sonran)
Doku Tipi	Doku (mcg/g)	Serum (mcg/ml)
Bademcik	1.6	0.8
Akc iğer	8.8	1.7

Bivotransformasvon:

Her 12 saatte bir 250 mg'l

ıyaklaşırtıııöşıulaşıı

r.

Eliminasyon:

Oral yoldan tek doz olarak 250 mg veya 1200 mg klaritromisin verilen eri

şkintilidüşükılıııısıısıışkığılıoranıkişiı

r).

Doğmsallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klaritromi

sinin doğrusalışıoluşuisinin doğrusalııbelirgin olduğunu

göstermektedir.

18 / 22

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Sağlııkaraciğerezliğişışıılığılışıılııştışılııı karaciğerğıdaha düşüktür.şğırtışığer yetezlik olanğlıııııışiğezliğiıığıı

göstermektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezli

ğiıııüşüktür. Busııbozukluğununılıır;ğşiddetliıışekli).

Yaşlılarda:

Y

aşlışıyavaşıiğindeıyaşıeğililişkili olduğişMycobacterium Avium Enfeksiyonları

HIV enfeksiyonlu yeti

şkinisin kararlıı, sağlııMycobacterium aviumını tedaviçok dahaşşkinıdeğerleriııııöolağanıışvedoğrusalığığiBirlikte Omeprazol Uygulaması

Omeprazol ile klaritromisin birlikte kullan

ıığışııııığırtıdeğerleri,değerlereııış

gösterir.

19 / 22

Kararl

ıtek başıgrubuyla karşıştııldığıışı

k25 kat daha yüksektir.

Dozdan 6 saat sonra, klaritromisin omeprazol ile birlikte verildi

^nde, klaritro

misinin ortalama gastrik doku konsantrasyonlar, klaritromisin + plaseboya göre ortalama 2 kat daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subkronik ve kronik toksisite:Oral olarak klaritromisin uygulanan fare, sıçan, köpek ve/veya maymunlarda çalışmalar yapılmıştır. Uygulama süresi, 6 birbirine takip eden ay süresince tek birtekrarlanan günlük dozlara kadar uzanmıştır. Akut fare ve sıçan çalışmalannda,g/kg. vücut ağırlığındaki tek bir gavajı takiben, 1 sıçan ölmüş, ölen fare olmamıştır. Dolayısıyla,

medyan letal doz 5 g/kg'dan (uygulama için en yüksek fizibl doz) daha büyüktür.

14 gün süreyle 100 mg/kg/gün dozunda veya 1 ay süreyle 35 mg/kg/gün dozunda klaritromisine maruz kalan primatlarda klaritromisine atfolunacak hiç bir advers etki görülmedi. B

enzer şekildemg/kg/gün dozuna maruz kalan sıçanlarda da hiç bir advers etki görülmedi. 50 mg/kg/gün dozunutolere eden köpekler, klaritromisine daha hassastılar.

Yukarıda bahsedilen bu klinik çalışmalarda, toksik dozlarda beliren önemli klinik belirtiler; kusma, zayıflık, gıda tüketiminde düşüş ile kilo almada düşüş, salivasyon,ölmüştür; 28 gün boyunca 400 mg/kg/gün klaritromisin uygulanan bazı yaşayan maymunlarda,bazı izole durumlarda sarı renkli feçes görülmüştür.

Bütün

türlerdeki toksik dozlarda, primer hedef organı karaciğerdi. Bütün türlerde hepatotoksisite gelişimi, alkalin fosfataz, alanin ve aspartat amino transferaz, gammalaktik dehidrogenazın serum konsantrasyonlarındaki erken artışlarıyla, tespit edilebilirdi. İlacınkesilmesi, bu spesifik parametrelerin konsantrasyonlarının normale dönüşü ile sonuçlandı.

Çeşitli çalışmalarda daha az etkilenen organlar, mide, timus ile diğer lenf dokuları ve böbreklerdi. Terapötik dozlara yakın dozları takiben, konjonktival enfeksiyon ve göz yaşı akması sadeceköpeklerde görüldü. 400 mg/kg/gün'lük yoğun dozda, bazı köpekler ve maymunlarda, komeal

donukluk ve/veya ödem görüldü.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite:Fertilite ve üreme çalışmalannda, 150erkek ve dişi sıçanlann, estrus siklusunda, fertilitededoğumda ve yavrulann sayı ve yaşamasındahiçbir advers etkiye sebep olmamıştır.

Wistar (po) ve Spraque

-Dawley (po ve IV) sıçanlarında iki teratojenite çalışması, Yeni Zelanda tavşanlannda bir çalışma ve sinomolog maymunlarda bir çalışma, klaritromisinden kaynaklananöstememiştir. Sadece, benzer dozlarda ve benzer koşullasıçanlarda yapılan ilave bir çalışmada, istatiksel olarak önemsiz ensidansta (yaklaşık %6)kardiyovasküler anomaliler oluşmuştur. Bu anomaliler, koloni içindeki genetik değişimlerinspontan ifadesine bağlı görünmektedir. Sıçanlarda yapılan iki çalışmada, insanlarda kullanılan

20 / 22

günlük klinik dozun üst limitinin (500 mg BID) 70 katı doz uygulanmasını takiben değişken insidansta (%3'den %30'a) konjenital damak yanğı görülmüştür; günlükklinik dozun 35 katıuygulandığında bu anomalinin görülmemesi, matemal ve fetal toksisite olduğunu, ama teratojeniteolmadığını ifade eder.

Klaritromisin günlük insan dozunun (500 mg BID) üst limitinin yaklaşık 10 katı uygulandığında, gebeliğin 20'inci gününden itibaren maymunlarda embriyonik kayıba (düşüğe) sebep olmuştur. Buetki, ilacın çok çok yüksek dozlardaki matemal toksisitesine bağlanmıştır. Maksimum günlükdozun yaklaşık 2.5 - 5 katı uygulanan gebe maymunlardaki ek bir çalışmada, fetusa herhangi birzarar gelmemiştir.

1000 mg/kg/gün (maksimum insan günlük klinik dozunun yaklaşık 70 katı) dozunun uygunlandığı farelerdeki dominant letal test, mutajenik aktivite açısından açıkça negatiftir ve 80 gün boyuncagünde kg başına 500 mg'a kadar doz (maksimum günlük insan klinikdozunun yaklaşık 35 katı)uygulanan sıçanlardaki segment 1 çalışmasında, klaritromisinin bu çok yüksek dozlarına böylesineuzun-smemaruzkalmaktan dolayı erkek fertilitesinde fonksiyonel bir bozukluğa rastlanmadı.

Mutajenite:Klaritromisinin mutajenik potansiyelini değerlendirmek için hem aktivite edilmemiş hem de sıçan- karaciğer-mikrozom aktivite edilmiş test sistemleri (Ames Testi) kullanılarakçalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda, 25mcg/petri'lik veya daha az ilaçkonsantasyonlannda hiç bir mutajenik potansiyel deliline rastlanmadı. 50 mcg'lık konsantrasyondailaç test edilen bütün suşlar için toksiktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Mikrokristalin selüloz PH-102 Magnezyum stearatKroskarmeloz sodyumSelüloz toz

Kolloidal silikon dioksit Hidroksipropil metil selüloz 15 cpsLaktoz monohidratTitanyum dioksitPolietilen glikol 4000

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/alüminyum folyo blister ambalajlarda 14 tablet o^ere satışa sunulmuştur.

21 / 22

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “ lann Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT S Bİ

Berko İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Yenişehir Mah. Özgür Sok. No: 16-18 Ataşehir/İstanbul 0 216 456 65 70 (Pbx)

0 216 456 65 79 (Faks)

[email protected]8. RUHSAT NUMARASI

2022/245

9. İLK RUHSAT TAR / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 12.05.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

22 / 22