Terigio 14 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TERİGİO 14 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir film kaplı tablet;

Etkin madde:

Teriflunomid....................................................14 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)........76 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Soluk mavi ile pastel mavi arası, bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TERİGİO, relaps ve remisyonla seyreden multipl sklerozu (MS) olan yetişkin ve 10 yaş ve üzeri -Vücut ağırlığı >40 kg olan pediyatrik hastaların tedavisi için endikedir (Etkinliğinbelirlendiği popülasyona ilişkin önemli bilgiler için lütfen bölüm 5.1'e bakınız).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl sklerozun tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir.

Pozoloji:

Yetişkinler

Yetişkinlerde önerilen teriflunomid dozu günde bir kez 14 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon (10 yaş ve üzeri)

Pediyatrik hastalarda (10 yaş ve üzeri), önerilen doz vücut ağırlığına bağlıdır:

- Vücut ağırlığı >40 kg olan pediyatrik hastalar: günde bir kez 14 mg.

- Vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalar: günde bir kez 7 mg.

40 kg'ın üzerinde stabil vücut ağırlığına ulaşan pediyatrik hastalarda günde bir kez 14 mg'a geçilmelidir.

Film kaplı tabletler aç veya tok karnına alınabilir.

1 / 26

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral kullanım içindir. Tabletler su ile bütün halinde yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize girmeyen hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli böbrek yetmezliğine sahip olup diyalize giren hastalar değerlendirilmemiştir. Teriflunomid, bu popülasyonda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon (10 yaşından daha küçük)

Teriflunomidin güvenlilik ve etkililiği 10 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin yetersiz veri nedeniyle TERİGİO, 65 yaş ve üzeri hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılık.

- Şiddetli karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda (Child-Pugh sınıf C).

- Gebe kadınlar veya teriflunomid tedavisi sırasında ve tedavi sonrasında plazma düzeyleri0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece güvenilir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocukdoğurma potansiyeline sahip kadınlar (Bkz. Bölüm 4.6). Tedaviye başlamadan öncegebelik dışlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

- Emziren kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6).

- Şiddetli bağışıklık yetmezliği durumlarına sahip hastalarda, örn. Edinilmiş BağışıklıkEksikliği Sendromu (AIDS).

- Belirgin kemik iliği fonksiyonu azalması veya belirgin anemi, lökopeni, nötropeni veyatrombositopenisi olan hastalarda.

- İyileşene kadar şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4).

- Bu hasta grubundaki klinik deneyim yetersiz olduğundan şiddetli böbrek yetmezliği olupdiyalize giren hastalarda.

- Şiddetli hipoproteinemisi olan hastalar, örn. nefrotik sendrom.

2 / 26

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Tedavi öncesinde

Teriflunomid tedavisine başlamadan önce aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

• Kan basıncı

• Alanin aminotransferaz/serum glutamik piruvik transaminaz (ALT/SGPT)

• Diferansiyel beyaz kan hücresi (akyuvar) ve trombosit sayısı dahil olmak üzere tam kanhücre sayımı.

Tedavi sırasında

Teriflunomid tedavisi sırasında aşağıdakiler değerlendirilmelidir:

• Kan basıncı

o Periyodik olarak kontrol edin

• Alanin aminotransferaz/serum glutamik piruvik transaminaz (ALT/SGPT)

o Karaciğer enzimleri, tedavinin ilk 6 ayı boyunca en az dört haftada bir ve daha sonra düzenli olarak değerlendirilmelidir.

o Teriflunomid, diğer potansiyel hepatotoksik ilaçlarla birlikte veya açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve/veya koyu renk idrar gibiklinik belirti ve semptomların görüldüğü gibi önceden karaciğer bozukluğu olan hastalardaverildiğinde ek izleme düşünülmelidir. Karaciğer enzimleri, tedavinin ilk 6 ayında iki haftadabir ve tedavinin başlangıcından itibaren en az 2 yıl boyunca en az 8 haftada birdeğerlendirilmelidir.

o Normalin üst sınırının 2 ile 3 katı arasındaki ALT (SGPT) yükselmeleri için haftalık izleme yapılmalıdır.

• Tedavi sırasındaki klinik belirti ve semptomlara (örn. enfeksiyon) dayanarak tam kan hücresayımı yapılmalıdır.

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid, plazmadan yavaş bir şekilde atılır. Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü olmadan, 0,02 mg/l'nin altında plazma konsantrasyonlarına ulaşmak ortalama 8 ay sürer,ancak madde klerensindeki kişisel varyasyon nedeniyle bu süre 2 yıla kadar çıkabilir.Teriflunomidin bırakılmasından sonra herhangi bir zamanda hızlandırılmış eliminasyonprosedürü kullanılabilir (prosedür ayrıntıları için Bölüm 4.6 ile 5.2'ye bakınız).

Hepatik etkiler

Teriflunomid alan hastalarda karaciğer enzimlerinde artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar, çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir.

Teriflunomid ile tedavi sırasında bazen hayati tehlike arz eden ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) vakaları gözlenmiştir. DILI vakalarının çoğu, teriflunomid tedavisinin başlamasındanbirkaç hafta veya birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır ancak DILI uzun süreli kullanımda daortaya çıkabilir.

Önceden karaciğer hastalığı olan, diğer hepatotoksik ilaçlarla tedavi gören ve/veya önemli miktarda alkol tüketen hastalarda, teriflunomid alırken karaciğer enzimlerinde artış ve DILI

3 / 26

riski daha yüksek olabilir. Bu nedenle hastalar karaciğer hastalığının belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Karaciğer hasarından şüpheleniliyorsa, teriflunomid tedavisi kesilmeli ve hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir. Karaciğer enzimlerinde yükselme (normal üst limitin(NÜL) 3 katından fazla) doğrulanırsa, teriflunomid tedavisi kesilmelidir.

Tedavinin kesilmesi durumunda, transaminaz seviyeleri normale dönene kadar karaciğer testleri yapılmalıdır.

Hipoproteinemi

Teriflunomid proteine yüksek oranda bağlandığından ve bağlanması albümin konsantrasyonlarına bağlı olduğundan, bağlanmayan teriflunomid plazmakonsantrasyonlarının, nefrotik sendromda olduğu gibi hipoproteinemili hastalarda artmasıbeklenebilir. Teriflunomid şiddetli hipoproteinemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan basıncı

Teriflunomid tedavisi sırasında kan basıncı artışı görülebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Teriflunomid tedavisinin başlangıcından önce ve sonrasında periyodik olarak kan basıncı kontroledilmelidir. Kan basıncı artışı teriflunomid tedavisi öncesince ve sırasında uygun bir şekildeyönetilmelidir.

Enfeksiyonlar

Şiddetli aktif enfeksiyonu olan hastalarda enfeksiyon giderilene kadar teriflunomid tedavisinin başlangıcı ertelenmelidir.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, teriflunomid ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ancak teriflunomidin immunomodülatör etkisine bağlı olarak, hastadaciddi bir enfeksiyonun gelişmesi durumunda, TERİGİO tedavisinin askıya alınmasıdüşünülmeli ve terapiye yeniden başlamadan önce fayda ve riskler değerlendirilmelidir. Uzunyarılanma ömrü nedeniyle, kolestiramin veya kömür ile hızlandırılmış eliminasyondüşünülmelidir.

TERİGİO alan hastalara, enfeksiyon semptomlarını bir hekime bildirmeleri söylenmelidir. Aktif akut veya kronik enfeksiyonu olan hastalar, enfeksiyon(lar) giderilene kadar TERİGİOtedavisine başlamamalıdır.

Klinik çalışmalarda sistematik olarak tüberküloz taraması gerçekleştirilmediğinden latent tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda teriflunomidin güvenliliği bilinmemektedir.Tüberküloz taraması test sonucu pozitif olan hastalar tedaviden önce standart tıbbi uygulamaile tedavi edilir.

4 / 26

Solunuma bağlı reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde teriflunomid ile interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ve pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. İAH öyküsü olan hastalarda risk artabilir.

İAH, tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak değişken klinik görünümler ile ortaya çıkabilir.

İAH ölümcül olabilir. Sürekli öksürük ve dispne gibi yeni başlayan veya kötüleşen pulmoner semptomlar, tedavinin kesilmesi ve uygun şekilde daha ayrıntılı inceleme yapılması için etkenolabilir. Eğer ilacın kesilmesi gerekli ise, hızlandırılmış bir eliminasyon prosedürününbaşlatılması düşünülmelidir.

Hematolojik etkiler

Beyaz kan hücre sayısında başlangıca göre ortalama %15'ten az bir düşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Önlem olarak, tedaviye başlamadan önce diferansiyel beyaz kan hücre sayımı vetrombositleri de kapsayan güncel bir tam kan sayımı mevcut olmalı ve klinik belirti vesemptomlar (örn., enfeksiyonlar) gerektirdiğinde tedavi sırasında tam kan sayımıdeğerlendirilmelidir.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalar ile kemik iliği fonksiyonu bozulmuş hastalar veya kemik iliği supresyonu riski olan hastalarda, hematolojik bozuklukriski artar. Böyle etkilerin ortaya çıkması durumunda, teriflunomidin plazma düzeylerinidüşürmek için hızlandırılmış eliminasyon prosedürü (yukarı bakınız) düşünülmelidir.

Pansitopeni dahil olmak üzere şiddetli hematolojik reaksiyonların söz konusu olması durumunda, TERİGİO ve herhangi bir eş zamanlı miyelosüpresif tedavi kesilmeli veteriflunomid hızlandırılmış eliminasyon prosedürü düşünülmelidir.

Cilt reaksiyonları

Teriflunomid ile Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla (DRESS) seyreden ilaç reaksiyonu dahil olmak üzerebazen ölümcül olan ciddi cilt reaksiyonu vakaları rapor edilmiştir.

Cilt ve/veya mukoza reaksiyonlarına (ülseratif stomatit) ilişkin şüphe uyandıran şiddetli yaygın majör cilt reaksiyonları (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz-Lyellsendromu veya eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu) gözlenmesidurumunda, teriflunomid ve bağlantılı olabilecek tüm diğer tedaviler kesilmeli vehızlandırılmış prosedür derhal başlatılmalıdır. Böyle durumlarda hastalar teriflunomide tekrarmaruz bırakılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Teriflunomid kullanımı sırasında yeni psöriazis (püstüler psöriazis dahil) ve önceden mevcut psöriazisin kötüleştiği bildirilmiştir. Tedavinin geri çekilmesi ve hızlandırılmış eliminasyonprosedürünün başlatılması hastanın hastalığı ve tıbbi öyküsü göz önünde bulundurularakdüşünülebilir.

5 / 26

Periferik nöropati

Teriflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğu teriflunomidin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Ancak, nihai sonuç açısındangeniş bir değişkenlik söz konusudur, bazı hastalarda nöropati iyileşirken bazı hastalardasemptomlar devam etmiştir. TERİGİO alan bir hastada doğrulanmış periferik nöropatiningelişmesi durumunda, TERİGİO terapisinin kesilmesi ve hızlandırılmış eliminasyonprosedürü yapılması düşünülmelidir.

Aşılama

İki klinik çalışma inaktif neoantijen (ilk aşılama) ya da rapel (tekrar maruziyet) aşılamanın teriflunomid tedavisi sırasında güvenli ve etkili olduğunu göstermiştir. Canlılığı azaltılmışaşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle bu kullanımdan kaçınılmalıdır.

İmmünosüpresif veya immünomodülatör terapiler

Leflunomid, teriflunomidin ana bileşiği olduğundan, teriflunomidin leflunomid ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

MS tedavisi için kullanılan antineoplastik veya immunosüpresif terapilerin birlikte uygulanması değerlendirilmemiştir. Teriflunomidin eş zamanlı olarak bir yıla kadar interferonbeta veya glatiramer asetat ile uygulandığı güvenlilik çalışmaları herhangi bir özel güvenlilikendişesi ortaya çıkarmamıştır; ancak teriflunomid monoterapisi ile karşılaştırıldığında dahayüksek advers reaksiyon oranı gözlenmiştir. Multipl skleroz tedavisinde bu kombinasyonlarınuzun süreli güvenliliği saptanmamıştır.

TERİGİO'ya veya TERİGİO'dan geçiş

Teriflunomidin interferon beta veya glatiramer asetat ile eş zamanlı olarak uygulanmasına ilişkin klinik veriler temelinde, interferon beta veya glatiramer asetat sonrasında teriflunomidebaşlarken veya teriflunomid sonrasında interferon beta veya glatiramer asetata başlarkenherhangi bir bekleme süresi gerekli değildir.

TERİGİO'ya derhal başlanması durumunda natalizumabın uzun yarılanma ömrü nedeniyle, natalizumabın kesilmesinden 2-3 ay sonraya kadar eş zamanlı maruziyet ve dolayısıyla eşzamanlı immün etkiler meydana gelebilir. Bu nedenle, hastalarda natalizumabdanTERİGİO'ya geçerken dikkat edilmelidir.

Fingolimodun yarılanma ömrüne dayanarak, fingolimodun kesilmesinden sonra dolaşımdan temizlenme için tedavisiz 6 haftalık bir süre ve lenfositlerin normal aralığa dönmesi için de 1 -2 aylık bir süre gereklidir. Bu sürede TERİGİO'ya başlanması fingolimoda eş zamanlımaruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir etkiye neden olabilir ve bunedenle dikkat edilmelidir.

MS hastalarında, medyan tı/2z 14 mg'lık tekrarlayan dozlar sonrasında yaklaşık 19 gündür. TERİGİO tedavisinin durdurulmasına karar verilirse, 5 yarılanma ömrü aralığı sırasında (bazıhastalarda daha yüksek olmasına rağmen yaklaşık 3,5 ay) diğer terapilere başlanması

6 / 26

TERİGİO'ya eş zamanlı maruziyete neden olacaktır. Bu, immün sistem üzerinde ilave bir etkiye neden olabilir ve bu nedenle dikkat edilmelidir.

İyonize kalsiyum seviyelerinin tayininde etkileşim

Leflunomid ve/veya teriflunomid (leflunomidin aktif metaboliti) ile tedavi sırasında iyonize kalsiyum seviyesi ölçümleri, kullanılan iyonize kalsiyum analiz cihazının türüne bağlı olarak(örn. kan gazı analiz cihazı) hatalı bir şekilde düşük değerler gösterebilir. Bu sebeple,leflunomid veya teriflunomid tedavisi gören hastalarda gözlenen düşük iyonize kalsiyumseviyelerinin doğruluğu sorgulanmalıdır. Şüpheli ölçümlerin olması durumunda, totalalbumine göre ayarlanan serum kalsiyum konsantrasyonunun tespit edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyonPankreatit

Pediyatrik klinik çalışmada, teriflunomid alan hastalarda bazıları akut olan pankreatit vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik semptomlar karın ağrısı, mide bulantısı ve/veya kusmaiçermektedir. Bu hastalarda serum amilaz ve lipaz artmıştır. Başlangıç süresi birkaç aydan üçyıla kadar değişmektedir. Hastalar karakteristik pankreatit semptomları hakkındabilgilendirilmelidir. Pankreatitten şüphelenildiğinde pankreatik enzimler ve ilgili laboratuarparametreleri alınmalıdır. Pankreatit doğrulanırsa, teriflunomid kesilmeli ve hızlandırılmışeliminasyon prosedürü başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer maddelerin teriflunomid üzerine farmakokinetik etkileşimleri

Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidrolizdir ve oksidasyon minör bir yoldur.

Güçlü sitokrom P450 (CYP) ve taşıyıcı indükleyicileri:

P-glikoprotein [P-gp] ve meme kanseri direnç proteini [BCRP] gibi eflüks taşıyıcılarının indükleyicisi olan rifampisinin (CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A indükleyici) tekrarlayandozlarının (22 gün boyunca günde bir kez 600 mg) teriflunomid (70 mg tek doz) ile birlikteuygulanması, teriflunomid maruziyetinde yaklaşık %40 düşüşe neden olmuştur. Rifampisinile karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ve St. John's Wort gibi diğer bilinen güçlü CYP vetaşıyıcı indükleyicileri, teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Kolestiramin veya aktif kömür

Teriflunomid alan hastaların, kolestiramin veya aktif kömür ile tedavi edilmesi önerilmemektedir, çünkü hızlandırılmış eliminasyon istenmemesi durumunda bu tedavi,plazma konsantrasyonlarında hızlı ve anlamlı bir azalmaya neden olur. Mekanizmanınteriflunomidin enterohepatik geri kazanımının kesilmesi ve/veya gastrointestinal diyaliziolduğu düşünülmektedir.

7 / 26

Teriflunomidin diğer maddeler üzerine farmakokinetik etkileşimleriTeriflunomidin CYP2C8 substratı üzerindeki etkisi: repaglinid

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama repaglinid Cmaks ve EAA değerlerinde bir artış (sırasıyla 1,7 ve 2,4 kat) olmuştur; bu da teriflunomidin

in vivo

olarak CYP2C8'ininhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle repaglinid, paklitaksel, pioglitazon veyarosiglitazon gibi CYP2C8 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler, teriflunomid tedavisisırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin oral kontraseptif üzerine etkisi: 0,03 mg etinilestradiol ve 0,15 mg levonorgestrel

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama etinilestradiol Cmaks ve EAA0-24 değerlerinde (sırasıyla 1,58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel Cmaks ve EAA0-24 değerlerinde(sırasıyla 1,33 ve 1,41 kat) artış olmuştur. Teriflunomidin bu etkileşiminin, oralkontraseptiflerin etkililiğini advers olarak etkilemesi beklenmese de teriflunomid ilekullanılan oral kontraseptif ilaçların türü veya dozu göz önünde bulundurulmalıdır.

Teriflunomidin CYP1A2 substratı üzerindeki etkisi: kafein

Teriflunomidin tekrarlayan dozları kafeinin (CYP1A2 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %55 oranında düşürmüş olup; bu da teriflunomidin

in vivo

olarakCYP1A2'nin zayıf bir indükleyicisi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle CYP1A2 tarafındanmetabolize edilen tıbbi ürünler (duloksetin, alosetron, teofilin ve tizanidin), etkililiklerindeazalma olabileceğinden teriflunomid tedavisi sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Teriflunomidin varfarin üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlı dozlarının S-varfarinin farmakokinetikleri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur; bu da teriflunomidin CYP2C9'un bir inhibitörü veya indükleyicisi olmadığınıgöstermektedir. Varfarinin tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında teriflunomidvarfarin ile birlikte uygulandığında uluslararası normalleştirilmiş oranının (INR) pikdeğerinde %25'lik bir düşüş gözlenmiştir. Bu nedenle varfarin teriflunomid ile birlikteuygulandığında, yakın INR takibi ve izlemesi önerilmektedir.

Teriflunomidin organik anyon taşıyıcı 3 (OAT3) substratları üzerindeki etkisiin vivo

olarak OAT3'üninhibitörü olduğunu göstermektedir. Bu nedenle teriflunomidin sefaklor, benzilpenisilin,siprofloksasin, indometazin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin gibiOAT3 substratları ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilmektedir.

Teriflunomidin BCRP ve/veya organik anyon taşıyıcı polipeptit B1 ve B3 (OATP1B1/B3) substratları üzerindeki etkisi

Teriflunomidin tekrarlayan dozları sonrasında ortalama rosuvastatin Cmaks ve EAA değerlerinde (sırasıyla 2,65 ve 2,51 kat) bir artış olmuştur. Ancak, plazma rosuvastatinmaruziyetindeki bu artışın HMG-CoA redüktaz aktivitesi üzerinde görünür bir etkisiolmamıştır. Rosuvastatin için teriflunomid ile eş zamanlı uygulamada %50'lik bir doz azaltımı

8 / 26

önerilmektedir. Diğer BCRP (örn., metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) ve özellikle HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olmak üzere OATP ailesi (örn.simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin)substratları için, teriflunomidin eş zamanlı uygulaması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.Hastalar, tıbbi ilaçlara aşırı maruz kalmaya ilişkin belirti ve semptomlara yönelik olarakyakından izlenmeli ve bu tıbbi ürünlerde doz azaltımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, tedavi sırasında ve teriflunomid plazma düzeyleri 0,02 mg/l üzerinde olduğu sürece tedavi sonrasında etkili doğum kontrolükullanmak zorundadır. Bu sürede, kadınlar tedaviyi uygulayan hekim ile doğum kontrolünübırakma veya değiştirmeye ilişkin tüm planları tartışmalıdır. Kız çocukları ve/veya kızçocukların ebeveynleri/bakıcıları, TERİGİO tedavisi altındaki kız çocuğu adet gördüğündetedavi eden hekime başvurmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurmapotansiyeli olan yeni hastalara kontrasepsiyon ve fetüs için potansiyel risk hakkındadanışmanlık verilmelidir. Bir jinekoloğa sevk düşünülmelidir.

Adet başlangıcında bir gecikme veya gebelikten şüphelenilmesine neden olan başka bir nedenin söz konusu olması durumunda hasta, gebelik testi için derhal hekimi bilgilendirmelive testin pozitif çıkması durumunda hekim ve hasta gebeliğe ilişkin riski tartışmalıdır.Aşağıda tanımlanan hızlandırılmış eliminasyon prosedürü ile ilk adet gecikmesindeteriflunomidin kan düzeyinin hızlıca düşürülmesi mümkünse fetüsteki risk azalabilir.

Teriflunomid tedavisi alan ve gebe kalmak isteyen kadınlarda ilaç kesilmelidir ve 0,02 mg/l'nin altında bir konsantrasyonu daha hızlı bir şekilde elde etmek üzere hızlandırılmışeliminasyon prosedürü önerilmektedir (aşağıya bakınız):

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürünün kullanılmaması durumunda, teriflunomid plazma düzeylerinin ortalama 8 ay boyunca 0,02 mg/l'nin üzerinde olması beklenebilir; ancak, bazıhastalarda 0,02 mg/l'nin altında plazma düzeylerine ulaşmak 2 yıla kadar sürebilir. Bunedenle, kadın gebe kalmaya çalışmadan önce teriflunomid plazma konsantrasyonlarıölçülmelidir. Teriflunomid plazma konsantrasyonunun 0,02 mg/l'nin altında olduğubelirlendiğinde, plazma konsantrasyonu en az 14 günlük bir süre sonrasında tekrarbelirlenmelidir. Her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/l'nin altındaysa, fetüse yönelikherhangi bir risk beklenmez.

9 / 26

Numune testine ilişkin daha ayrıntılı bilgi için lütfen Ruhsat Sahibi veya yerel temsilcisi ile irtibata geçiniz (Bkz. Bölüm 7).

Hızlandırılmış eliminasyon prosedürü

Teriflunomid tedavisinin bırakılmasından sonra:

• 11 gün boyunca günde 3 kez kolestiramin 8 g uygulanır veya kolestiramin 8 g'ın iyi tolereedilmemesi durumunda günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir,

• Alternatif olarak, 11 gün boyunca her 12 saatte bir 50 g aktif kömür tozu uygulanır.

Ancak, hızlandırılmış eliminasyon prosedüründen sonra en az 14 gün aralıkla yapılan 2 ayrı test ile doğrulaması ve 0,02 mg/l'lik plazma düzeyinin ilk ortaya çıkışı ile fertilizasyonarasında bir buçuk aylık bir bekleme süresi gereklidir.

Hem kolestiramin hem de aktif kömür tozu, östrojenlerin ve progestojenin emilimini etkileyebilir; öyle ki kolestiramin veya aktif kömür tozu ile hızlandırılmış eliminasyonprosedürü sırasında oral kontraseptifler ile güvenilir doğum kontrol garanti olmayabilir.Alternatif kontraseptif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Teriflunomidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Teriflunomid, gebelik sırasında uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olabilir. Teriflunomid, gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Erkeklerde kullanım

Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisite riskinin düşük olduğu düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda yapılan çalışmalar teriflunomidin süte geçtiğini göstermiştir. Teriflunomid emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmaların sonuçları, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara ilişkin yeterince veri olmamasına rağmen, erkek ve kadınfertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TERİGİO makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ya da önemsiz bir etkiye sahiptir.

10 / 26

Leflunomid ile bildirilen baş dönmesi gibi advers reaksiyonların söz konusu olması durumunda, hastanın konsantre olma ve uygun tepki verme yetisi bozulabilir. Bu durumdahastalar araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Teriflunomid ile tedavi edilen (7 mg ve 14 mg) hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar: baş ağrısı (%17,8, %15,7), diyare (%13,1, %13,6) ALT artışı (%13, %15),bulantı (%8, %10,7) ve alopesi (%9,8, %13,5). Genel olarak, baş ağrısı, ishal, mide bulantısıve saç dökülmesi, hafif ila orta şiddette, geçici ve nadiren tedavinin kesilmesine neden oldu.

Teriflunomid, leflunomidin ana metabolitidir. MS hastalarına teriflunomid reçete ederken, leflunomidin romatoid artrit veya psoriatik artriti olan hastalardaki güvenlilik profilini gözönünde bulundurmak uygun olabilir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Tekrarlayan MS (Tekrarlayan Multiple Skleroz, RMS) olan yetişkin hastalarda yürütülen dört plasebo kontrollü çalışmada (teriflunomid 7 mg ve 14 mg için sırasıyla 1045 ve 1002 hasta)ve bir aktif karşılaştırma çalışmasında (her bir teriflunomid tedavi grubunda 110 hasta)medyan 672 günlük bir süre boyunca günde bir kez olmak üzere toplam 2267 hastada (1155hasta teriflunomid 7 mg ve 1112 hasta teriflunomid 14 mg) teriflunomid değerlendirilmiştir.

Yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda teriflunomid ile bildirilen ve yetişkin hastalardaki klinik çalışmalardan 7 mg ya da 14 mg teriflunomid ile bildirilen adversreaksiyonlar aşağıda gösterilmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: Çok yaygın(>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000ila <1/1,000'e); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Grip, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu,

bronşit, sinüzit, farenjit, sistit, viral gastroenterit, oral herpes, diş enfeksiyonu, larenjit, ayak mantarıYaygın olmayan: Sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar^

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Nötropeni^b, anemi

Yaygın olmayan : Hafif trombositopeni (trombosit <100G/l)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Hafif alerjik reaksiyonlar

Yaygın olmayan : Anafilaksi ve anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

(erken ya da geç)

11 / 26

Psikiyatrik hastalıkları Yaygın	: Anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan	: Baş ağrısı : Parestezi, siyatik, karpal tünel sendromu : Hiperestezi, nevralji, periferik nöropeti
Kardiyak hastalıklar Yaygın	: Palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar Yaygın	: Hipertansiyonb

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan :İnterstisyel akciğer hastalığı

Bilinmiyor :Pulmoner hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıkları Çok yaygın :Diyare, bulantı

Yaygın Yaygın olmayan : Pankreatitb,c, üst karında ağrı, kusma, diş ağrısı : Stomatit, kolit Hepatobiliyer hastalıklar Çok yaygın Yaygın Seyrek Bilinmiyor : Alanin aminotransferaz (ALT) artışıb :Gamma glutamil transferaz (GGT) artışıb, aspartat aminotransferaz artışıb: Akut hepatit : İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Dislipidemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın : Alopesi

Yaygın Yaygın olmayan : Döküntü, akne : Tırnak bozuklukları, psöriazis (püstüler dahil)a,b, şiddetli deri reaksiyonlarıa

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Kas-iskelet ağrısı, miyalji, artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Pollaküri

12 / 26

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın :Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın :Ağrı, asteni^a

Laboratuvar bulguları

Yaygın : Kilo kaybı, nötrofil sayısında azalma^b, beyaz kan hücresi

sayısında azalma^b, kanda kreatinin fosfokinaz artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan :Post-travmatikağrı

^a Lütfen ayrıntılı açıklama bölümüne bakınız. ^b bkz. Bölüm 4.4

^c Pediyatride yapılan kontrollü bir klinik çalışmaya dayalı olarak çocuklarda sıklık “yaygındır”; yetişkinlerde sıklık “yaygın olmayan”

Seçilen advers reaksiyonların tanımıAlopesi

Alopesi; plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5,1 ile karşılaştırıldığında 14 mg teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %13,9'unda saç dokusu değişikliği ile birlikte ya da yalnızca saçincelmesi, saç yoğunluğunda azalma ve saç kaybı olarak bildirilmiştir. Çoğu vaka, saç derisiüzerinde dağınık veya yaygın olarak tanımlanmıştır (tam saç kaybı bildirilmemiştir) veçoğunlukla ilk 6 ayda meydana gelmiş olup teriflunomid 14 mg ile tedavi edilen 139 hastanın121'inde (%87,1) sorun çözülmüştür. Saç dökülmesi nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebogrubunda %0,1 iken 14 mg teriflunomid grubunda %1,3 olmuştur.

Hepatik etkiler

Yetişkin hastalarda plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler saptanmıştır:

Başlangıç durumuna göre ALT artışı (laboratuvar verilerine dayanarak) - Plasebo kontrollü çalışmalarda güvenlilik popülasyonu
	Plasebo	Teriflunomid 14 mg
	(N=997)	(N=1002)
> 3 NÜL	66/994 (%6,6)	80/999 (%8,0)
> 5 NÜL	37/994 (%3,7)	31/999 (%3,1)
> 10 NÜL	16/994 (%1,6)	9/999 (%0,9)
> 20 NÜL	4/994 (%0,4)	3/999 (%0,3)
ALT >3 NÜL ve TBILI >2 NÜL	5/994 (%0,5)	3/999 (%0,3)

Hafif derecede transaminaz artışı, ALT'nin 3 kat NÜL'nin altında veya eşit olması plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen gruplarda daha sık görülmüştür. 3 kat ya da

13 / 26

daha fazla NÜL artışı sıklığı, tedavi grupları arasında dengeli bulunmuştur. Transaminazdaki bu artışlar çoğunlukla tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve tedavinin kesilmesi ile geridönüşlü olmuştur. İyileşme süresi ay ve yıl arasında değişmiştir.

Kan basıncı etkileri

Yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda aşağıdakiler belirlenmiştir:

- Plasebo alan hastaların %15,5'ine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %19,9'unda sistolik kan basıncı > 140 mmHg bulunmuştur;

- Plasebo alan hastaların %2'sine karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %3,8'indesistolik kan basıncı > 160 mmHg bulunmuştur;

- Plasebo alan hastaların %13,6'sına karşılık 14 mg/gün teriflunomid alan hastaların %21,4'ünde diyastolik kan basıncı > 90 mmHg bulunmuştur.

Enfeksiyonlar

Yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (%2,2) ile karşılaştırıldığında teriflunomid 14 mg (%2,7) ile ciddi enfeksiyonlarda artış gözlenmemiştir.Her bir grubun %0,2'sinde ciddi fırsatçı enfeksiyonlar ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrasıdeneyimde bazen ölümcül olmak üzere sepsis dahil şiddetli enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Hematolojik etkiler

Teriflunomid ile yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda beyaz kan hücresi (BKH) sayısını (başlangıç düzeyinden <%15, esas olarak nötrofil ve lenfosit azalması)etkileyen ve bazı hastalarda daha fazla olmak üzere ortalama bir düşüş gözlenmiştir.Başlangıca göre ortalama düşüş ilk 6 haftada meydana gelmiş, ardından tedavi sırasındadüşük düzeylerde (başlangıca göre <%15'den daha az) stabilize olmuştur. Kırmızı kan hücresi(KKH) (<%2) ve trombosit sayısı (<%10) üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

Periferik nöropati

Yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda polinöropati ve mononöropati (örn., karpal tünel sendromu) dahil olmak üzere periferik nöropati, teriflunomid alan hastalardaplasebo alan hastalardan daha sık bildirilmiştir. Pivotal, plasebo kontrollü çalışmalarda, siniriletimi çalışmaları ile doğrulanan periferik nöropati insidansı, 14 mg teriflunomid alanhastalarda %1,9 iken (898 hastadan 17'sinde), plasebo alan hastalarda %0,4 (898 hastadan4'ünde) olmuştur. Teriflunomid 14 mg alan ve periferik nöropati gelişen 5 hastada tedavikesilmiştir. Bu hastalardan 4'ünde tedavinin kesilmesinden sonra iyileşme bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve belirlenmeyen tümörler (kistler ve polipler dahil)

Klinik çalışma deneyiminde teriflunomid ile malignite riskinde artış görülmemektedir. Özellikle lenfoproliferatif bozukluklar olmak üzere malignite riski, bağışıklık sisteminietkileyen bazı diğer ajanların kullanımıyla artmaktadır (sınıf etkisi).

Şiddetli cilt reaksiyonları

Pazarlama sonrası denetimde teriflunomid ile şiddetli cilt reaksiyonları olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

14 / 26

Asteni

Yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda asteni sıklığı plasebo, teriflunomid 7 mg ve teriflunomid 14 mg grubunda sırasıyla

%%%

2,2'dir.

Psöriazis

Plasebo kontrollü çalışmalarda, psöriazis sıklığı plasebo, teriflunomid 7 mg ve teriflunomid 14 mg grubunda sırasıyla %0,3, %0,3 ve %0,4'dir

Gastrointestinal hastalıklar

Nekrotizan pankreatit ve pankreatik psödokist vakaları dahil, yetişkinlerde teriflunomid ile pazarlama sonrası deneyimde nadiren pankreatit bildirilmiştir. Pankreatik olaylar,teriflunomid tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve bu da hastaneyeyatışa ve/veya gerekli düzeltici tedaviyi gerektirebilir.

Pediyatrik popülasyon

Günlük teriflunomid alan pediyatrik hastalarda (10-17 yaş arası) gözlenen güvenlilik profili, genel olarak yetişkin hastalar ile benzerdir. Bununla birlikte, pediyatrik çalışmada (166 hasta:109 hasta teriflunomid grubunda ve 57 plasebo grubunda), çift kör fazda plasebo grubundahiç pankreatit vakası bulunmazken, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde (2/109)pankreatit vakaları bildirilmiştir. Bu olaylardan biri hastaneye yatış ve gerekli düzeltici tedavigerektirmiştir. Çalışmanın açık-etiketli aşamada teriflunomid ile tedavi edilen pediyatrikhastalarda, 2 ek pankreatit vakası (biri ciddi bir olay, diğeri hafif şiddette ciddi olmayan birolay) ve bir ciddi akut pankreatit vakası (psödo-papillomlu) bildirilmiştir. Bu 3 hastanınikisinde pankreatit hastaneye yatışa neden olmuştur. Karın ağrısı, bulantı ve/veya kusmayıiçeren klinik semptomlar ve serum amilaz ve lipaz bu hastalarda yükselmiştir. Tedavininkesilmesinden ve hızlı eliminasyon prosedürü (bkz. bölüm 4.4) ve düzeltici tedaviden sonratüm hastalar iyileşmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar yetişkin popülasyona göre pediyatrik popülasyonda daha sık rapor edilmiştir:

• Alopesi, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %22'sinde, plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise %12,3'ünde bildirilmiştir.

• Enfeksiyonlar, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %66,1'inde, plasebo ile tedaviedilen hastalarda ise %45,6'sında rapor edilmiştir. Bunlar arasında nazofarenjit ve üstsolunum yolu enfeksiyonları teriflunomid ile daha sık bildirilmiştir.

• Kreatinin fosfokinaz (CPK) artışı, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde,plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise %0'ında rapor edilmiştir. Vakaların çoğubelgelenmiş fiziksel egzersizle ilişkilendirilmiştir.

• Parestezi, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %11'inde, plasebo ile tedavi edilenhastalarda ise %1,8'inde bildirilmiştir.

• Karın ağrısı, teriflunomid ile tedavi edilen hastaların %11'inde, plasebo ile tedavi edilenhastaların ise %1,8'inde rapor edilmiştir.

15 / 26

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda teriflunomid doz aşımı veya intoksikasyonu ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Günde 70 mg teriflunomid, sağlıklı deneklere 14 güne kadar uygulanmıştır.Advers reaksiyonlar, MS hastalarında teriflunomidin güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

Tedavi

Önemli doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için kolestiramin veya aktif kömür önerilmektedir. Önerilen eliminasyon prosedürü, 11 gün boyunca günde üçkez kolestiramin 8 g'dır. Bunun iyi tolere edilmemesi durumunda, 11 gün boyunca günde üçkez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak kolestiraminin bulunmaması durumunda,11 gün boyunca günde iki kez aktif kömür 50 g da kullanılabilir. Ayrıca, tolerabilitenedenlerinden dolayı gerekli olması durumunda, kolestiramin veya aktif kömürün ardışıkgünlerde verilmesi gerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresanlar, Selektif immunosüpresanlar ATC Kodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, fonksiyonel olarak solunum zincirine bağlanan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazını (DHO-DH) selektif ve geri dönüşümlü olarak inhibe edenantienflamatuvar özelliklere sahip bir immünomodülatör ajandır. İnhibisyonun bir sonucuolarak, teriflunomid genel olarak, genişlemek için pirimidinin

de novo

sentezine bağlı olanhızlı bir şekilde bölünen hücrelerin proliferasyonunu azaltır. Teriflunomidin MS tedavisindekiterapötik etkisinin mekanizması henüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, lenfositsayısının azalması aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkilerBağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayısı üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg tedavisi 0,3 x 10⁹/l'den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşeneden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavisonuna kadar korunmuştur.

16 / 26

QT aralığım uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcFaralığını uzatma potansiyeli göstermemiştir: Teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyükzaman eşleşmeli ortalama fark, 3,45 ms olup, %90 güvenlik aralığının üst sınırı 6,45 msbulunmuştur.

Remal tübüler fonksiyon üzerimdeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 - 30 oranında ortalama düşüş gözlenmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosfor düzeyinde ortalama düşüş yaklaşık%10 olmuştur. Bu etkilerin renal tübüler atılım artışı ile ilgili olduğu ve glomerüler fonksiyondeğişikliğine bağlı olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Teriflunomidin etkisi, tekrarlayan MS'li yetişkin hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWERçalışmasında gösterilmiştir.

Tekrarlayan MS'li toplam 1088 hasta, TEMSO çalışmasında 108 haftalık bir süre ile 7 mg (n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomizeedilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş,tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş veçalışma öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya çalışma öncesi 2 yılda en az 2 relapsyaşamıştır. Başlangıçta hastaların Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı <5,5bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%91,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif(%4,7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3,9) vardır. Çalışmaya dahil edilmedenönceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1,4 olup, hastaların %36,2'sinde başlangıçta gadolinyumtutan lezyonlar vardı. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'tir. 249 hasta (%22,9) başlangıçta>3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldır.Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye ediciterapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

TEMSO uzun süreli uzatma güvenlilik çalışmasından elde edilen uzun süreli takip sonuçları (yaklaşık 5 yıl genel medyan tedavi süresi, yaklaşık 8,5 yıl maksimum tedavi süresi), herhangibir yeni veya beklenmedik güvenlilik bulguları sunmamıştır.

Tekrarlayan MS'li toplam 1169 hasta, TOWER çalışmasında son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg(n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalarakesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile

17 / 26

veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir relaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Başlangıçta hastaların genişletilmişözürlülük durumu ölçeği (EDSS) puanı <5,5 bulunmuştur.

Çalışma popülasyonunun yaş ortalaması 37,9'dur. Hastaların çoğunda relaps ve remisyonla seyreden multipl skleroz (%97,5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif(%0,8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1,7) vardır. Çalışmaya dahil edilmedenönceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1,4'tür. Başlangıçta gadolinyum tutan lezyonlarailişkin veri yoktur. Başlangıçta medyan EDSS puanı 2,5'dir. 298 hasta (%25,5) başlangıçta >3,5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8 yıldır.Hastaların çoğu (%67,2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye ediciterapi almamıştır. Çalışma sonuçları Tablo 1'de verilmiştir.

Tablo 1 Temel Sonuçlar (onaylı doz için tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon)

TEMSO çalışması TOWER çalışması Teriflunomid 14 mg Plasebo Teriflunomid 14 mg Plasebo N 358 363 370 388 Klinik Sonlanımlar Yıllık relaps oranı 0,37 0,54 0,32 0,5 Risk farkı (%95 Güvenlikaralığı) -0,17 (-0,26, -0,08)*** -0,18 (-0,27, -0,09)**** Relaps olmayan hafta108 %56,5 %45,6 %57,1 %46,8 Tehlike oranı (%95 GA) 0,72, (0,58, 0,89)** 0,63, (0,5, 0,79)**** 3 aylık Sürekli Özürlülükİlerlemesi hafta108 %20,2 %27,3 % 15,8 %19,7 Tehlike oranı (%95 GA) 0,7 (0,51, 0,97)* 0,68 (0,47, 1)* 6 aylık Sürekli Özürlülükİlerlemesi hafta108 % 13,8 % 18,7 % 11,7 %11,9 Tehlike oranı (%95 GA) 0,75 (0,5, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33) MR sonlamın noktaları BOD'deki değişiklik hafta 0,72 2,21

18 / 26

108(1) Ölçülmedi Plaseboyla ilgili değişiklik %67** 108. haftada Gd tutanlezyonlarınortalama sayısı 0,38 1,18 Plaseboyla ilgili değişiklik(%95 GA) -0,8 (-1,2, -0,39)**** Tek aktif lezyonlarınsayısı /tarama 0,75 2,46 Plaseboyla ilgili değişiklik(%95 GA) %69, (%59; %77)****

****p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 plasebo ile karşılaştırıldığında (1) BOD: hastalık yükü: ml'de toplam lezyon hacmi (T2 ve T1 hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO'da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük ilerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanıntasarımı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl içerisinde 2 veya daha fazla relaps vebeyin MR'ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi eldeedilmediğinden TOWER'da benzer alt grup analizi yapılmamıştır.

Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, tedavideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kranial MR'da en az 9 T2hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl ilekarşılaştırıldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalardaveri mevcut değildir.

TOPIC çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olup, ilk klinik demiyelizan olay gelişen hastalarda (yaş ortalaması 32,1) günde tek doz 7 mg ve 14 mg teriflunomid tedavisini 108haftaya dek değerlendirmiştir. Primer sonlanım noktası ikinci klinik atağa (relaps) kadargeçen süredir. Toplam 618 hasta 7 mg (n=205) ya da 14 mg (n=216) teriflunomid ya daplasebo (n=197) tedavisine randomize edilmiştir. 2 yılda ikinci klinik atak riski plasebogrubunda %35,9 ve teriflunomid 14 mg tedavi grubunda %24 bulunmuştur (risk oranı: 0,57,%95 güvenlik aralığı 0,38 - 0,87, p=0,0087). TOPIC çalışması sonuçları relaps ve remisyonlaseyreden MS hastalarında (ilk klinik demiyelizan olay ve zaman içinde yerleşimi genişleyenMR lezyonları olan erken relaps ve remisyonla seyreden MS dahil) teriflunomid etkililiğinidoğrulamıştır.

19 / 26

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkutan interferon beta-1a'nın(önerilen haftada üç kez 44 mcg dozunda) etkililiğiyle karşılaştırmıştır. Başarısızlık riski(doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primersonlanım noktasıdır. Teriflunomid 14 mg grubunda tedaviyi kalıcı olarak bırakan hasta sayısı111 kişi arasından 22 kişi (%19,8) olup, nedenleri advers olaylar (%10,8), etkisizlik (%3,6),diğer nedenler (%4,5) ve takip kaybıdır (%0,9). İnterferon beta-1a grubunda tedaviyi kalıcıolarak bırakan hasta sayısı 104 kişi arasından 30 kişi (%28,8) olup, nedenleri advers olaylar(%21,2), etkisizlik (%1,9), diğer nedenler (%4,8) ve protokole uyumsuzluktur (%1).Teriflunomid 14 mg/gün, primer sonlanım noktasında interferon beta-1a'dan daha üstünbulunmamıştır: 96 haftada Kaplan-Meier metodu ile hesaplanan tedavi başarısızlığı oranı%41,1'e karşı %44,4'tür (teriflunomid 14 mg'a karşı interferon beta-1a grubu, p=0,595).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklar ve adölesanlar (10 ile 17 yaş)

EFC11759/TERIKIDS çalışması, açık etiketli bir uzatma çalışmasını takiben 96 haftaya kadar günde bir kez teriflunomid dozlarını değerlendiren (yetişkinlerde 14 mg doza eşdeğer birmaruziyete ulaşacak şekilde ayarlanmış) tekrarlayan-düzelen MS'li 10-17 yaş arası pediyatrikhastalarda yapılan uluslararası çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Tüm hastalar,çalışmadan önceki 1 yıl içinde en az 1 nüks veya 2 yıl içinde en az 2 nüks yaşamıştır.Nörolojik değerlendirmeler, tarama sırasında ve tamamlanana kadar her 24 haftada bir veşüpheli nüks için planlanmamış vizitler yapılmıştır. Ardışık 2 taramada en az 5 yeni veyagenişleyen T2 lezyonunun klinik nüksü veya yüksek manyetik rezonans görüntüleme (MRG)aktivitesi olan hastalar, aktif tedaviyi sağlamak için 96 haftadan önce açık etiketli çalışmayageçirilmiştir. Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan sonra ilk klinik nüksetmezamanıdır. İlk doğrulanmış klinik nüksetme veya yüksek MRG aktivitesine kadar geçen süre,hangisi önce gelirse, duyarlılık analizi olarak önceden tanımlanmıştır, çünkü bu durum açıketiket dönemine geçiş için uygun olan hem klinik hem de MRG koşullarını içerir.

Toplam 166 hasta, teriflunomid (n=109) veya plasebo (n=57) almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Başlangıçta çalışılan hastalar <5,5 EDSS puanına sahiptir; ortalama yaş14,6'dır; ortalama ağırlık 58,1'dir; tanıdan itibaren ortalama hastalık süresi 1,4 yıldır ve MRGtaraması başına ortalama T1 Gd artırıcı lezyonlar başlangıçta 3,9 lezyondur. Tüm hastalarbaşlangıçta 1,5 ortalama EDSS skoru ile tekrarlayan düzelen MS'e sahiptir. Ortalama tedavisüresi plasebo ile 362 gün ve teriflunomide ile 488'dir. Yüksek MRG aktivitesi nedeniyle çiftkör dönemden açık etiketli tedaviye geçiş, beklenenden daha sık ve plasebo grubundateriflunomid grubuna göre daha sık ve daha erken olmuştur (plaseboda %26, teriflunomidde%13).

Teriflunomid, istatistiksel anlamlılığa ulaşmadan klinik nüks riskini plaseboya göre %34 oranında azaltmıştır (p = 0,29) (Tablo 2). Önceden tanımlanmış duyarlılık analizinde,teriflunomid, birleşik klinik relaps veya yüksek MRG aktivitesi riskinde plaseboya göre %43oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır (p = 0,04) (Tablo 2).

20 / 26

Teriflunomid, tarama başına yeni ve büyüyen T2 lezyonlarının sayısını %55 oranında (p=0,0006) (başlangıç T2 sayıları için de ayarlanan post-hoc analiz: %34, p=0,0446) vetarama başına gadolinyum geliştirici T1 lezyonları %75 oranında önemli ölçüde azaltmıştır (p<0,0001) (Tablo 2).

Tablo 2: EFC11759/TERIKIDS'in klinik ve MRG sonuçları

EFC11759 ITT popülasyonu Teriflunomid (N=109) Teriflunomid (N=57) Klinik sonlanım noktaları İlk doğrulanmış klinik nüksetme zamanı, 96 haftada doğrulanmış nüksetme olasılığı(%95 GA) 48 haftada doğrulanmış nüksetme olasılığı (%95 GA) 0,39 (0,29, 0,48) 0,3 (0,21, 0,39) 0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,3, 0,52) Tehlike oranı (%95 GA) 0,66 (0,39, ,11)A İlk doğrulanmış klinik nüksetme veya yüksek MRG aktivitesine kadar geçensüre, 96 haftada doğrulanmış nüks veya yüksek MRG aktivitesinin olasılığı (%95 GA) 48 haftada doğrulanmış nüks veya yüksek MRG aktivitesinin olasılığı (%95 GA) 0,51 (0,41, 0,6) 0,38 (0,29, 0,47) 0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68) Anahtar MRG sonlanım noktaları Yeni veya genişlemiş T2 lezyonunun düzeltilmiş sayısı, Tahmin (%95 GA) Tahmin (%95 GA), ayrıca başlangıç T2 sayılarına göre ayarlanan post-hoc analiz 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 10,52 (4,71, 23,5) 5,37 (2,84, 10,16) Göreceli risk (%95 GA) Göreceli risk (%95 GA), ayrıca başlangıç T2 sayılarına göre ayarlanan post-hocanaliz 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)* Düzeltilmiş T1 Gd arttırıcı lezyon sayısı, Tahmin (%95 GA) 1,9 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,7) Göreceli risk (%95 GA) 0,25 (0,13, 0,51)*** p>0,05 plaseboya kıyasla *p<0,05, **p<0,001, *** p<0,0001 Olasılık Kaplan-Meier tahmincisine dayanmaktadır ve çalışma tedavisinin sonu (EOT) 96 haftadır.

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozun tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda teriflunomid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğündenferagat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

21 / 26

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi, yüksek biyoyararlanım (yaklaşık %100) ile teriflunomidin tekrarlayan oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ile 4saattir.

Gıdaların teriflunomid farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak yapılan popülasyon farmakokinetik (PopPK) analizinden elde edilen öngörülen ortalama farmakokinetikparametrelerde kararlı durum konsantrasyonuna yavaş ulaşılmıştır (diğer bir deyişle %95kararlı durum konsantrasyonlarına yaklaşık 100 günde (3,5 ay) ulaşılır) ve hesaplanan EAAbirikim oranı yaklaşık 34 kattır.

Dağılım:

Teriflunomid plazma proteinine (genellikle albumin) yüksek oranda bağlanır (>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulama sonrasında 11 L'dir.Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük bir olasılıkla eksikyapılmış bir tahmindir.

Biyotransformasyon:

Teriflunomid orta derecede metabolize edilir ve plazmada saptanan tek bileşendir. Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon minör yoldur.Sekonder yollar oksidasyon, N-asetilasyon ve sülfat konjugasyonudur.

Eliminasyon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş etkin madde olarak ve çoğu doğrudan sekresyon ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, doğrudan sekresyonakatılan BCRP efflüks taşıyıcısının bir substratıdır. Yirmi bir gün boyunca uygulanan dozun%60,1'i feçes (%37,5) ve üre (%22,6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlıeliminasyon prosedürü sonrasında ayrıca %23,1'i geri kazanılmıştır (çoğunlukla feçeste).Sağlıklı gönüllüler ve MS hastalarında PopPK modeli kullanılarak yapılan teriflunomidfarmakokinetik parametreleri öngörüsüne göre, 14 mg'lık tekrarlayan doz sonrasında medyant1/2z yaklaşık 19 gündür. Tek intravenöz uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücutklerensi 30,5 ml/sa'dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin dolaşımdan atılması, muhtemelen bağırsak düzeyinde yeniden emilim süreçlerini kesintiye uğratarak kolestiramin veya aktif kömür uygulanması yoluylahızlandırılabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin,günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomideliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomidkonsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkiliolduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98'den fazla düşüşe neden olduğunuve kolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve

22 / 26

günde üç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu 1. günün sonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99,2 ve 11. gününtamamlanmasında ise %99,9 azalmıştır. Üç eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim,hastanın tolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g'ın iyi tolere edilmemesidurumunda, günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür dekullanılabilir (teriflunomid plazma konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmekgerekmedikçe, 11 günün ardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 - 14 mg doz aralığında oral uygulama ardından dozla orantılı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet ve Yaşlılar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli intrinsik değişkenlik kaynakları belirlenmiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri.Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (<%31).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, şiddetli karaciğer yetmezliğine sahiphastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif, orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon

Günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen >40 kg vücut ağırlığına sahip pediyatrik hastalarda, kararlı durum maruziyetleri aynı doz rejimi ile tedavi edilen yetişkin hastalarda gözlenenaralıkta olmuştur.

Vücut ağırlığı <40 kg olan pediyatrik hastalarda günde bir kez 7 mg ile tedavi (sınırlı klinik verilere ve simülasyonlara dayalı olarak), günde bir kez 14 mg ile tedavi edilen yetişkinhastalarda gözlenen aralıkta kararlı durum maruziyetlerine yol açmıştır.

Gözlenen kararlı durum sabit konsantrasyonları, yetişkin MS hastalarında gözlendiği gibi, bireyler arasında oldukça değişkendir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan-doz toksisitesi

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrarlayan doz uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik iliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/midebağırsak yolu, üreme organları ve pankreas olduğunu göstermiştir. Ayrıca kırmızı kan

23 / 26

hücreleri üzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, trombosit sayısında azalma ile lökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemiüzerindeki etkiler, kemik iliği ve/veya lenfoid organlar üzerindeki etkilerle ilişkilidir.Etkilerin çoğu, bileşiğin temel etki mekanizmasını yansıtmaktadır (bölünen hücrelerininhibisyonu). Hayvanlar, teriflunomidin farmakolojisine ve dolayısıyla toksisitesineinsanlardan daha duyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerineeşdeğer veya bu düzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Genotoksik ve karsinojenik potansiyal

Teriflunomid

in vitroin vivoIn vitroin vivoin vitro

olarak mutajenisite veklastojenisiteye neden olmuştur.

Sıçan ve farelerde karsinojenisite kanıtı gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers etkilerine rağmen sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Tedavi edilmemiş dişi sıçanlarlaçiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında eksternal sakatlıklargörülmemiştir. Teriflunomid, insanda kullanılan terapötik aralığındaki dozlarda sıçan vetavşanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebesıçanlara uygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisiile erkek aracılı embriyo-fetüs toksisitesinin düşük olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilenhastanın semeni aracılığıyla tahmin edilen dişi plazma maruziyetinin, 14 mg oral teriflunomidsonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.

Jüvenil toksisitesi

Sütten kesmeden cinsel olgunluğa kadar 7 hafta boyunca oral teriflunomid alan jüvenil sıçanlarda, büyüme, fiziksel veya nörolojik gelişim, öğrenme ve hafıza, lokomotor aktivite,cinsel gelişim veya doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki görülmemiştir. Yan etkilerarasında anemi, lenfoid tepkisinde azalma, doza bağlı olarak azalmış T hücresine bağlı antikortepkisi ve büyük ölçüde azalmış IgM ve IgG konsantrasyonları vardır ve bunlar genellikleyetişkin sıçanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlemlerle çakışmıştır. Ancakyavru sıçanlarda gözlenen B hücrelerindeki artış, yetişkin sıçanlarda gözlenmemiştir. Bufarkın önemi bilinmemektedir, ancak diğer bulguların çoğunda olduğu gibi tam tersineçevrilebilirlik gösterilmiştir. Hayvanların teriflunomide yüksek duyarlılığı nedeniyle, yavrusıçanlar, önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) çocuklara ve ergenlere göre daha düşükseviyelere maruz bırakılmıştır.

24 / 26

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Mikrokristalin selülozHidroksipropil selülozSodyum nişasta glikolat (Tip A)

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearatOpadry 03K205008 Blue

Opadry 03K205008 Blue

Hidroksipropil metil selüloz

Triasetin

Titanyum dioksit

İndigo karmin (Blue-2) Al-lake

6.2. Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemesi olarak PA/ALU/PVC folyo ve alüminyum folyo'dan oluşan blister kullanılmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde paketlenir. Bir karton kutuiçerisinde 2 blister (her bir blisterde 14 tablet) toplamda 28 tablet şeklinde sunulmaktadır.

6.6. İmhaya yönelik özel tedbirler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL Tel : 0 212 692 92 92Fax : 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

25 / 26

8. RUHSAT NUMARASI

2022/229

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.04.2022 Ruhsat yenilenme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26 / 26