Delin ve bırakın

Derin nefes alın Kapsülün boş olup

olmadığını kontrol edin

Adım 1a: Kapağı çekerek çıkarın Adım 3a: Tamamen nefes verin İnhalerin içine doğru üflemeyin. Kapsülün boş olup olmadığını kontrol edinKapsülde toz kalıpkalmadığını görmek içininhaleri açın.

Adım 2a:

Kapsülü bir kez delin

İnhaleri dik tutun.

Her iki yan düğmeye

aynı anda sıkıca basarak kapsülü delin.

2

Adım 1b: İnhaleri açın

Adım 1c:

Kapsülü çıkarın

Blister karttan blisterlerden birini ayırın.Blisteri soyarak açın vekapsülü çıkarın.

Kapsülü folyonun içinden itmeyin.

Kapsülü yutmayın.

Kapsül delindiğinde bir ses duymanız gerekir.Kapsülü yalnızca bir kezdelin.

Yan düğmeleri serbest bırakın

3

Adım 3b:

İlacı derin bir nefesle içinize çekin

İnhaleri resimde gösterildiği gibi tutun.Ağızlığı ağzınızayerleştirin vedudaklarınızı etrafınasıkıca kapatın.

Yan düğmelere basmayın.

Olabildiğince hızlı ve derin nefes alın.Nefesinizi çektiğinizsırada bir vızıltı sesiduyacaksınız.

Nefes alırken ilacın tadını alabilirsiniz.

Adım 3c:

Nefesinizi tutun Nefesinizi 5 saniyeyekadar tutun.

Kapsülde toz kalmışsa:

• İnhaleri kapatın.

• 3 a ila 3 c arasındakiadımlan tekrarlayın.a cb

Toz kalmış Boş

Boş kapsülü çıkarın

Boş kapsülü evsel atıklarınıza koyun.İnhaleri kapatın ve kapağıdeğiştirin.

Adım 1d: Kapsülü yerleştirin Asla doğrudan ağızlığa bir kapsül yerleştirmeyin.

Adım 1e: İnhaleri kapatın

BİXBRİ NEOHALER İnhaler paketiniz şunları içerir:

• Bir adet BİXBRİ NEOHALER inhaler

• Her biri inhalatörde kullanılacak 6 veya 10BİXBRİ NEOHALER kapsülü içeren bir veyadaha fazla blister kart

Sıkça Sorulan Sorular

Teneffüs ettiğimde solunum cihazı neden sesçıkarmadı?

İnhalerin temizlenmesi

Toz kalıntılarını gidermek için ağızlığın içini ve dışınıtemiz, kuru, tüybırakmayan bir bezle silin.İnhaleri kuru tutun.Solunum cihazınızı aslasuyla yıkamayın.

4

Kapsül, kapsül haznesine sıkışmış olabilir. Böyle birdurumda, inhalerintabanına hafifçe vurarakkapsülü dikkatlicegevşetin. 3 a ila 3 carasındaki adımlarıtekrarlayarak ilacı tekrarsoluyun.

Kapsülün içinde toz kalırsa ne yapmalıyım?

İlacınızdan yeterince almadınız. İnhaleri kapatınve 3 a ila 3 c arasındakiadımları tekrarlayın.

Teneffüs ettikten sonra öksürdüm - bu önemlimi?

Bu olabilir. Kapsül boş olduğu sürece ilacınızdanyeterince aldınız.

Kapsülün küçük parçalarını dilimdehissettim - bu önemli mi?

Bu olabilir. Zararlı değildir. Kapsül birdenfazla delinirse kapsülünküçük parçalara ayrılmaşansı artacaktır.

İnhalerin kullanımdan sonra atılması

Her inhaler, tüm kapsüller kullanıldıktan sonraatılmalıdır. Eczacınızaartık gerekli olmayanilaçları ve inhalerleri nasılatacağınızı sorun.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

BİXBRİ NEOHALER, hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olanhastalarda BİXBRİ NEOHALER sadece beklenen fayda, potansiyel riske ağır bastığındakullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

BİXBRİ NEOHALER, hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar ile ilgili veri mevcut değildir.Bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BİXBRİ NEOHALER'in pediyatrik popülasyonda (18 yaş altı) KOAH endikasyonu ile ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır. BİXBRİ NEOHALER'in çocuklardaki güvenliliği ve etkililiğisaptanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

BİXBRİ NEOHALER, yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri) önerilen dozda kullanılabilir.

5

4.3. Kontrendikasyonlar

BİXBRİ NEOHALER, etkin maddeleri olan indakaterol ve glikopronyuma ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BİXBRİ NEOHALER, ürünün ait olduğu ilaç sınıfları olan uzun etkili beta-adrenerjik agonist ya da uzun etkili muskarinik antagonist içeren diğer ürünler ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

Astım:

BİXBRİ NEOHALER, bu endikasyona dair veri bulunmadığından astım tedavisinde kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta-2 adrenerjik agonistler, astım tedavisinde kullanıldığında astıma bağlı ölümler dahil astım ile ilişkili ciddi advers olayların riskini artırabilir.

Akut kullanıma yönelik değildir:

BİXBRİ NEOHALER, akut bronkospazm epizotlarının tedavisi için endike değildir.

Aşırı duyarlılık

:

BİXBRİ NEOHALER'in bileşenleri olan glikopironyum veya indakaterolün uygulanmasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer alerjik reaksiyonlara işaret eden,özellikle, anjiyoödem (nefes alma ya da yutma güçlüğü; dil, dudaklar ve yüzde şişme), ürtiker,deri döküntüsü gibi belirtiler meydana gelirse, BİXBRİ NEOHALER kullanımı hemenbırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Paradoksal bronkospazm:

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi BİXBRİ NEOHALER uygulaması da yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir.

Paradoksal bronkospazm oluşursa, BİXBRİ NEOHALER hemen kesilmeli ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Glikopironyuma bağlı antikolinerjik etkiler:

Dar açılı glokom:

Dar açılı glokomu olan hastalarda veri mevcut değildir, bu nedenle BİXBRİ NEOHALER bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hastalar akut dar açılı glokomun belirti ve bulguları; bunlardan herhangi birinin gelişmesi durumunda BİXBRİ NEOHALER'i kullanmayı durdurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Üriner retansiyon:

Üriner retansiyonu olan hastalarda veri mevcut değildir, bu nedenle BİXBRİ NEOHALER bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar:

Glikopironyuma toplam sistemik maruziyette (EAAson) hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda 1,4 kata kadar; ağır böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığıolanlarda ise 2,2 kata kadar orta düzeyde bir ortalama artış görülmüştür. Diyaliz gerektiren sonevre böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda(hesaplanmış glomerüler filtrasyon hızı < 30 ml/dak/1,73 m²) BİXBRİ NEOHALER sadecebeklenen fayda, potansiyel riske ağır bastığı takdirde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Buhastalar potansiyel advers ilaç reaksiyonları açısından yakından takip edilmelidir.

6

Kardiyovasküler etkileri

:

BİXBRİ NEOHALER kardiyovasküler bozukluğu (koroner arter hastalığı, akut miyokart enfarktüsü, kardiyak aritmiler, hipertansiyon) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Beta-2 adrenerjik agonist içeren diğer bileşikler gibi, BİXBRİ NEOHALER da bazı hastalarda; nabız, kan basıncı ve/veya semptomlarda artış şeklinde ortaya çıkan klinik olarak anlamlıkardiyovasküler etkilere yol açabilir. Bu tür etkilerin ortaya çıkması halinde tedavinin kesilmesigerekebilir. Ayrıca, beta-adrenerjik agonistlerin T dalgasında düzleşme, QT aralığında uzamave ST segment depresyonu gibi EKG değişiklikleri oluşturduğu bildirilmiştir; ancak bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle uzun etkili beta-2 adrenerjik agonistler(LABA) veya LABA içeren BİXBRİ NEOHALER gibi kombinasyon ürünleri, QT aralığınınuzadığı bilinen ya da bundan şüphe edilen hastalarda ya da QT aralığını uzatan ilaçlarla tedaviedilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Stabil olmayan iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokart enfarktüsü öyküsü, aritmisi (kronik stabil atriyal fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan ya da QTcdeğeri (Fridericia yöntemi) uzamış (>450 ms) hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur;bu nedenle bu hasta gruplarında deneyim bulunmamaktadır. BİXBRİ NEOHALER buhastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hipokalemi:

Beta-2 adrenerjik agonistler, bazı hastalarda kardiyovasküler advers etkilere yol açabilecek düzeyde hipokalemiye neden olabilir. Serum potasyum düzeyinde düşüş genellikle geçici oluptakviye gerektirmez. Şiddetli KOAH hastalarında hipokalemi; hipoksi ve birlikte kullanılantedavilerle (bkz. Bölüm 4.5) şiddetlenerek kardiyak aritmilere duyarlılığı artırabilir.

BİXBRİ NEOHALER'in önerilen terapötik dozda kullanıldığı klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı hipokalemi etkileri gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Hiperglisemi:

Beta-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, plazma glukozunda artışlara yol açabilir. Diyabetik hastalarda BİXBRİ NEOHALER tedavisinin başlatılmasını takiben

plazma glukozu daha yakından takip edilmelidir. Uzun dönem klinik çalışmalarda önerilen dozda BİXBRİ NEOHALER alan hastaların plasebo alanlara göre daha büyük bölümü (%4,9'akarşı %2,7) kan glukozunda klinik olarak dikkate değer değişiklikler yaşamıştır. BİXBRİNEOHALER, diyabeti iyi düzeyde kontrol altında olmayan hastalarda araştırılmamıştır.

Genel bozukluklar:

BİXBRİ NEOHALER, konvülsif bozuklukları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve beta-2-adrenerjik agonistlere alışılmadık şekilde yanıt veren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Oral inhalasyon yoluyla uygulanan indakaterol ve glikopironyumun birlikte uygulanması, kararlı durum koşullarında herhangi birinin farmakokinetiğini (PK) etkilememiştir.

BİXBRİ NEOHALER ile spesifik bir ilaç-ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. BİXBRİ NEOHALER için etkileşim potansiyeli hakkında bilgi, her bir bileşeni için geçerliolan etkileşim potansiyeline dayanmaktadır.

Birlikte kullanımın önerilmedii etkileimler:

Beta-adrenerjik blokörler:

Beta-adrenerjik bloköler beta-2 adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle kullanılmalarını mecbur kılan durumlar olmadığı sürece BİXBRİ

7

NEOHALER, beta-adrenerjik blokörlerle (göz damlaları dahil) birlikte kullanılmamalıdır. Gerekli olduğu durumlarda kardiyoselektif beta-adrenerjik blokörler tercih edilmeli, ancakbunlar dikkatli uygulanmalıdır.

Antikolinerjikler

BİXBRİ NEOHALER'in antikolinerjik içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması araştırılmamıştır; bu nedenle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sempatomimetik ajanlar:

Diğer sempatomimetik ajanların birlikte uygulanması (tek başına veya kombinasyon olarak) indakaterolün istenmeyen etkilerini güçlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hipokalemiye yol açan tedaviler:

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile birlikte tedavi, beta-2 adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4), buyüzden dikkatli kullanılmalıdır.

Birlikte kullanımda göz önüne alınması gereken durumlar

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşim:

İndakaterol klerensinde anahtar rol oynayan CYP3A4 ve P glikoproteinin (P gp) inhibisyonu, indakaterole sistemik maruziyeti iki kata kadar artırır. İndakaterolün maksimum önerilendozunun iki katına kadar olan dozlarda, bir yıla varan süre ile kullanıldığı klinik çalışmalardaelde edilen güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında, etkileşimlere bağlı maruziyet artışıherhangi bir güvenlilik endişesi uyandırmamaktadır.

Simetidin veya diğer organik katyon transportu inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun böbrek yolu ile atılımına katkıda bulunduğu düşünülen bir organik katyon transportu inhibitörü olan simetidin,glikopironyuma toplam maruziyeti (EAA) %22 artırırken, renal klirensi %23 azaltmıştır. Budeğişiklikler göz önüne alındığında, glikopironyum simetidin ya da diğer organik katyontransport inhibitörleri ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimibeklenmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için özel bir gereklilik yoktur.

Gebelik dönemi

BİXBRİ NEOHALER'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar, klinik olarak anlamlı maruziyetlerde üreme toksisitesibakımından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

İndakaterol, rahim düz kası üzerindeki gevşetici etkisi nedeniyle doğum eylemini baskılayabilir. Bu sebeple BİXBRİ NEOHALER gebelik sırasında sadece hasta için beklenenfayda, fetüs için potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İndakaterolün, glikopironyumun ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Eldeki farmakokinetik/toksikolojik veriler indakaterol, glikopironyum ve

8

bunların metabolitlerinin, emziren sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir. Bu nedenle, emziren kadınlarda BİXBRİ NEOHALER kullanımı, sadece anne için beklenen fayda, bebekiçin olası risklerden fazla olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

Üreme çalışmaları ve hayvanlardan elde edilen diğer veriler erkekler veya dişilerde fertilite açısından bir endişeye işaret etmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu tıbbi ürünün araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, baş dönmesi meydana gelmesi araç ve makine kullanmabecerisini etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

BİXBRİ NEOHALER için sunulan güvenlilik profili, BİXBRİ NEOHALER ve bileşenleri ile sahip olunan deneyime dayanmaktadır.

Güvenlilik profilinin özeti:

BİXBRİ NEOHALER güvenliliğine dair deneyim, önerilen terapötik dozda (110/50 mikrogram) 15 aya kadarki maruziyeti kapsamaktadır.

BİXBRİ NEOHALER, her bir bileşeni ile gözlenenlere benzer advers reaksiyonlara yol açmıştır. İndakaterol ve glikopironyum içerdiğinden, tür ve şiddet itibariyle bu bileşenler ileilişkili advers reaksiyonlar kombinasyon ile de görülebilir.

Güvenlilik profili, kombinasyonun her bir bileşeni ile bağlantılı tipik antikolinerjik ve beta-adrenerjik semptomlar ile karakterizedir. Müstahzar ile ilişkili diğer en yaygın advers ilaç reaksiyonları (BİXBRİ NEOHALER kullananların %3'ünden daha fazlasında ve plaseboyagöre daha yüksek oranda bildirilen) öksürük, nazofarenjit ve baş ağrısı olmuştur.

Klinik çalışmalardan bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının özeti:

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası kaynaklardan tespit edilen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir (Tablo 1). Her bir sistem organ sınıfıiçinde advers ilaç reaksiyonları sıklığa göre, en sık görülen ilk sırada yer alacak şekilde sıklığagöre sıralanmıştır. Her bir sıklık gruplandırması içinde advers ilaç reaksiyonları, azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonuna karşılık gelen sıklıkkategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III): çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın: Nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Aşırı duyarlılık

Yaygın olmayan: Anjiyoödem²

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi ve diyabet

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk

9

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Seyrek: Parestezi

Göz hastalıklarıKardiyak hastalıklarKardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: İskemik kalp hastalığı, atriyal fibrilasyon, taşikardi, çarpıntı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, boğaz irritasyonu dahil orofaringeal ağrı
Yaygın olmayan: Epistaksis, disfoni², paradoksal bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, diş çürükleri
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, gastroenterit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı/döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas spazmı, kas ağrısı, ekstremitede ağrı, kas-iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Mesane obstrüksiyonu ve idrar retansiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi¹, göğüs ağrısı
Yaygın olmayan: Periferik ödem, yorgunluk

¹ BİXBRİ NEOHALER kombinasyonu ile gözlenen fakat bileşenleri monoterapi olarak uygulandığında gözlenmeyen advers reaksiyon

² Pazarlama sonrası deneyime dayalı bildirimler; fakat sıklıklar klinik çalışma verilerine dayanılarak hesaplanmıştır.

Seçilen advers ilaç reaksiyonlarının tasviri:
Öksürük yaygın olarak bildirilmiş ancak genellikle hafif şiddette olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

BİXBRİ NEOHALER ile klinik olarak anlamlı doz aşımı hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımı, beta-2 adrenerjik agonistler için tipik olan etkilerin yani taşikardi, tremor, çarpıntı, baş ağrısı, bulantı, kusma, uyku hali, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve

10

hipergliseminin abartılı şekilde ortaya çıkmasına yol açabilir ya da göz içi basıncında artış (ağrıya, görme bozukluklarına veya gözde kızarıklığa yol açan), inatçı kabızlık ya da idraryapmada zorluk gibi antikolinerjik etkileri tetikleyebilir. Destekleyici ve semptomatik tedavigerekir. Ciddi vakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Beta-2 adrenerjik etkilerin tedavisiiçin kardiyoselektif beta blokörlerinkullanılmasıdüşünülebilir;bronkospazmı

tetikleyebileceğinden beta adrenerjik blokörlerin kullanımı sadece hekim gözetimi altında ve son derece dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif havayolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjikler

ATC kodu: R03AL04

Etki Mekanizması:

BİXBRİ NEOHALER:

İndakaterol ve glikopironyum BİXBRİ NEOHALER'de bir arada uygulandığında, farklı reseptörleri ve yolakları hedefleyen farklı etki şekillerine bağlı olarak düz kas relaksasyonusağlamak üzere aditif etki göstermektedir. Periferik hava yolları ve santral hava yollarında beta-2 adrenoseptörlerin ve M3 reseptörlerinin farklı yoğunluklarda olması nedeniyle, beta-2agonistlerin periferik hava yollarını gevşetmede daha etkili olması beklenirken; birantikolinerjik bileşiğin, santral hava yollarında daha etkili olması beklenir. Dolayısıyla, insanakciğerinin hem santral hem de periferik hava yollarında bronkodilatasyon sağlamak için birbeta-2 adrenerjik agonist ve bir muskarinik antagonistin kombinasyonu faydalı olabilir.

İndakaterol:

İndakaterol, günde bir kez uygulamaya yönelik bir 'ultra' uzun etkili beta-2 adrenerjik agonisttir. İndakaterol gibi beta-2 adrenoseptör agonistlerin farmakolojik etkileri, en azındankısmen, adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adenozin monofosfata (siklik AMP)dönüşmesini katalize eden enzim olan hücre içi adenil siklazın stimülasyonuna bağlıdır. Yükseksiklik AMP düzeyleri, bronş düz kasında gevşemeye neden olur.

İn vitro

çalışmalar,indakaterolün beta-2 reseptörlerdeki agonist aktivitesinin beta-1 reseptörlerindekinden 24kattan, beta-3 reseptörlerdekinden ise 20 kattan daha fazla olduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta-2 adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmi agonisttir.

Beta-2 reseptörleri, bronş düz kasında, beta-1 reseptörleri insan kalbinde hakim olan adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, insan kalbindeki adrenerjik reseptörlerin %10-50'sini beta-2adrenerjik reseptörler oluşturur. Kalpteki beta-2 adrenerjik reseptörlerin varlığı yüksek düzeydeseçici beta-2 adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olma olasılığını artırmaktadır.

Glikopironyum:

Glikopironyum, KOAH'ın bronkodilatör idame tedavisinde günde bir kez inhalasyon yolu ile uygulanan uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirlersolunum yollarındaki başlıca bronkokonstriktif nöral yolak olup, kolinerjik tonus KOAH'dahava yolu obstrüksiyonunun temel geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum, asetilkolininsolunum yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke etmek suretiylesolunum yollarını genişleterek iş görür. ²

Glikopironyum bromür yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Radyoligant bağlanma çalışmalarında insan M3 reseptörlerine M2 reseptöründen 4 kattan daha fazla birselektivite gösterilmiştir.

Farmakodinamik Etkiler:

BİXBRİ NEOHALER'de indakaterol ve glikopironyumun kombine edilmesi, doz uygulanmasından sonraki 5 dakika içerisinde hızlı bir etki başlangıcına neden olmuştur. 24saatlik doz aralığının tamamında bu etki sabit seyretmektedir.

26 haftalık tedaviden sonra, 24 saatlik seri FEV1 ölçümlerinde elde edilen ortalama bronkodilatör etki 0,32 L'dir. Bu etki, tek başına indakaterol, glikopironyum ya da tiotropiumile karşılaştırıldığında BİXBRİ NEOHALER için anlamlı düzeyde daha yüksektir (herkarşılaştırma için fark 0,11 L).

Monokomponentleri veya plasebo ile karşılaştırıldığında BİXBRİ NEOHALER'in etkisine zaman içinde taşifilaksi geliştiğine dair bir kanıt bulunmamıştır.

Kalp hızı üzerindeki etki

BİXBRİ NEOHALER'in sağlıklı gönüllülerde kalp hızı üzerindeki etkileri, önerilen terapötik dozunun 4 katının birer saat arayla dört doz halinde uygulanmasından sonra araştırılmış;plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterol ile karşılaştırılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında BİXBRİ NEOHALER için zaman eşleşmeli en büyük kalp hızı artışı +5.69 atım/dakika (%90 GA [2,71 , 8,66]), en büyük düşüş ise -2,51 atım/dakika (%90GA [-5,48,0,47]) olmuştur. Genel olarak, kalp hızı üzerindeki etki, BİXBRİ NEOHALER'inistikrarlı bir farmakodinamik etkisine işaret etmemiştir.

Supraterapötik dozlarda KOAH hastalarının kalp hızı incelenmiştir. BİXBRİ NEOHALER'in 24 saatlik ortalama kalp hızı üzerinde ya da 30 dakika, 4 saat ve 24 saat sonra değerlendirilenkalp hızları üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

QT aralığı:

Yüksek dozlarda inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötik dozun iki katına kadar) ile sağlıklı gönüllülerde yapılan bir thorough QT (TQT) çalışması, QT aralığı üzerinde klinikolarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Yine bir TQT çalışmasında, önerilen terapötik dozun 8katı glikopironyum inhalasyon yolu ile uygulandıktan sonra QT uzaması gözlenmemiştir.

BİXBRİ NEOHALER'in QTc aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı gönüllülerde, önerilen terapötik dozun dört katına kadar (440/200 mikrogram), birer saat ara ile dört inhalasyonundansonra incelenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında en yüksek zaman eşleşmeli fark 4,62 ms(%90 GA 0.40, 8,85 ms), en yüksek zaman eşleşmeli düşüş ise -2,71 ms (%90 GA -6,97 , 1,54ms) olup, bileşenlerinin özellikleri doğrultusunda beklendiği üzere, BİXBRİ NEOHALER'inQT aralığı üzerinde önemli bir etkisinin olmadığına işaret etmiştir.

KOAH hastalarında, 116 mcg/86 mcg ila 464 mcg /86 mcg arası supraterapötik BİXBRİ NEOHALER dozlarında, başlangıç değerlerine kıyasla QTcF değerlerinde 30 ms ve 60 msuzama görülen hasta oranları plaseboya göre daha yüksek (%16 ila %21,6; plasebo için %1,9)bulunmuştur; fakat QTcF değerinde başlangıca göre >60 ms'lik uzama olmamıştır. En yüksekdoz düzeyi olan 464 mcg /86 mcg BİXBRİ NEOHALER uygulaması ile mutlak QTcF değerleri>450 ms olan hasta oranı daha yüksek (%12,2; plasebo için %5,7) bulunmuştur.

Serum potasyum ve kan glukozu:

Sağlıklı gönüllülerde, BİXBRİ NEOHALER'in önerilen terapötik dozunun 4 katının uygulanmasından sonra serum potasyum üzerindeki etki çok küçük olmuştur (plasebo ilekarşılaştırıldığında maksimum fark -0,14 mmol/l). Kan glukozu üzerindeki maksimum etki 0,67

12

mmol/l'dir.

Klinik çalışmalar

BİXBRİ NEOHALER Faz III klinik geliştirme programı [IGNITE] kapsamında 8.000'den fazla hastanın dahil edildiği altı çalışma yer almıştır: 1) 26 haftalık plasebo ve aktif kontrollübir çalışma (günde bir kez indakaterol 150 mikrogram, günde bir kez glikopironyum 50mikrogram, günde bir kez açık etiketli tiotropium 18 mikrogram); 2) 26 haftalık aktif kontrollübir çalışma (günde iki kez flutikazon/salmeterol 500/50 mikrogram;); 3) 64 haftalık aktifkontrollü bir çalışma (günde bir kez glikopironyum 50 mikrogram, günde bir kez açık etiketlitiotropium 18 mikrogram); 4) 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma; 5) 3 haftalık plasebo veaktif kontrollü (günde bir kez tiotropium) bir egzersiz toleransı çalışması; 6) 52 haftalık aktifkontrollü (günde iki kez flutikazon/salmeterol) bir çalışma.

Bu çalışmaların dördüne orta - ağır KOAH tanısı olan hastalar alınmıştır. 64 haftalık çalışmaya, önceki yılda >1 orta ya da şiddetli KOAH alevlenmesi olan ağır - çok ağır KOAH hastalarıdahil edilmiştir. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmaya ise önceki yılda >1 orta ya da şiddetliKOAH alevlenmesi olan orta ila çok ağır KOAH hastaları kaydedilmiştir.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler:

BİXBRİ NEOHALER bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlu ekspiratuar hacim [FEV1] ile ölçülmüştür) klinik olarak anlamlı düzelmeler sağlamıştır. Faz IIIçalışmalarda bronkodilatör etkiler, ilk dozdan sonraki 5 dakika içerisinde görülmüş ve ilkdozdan itibaren 24 saatlik doz aralığında bu etki sürmüştür. Zaman içinde bronkodilatör etkideherhangi bir azalma olmamıştır.

Etkinin büyüklüğü, başlangıçtaki havayolu kısıtlamasının geri dönüşlülük derecesine (kısa etkili muskarinik antagonist ve kısa etkili bir beta-2 agonist uygulanarak test edilmiştir) bağlıolmuştur: Başlangıçta en düşük (<%5) geri dönüşlülüğe sahip hastalar, daha yüksek (>%5) geridönüşlülüğe sahip hastalara göre genellikle daha düşük bronkodilatör yanıt sergilemiştir. 26.haftada (birincil sonlanım noktası), BİXBRİ NEOHALER, plasebo ile karşılaştırıldığında dip(“trough”) FEV1 değerini, başlangıçta en düşük geri dönüşlülüğe sahip (<%5) hastalarda 80 ml(bİXBRİ NEOHALER n=82; plasebo n=42; p=0,053); daha yüksek geri dönüşlülüğe sahip(>%5) hastalarda 220 ml (BİXBRİ NEOHALER n=392, plasebo n=190; p<0,001) artırmıştır.

Dip (trough) ve doruk FEVı

BİXBRİ NEOHALER, birincil sonlanım noktasında 26. haftada doz sonrası dip FEV1 değerini plaseboya kıyasla 200 mL artırmıştır (p<0,001) ve gerek her bir monoterapi bileşeni(indakaterol ve glikopironyum) tedavi kolu gerekse tiotropium tedavi kolu ilekarşılaştırıldığında anlamlı artışlar sağlamıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo-1 1. Gün ve 26. haftada (birincil sonlanma noktası) doz sonrası dip (trough) FEV(en küçük kareler ortalaması)

Tedavi farkı 1. gün 26. hafta BİXBRİ NEOHALER - plasebo 190 mL (p<0,001) 200 mL (p<0,001) BİXBRİ NEOHALER - indakaterol 80 mL (p<0,001) 70 mL (p<0,001) BİXBRİ NEOHALER - glikopironyum 80 mL (p<0,001) 90 mL (p<0,001) BİXBRİ NEOHALER - tiotropium 80 mL (p<0,001) 80 mL (p<0,001)

Ortalama doz öncesi FEV1 değeri (çalışma ilacının sabah dozundan 45 ve 15 dakika önce alınan değerlerin ortalaması) 26. haftada flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında (en küçükkareler ortalaması tedavi farkı 100 mL, p<0,001) [52. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında(en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 189 mL, p<0,001) 64. haftaya kadar tüm vizitlerde 13

glikopironyuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 70-80 mL, p <0,001) ve tiotropiuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 60-80 mL, p <0,001) NEOHALERlehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur). 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada ortalamadoz öncesi FEV1 değeri, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında 52. haftaya kadar tümvizitlerde BİXBRİ NEOHALER lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (en küçükkareler ortalaması tedavi farkı 62-86 ml, p<0,001). 26. haftada BİXBRİ NEOHALER, dozdansonraki ilk 4 saatte plasebo ile karşılaştırıldığında doruk FEV1 değerinde istatistiksel olarakanlamlı düzelme sağlamıştır (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 330 ml, p<0,001).

FEVı EAA

Aktif kontrollü çalışmada, BİXBRİ NEOHALER 26. haftada doz sonrası FEV1 EAA0-12 değerini (birincil sonlanma noktası) flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında 140 mL dahafazla artırmıştır (p<0,001).

Semptomatik sonlanımlar

Nefes darlığı

BİXBRİ NEOHALER, Transizyonel Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı ölçüde azaltmıştır. BİXBRİ NEOHALER, 26. haftada TDI fokal skorunda plaseboya,tiotropiuma ve flutikazon/salmeterole göre klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme(sırasıyla en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 1,09, p<0,001; 0,51, p=0,007 ve 0,76,p=0,003) sağlamıştır. İndakaterole ve glikopironyuma göre düzelmeler sırasıyla 0,26 ve 0,21olmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıldığında BİXBRİ NEOHALER alan hastaların daha büyük bir yüzdesinde 26. Haftada, TDI fokal skorunda 1 puan veya üzerinde bir düzelme sağlanmıştır(sırasıyla %57,5 ve %68,1, p=0,004). 26. Haftada, tiotropium ve flutikazon/salmeterol alanlarile karşılaştırıldığında BİXBRİ NEOHALER alan hastaların daha yüksek bir oranında klinikolarak anlamlı yanıt gözlenmiştir: BİXBRİ NEOHALER ile %68,1 ve tiotropium ile %59,2(p=0,016); BİXBRİ NEOHALER ile %65,1 ve flutikazon/salmeterol ile %55,5 (p=0,088).

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

BİXBRİ NEOHALER aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde, 26. haftada, istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme (toplamskorda azalma) sağlamıştır: plaseboya göre fark (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı -3,01,p=0,002) ve tiotropiuma göre fark (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı - 2,13, p=0,009);indakaterol ve glikopironyuma göre azalmalar sırasıyla -1,09 ve -1,18 olmuştur. 64. haftadatiotropium ile karşılaştırıldığında azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (en küçükkareler ortalaması tedavi farkı -2,69, p<0,001). 52. haftada, flutikazon/salmeterol ilekarşılaştırıldığında azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (en küçükkareler ortalaması tedavi farkı -1,3, p=0,003).

BİXBRİ NEOHALER alan hastaların daha yüksek bir yüzdesinde SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı düzelme (başlangıca göre en az 4 birimlik düşüş) sağlamıştır: 26. haftadaBİXBRİ NEOHALER ile %63,7 (plasebo ile %56,6 [fark için p=0,088] ve tiotropium ile %56,4[fark için p=0,047]) ve 64. haftada BİXBRİ NEOHALER ile %57,3 (glikopironyum ile %51,8[p=0,055] ve tiotropium ile %50,8 [p=0,051]); 52. haftada BİXBRİ NEOHALER ile %49,2(flutikazon/salmeterol ile (%49,2 BİXBRİ NEOHALER vs. %43,7, odds oranı: 1,30, p<0,001).

Günlük aktiviteler

BİXBRİ NEOHALER 26 haftada 'normal günlük aktivitelerin gerçekleştirilebildiği gün' yüzdesinde tiotropiumdan daha fazla iyileşme göstermiştir (en küçük kareler ortalaması tedavifarkı %8,45, p<0,001). 64. Haftada, BİXBRİ NEOHALER glikopironyuma göre sayısal (en

14

küçük kareler ortalaması tedavi farkı %1,95; p=0,175) ve tiotropiuma göre ise istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı %4,96; p=0,001) göstermiştir.

KOAH alevlenmeleri

BİXBRİ NEOHALER (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiumu (n=737) karşılaştıran 64 haftalık bir çalışmada, günde bir kez BİXBRİ NEOHALER yıllık orta veya şiddetli KOAHalevlenmeleri hızını glikopironyuma göre %12 (p=0,038) ve tiotropiuma göre %10 (p=0,096)azaltmıştır. Hasta yılı başına düşen orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri sayısı BİXBRİNEOHALER için 0,94 (812 olay), glikopironyum için 1,07 (900 olay) ve tiotropium için 1,06(898 olay) bulunmuştur. Ayrıca, BİXBRİ NEOHALER yıllık alevlenme (hafif, orta, şiddetli)hızını glikopironyuma göre %15 (p=0,001) ve tiotropiuma göre %14 (p=0,002) azaltmıştır.Hasta yılı başına düşen alevlenme sayısı BİXBRİ NEOHALER için 3,34 (2.893 olay),glikopironyum için 3,92 (3.294 olay) ve tiotropium için 3,89 (3.301 olay) bulunmuştur.

BİXBRİ NEOHALER (n=1,675) ve flutikazon/salmeterolun (n=1,679) karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışmada, flutikazon/salmeterole kıyasla eşit etkinliğin birincil çalışma amacınaKOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) hızı bakımından ulaşılmıştır. Hasta yılıbaşına düşen KOAH alevlenmeleri sayısı BİXBRİ NEOHALER için 3,59 (4.531 olay) veflutikazon/salmeterol için 4,03 (4.969 olay) olmuştur. BİXBRİ NEOHALER ek olarak yıllıkalevlenme hızını flutikazon/salmeterole göre azaltma açısından üstün (%11; p=0,003)bulunmuştur.

BİXBRİ NEOHALER, flutikazon/salmeterol ile karşılaştırıldığında, orta veya şiddetli alevlenme hızını %17 (p<0,001), şiddetli (hastaneye yatış gerektiren) alevlenme hızını %13(p=0,231) azaltmıştır. Hasta yılı başına düşen orta veya şiddetli alevlenme sayısı BİXBRİNEOHALER için 0,98 (1.265 olay) ve flutikazon/salmeterol için 1,19(1.452 olay) bulunmuştur.BİXBRİ NEOHALER ilk orta veya şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi, alevlenme riskini%22 (p<0,001) azaltarak ve ilk şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi de alevlenme riskini%19 (p=0,046) azaltarak uzatmıştır.

Pnömoni insidansı BİXBRİ NEOHALER kolunda %3,2 iken flutikazon/salmeterol kolunda %4,8 olmuştur (p=0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre, flutikazon/salmeterole göreBİXBRİ NEOHALER kolunda daha uzun bulunmuştur (p=0,013).

BİXBRİ NEOHALER (n=258) ile flutikazon/salmeterolun (n=264) karşılaştırıldığı bir başka çalışmada, 26 haftada orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri sayısı/hasta yılı sırasıyla 0,15 ve0,18 (18 olay karşısında 22 olay) (p=0,512) ve tüm KOAH alevlenmeleri sayısı/hasta yılı (hafif,orta veya şiddetli) da sırasıyla 0,72 ve 0,94 (86 olay karşısında 113 olay) olmuştur (p=0,098).

Kurtarıcı ilaç kullanımı

26 haftalık süre boyunca günde bir kez BİXBRİ NEOHALER ile kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımı plaseboya göre 0,96 puf/gün (p<0,001), tiotropiuma göre 0,54 puf/gün (p<0,001) veflutikazon/salmeterole göre 0,39 puf/gün (p=0,019) oranında anlamlı düzeyde azalmıştır. 64haftalık bir çalışmada, BİXBRİ NEOHALER, kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımınıtiotropiuma göre 0,76 puf/gün (p<0,001); 52 haftalık bir çalışmada ise flutikazon/salmeterolegöre 0,25 puf/gün azaltmıştır (p<0,001).

Egzersiz toleransı

Sabah uygulanan BİXBRİ NEOHALER, ilk dozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz süresini uzatmıştır. Tedavinin ilk gününde egzersiz sırasındaki inspiratuarkapasitede, plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı düzelme olmuştur (en küçük karelerortalaması tedavi farkı 250 ml, p<0,001). Üç haftalık tedaviden sonra inspiratuar kapasitedeBİXBRİ NEOHALER ile elde edilen düzelme daha fazla olmuş (en küçük kareler ortalamasıtedavi farkı 320 ml, p<0,001) ve egzersiz dayanıklılığı süresi plaseboya oranla artmıştır (en

15

küçük kareler ortalaması tedavi farkı 59,5 saniye, p=0,006).

5.2. Far mako kinetik özellikler

Emilim:

BİXBRİ NEOHALER inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyumun doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılana kadar geçen medyan süre sırasıyla yaklaşık 15 ve 5 dakikaolmuştur.

İn vitro

performans verilerine dayanılarak, akciğere ulaşan indakaterol dozunun, BİXBRİ NEOHALER ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir. BİXBRİNEOHALER inhalasyonundan sonra indakaterolün kararlı durum maruziyeti, indakaterolmonoterapi ürününün inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyet ile benzer ya da bundanbiraz düşük olmuştur.

BİXBRİ NEOHALER inhalasyonu sonrasında indakaterolün mutlak biyoyararlanımının ağız parçasından çıkan dozun %61-85'i aralığında olduğu; glikopironyum için bu oranın yaklaşıkolarak %47 olduğu tahmin edilmektedir.

BİXBRİ NEOHALER inhalasyonu sonrasında glikopironyuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum içeren monoterapi ürününün inhalasyonu sonrasındaki sistemik maruziyet ilebenzer bulunmuştur.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyonlarına, günde bir kez uygulamadan sonraki 12 ila 15 gün içerisinde ulaşılmıştır. İndakaterolun ortalama birikme oranı, yani gün 1 ile kıyaslandığında14. veya 15. günde 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca EAA değeri, 60 mcg ile 480 mcg(ağız parçasından çıkan doz) arasındaki günde bir kez inhalasyon dozları için 2,9-3,8 aralığındabulunmuştur.

Glikopironyum

KOAH'lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. Önerilen günde bir dozrejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama doruk ve dip (trough) konsantrasyonlarısırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml olarak saptanmıştır. Kararlı durum maruziyeti (24saatlik doz uygulama aralığında EAA), ilk dozdan sonraki değere kıyasla yaklaşık 1,4 ila 1,7kat daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım:

İndakaterol

İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolun dağılım hacmi terminal fazda 2557 litre olup yaygın bir dağılıma işaret etmiştir.

İn vitro

koşullarda insan serum ve plazma proteinlerinebağlanma oranı yaklaşık %95 bulunmuştur.

Glikopironyum

i.v. uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi 376 L'dir. İnhalasyon sonrasında terminal fazda sanal dağılım hacmiyaklaşık 20 kat daha yüksek olup inhalasyondan sonraki eliminasyonun çok daha yavaş oluşunuyansıtmaktadır. Glikopironyumun

in vitro

insan plazma proteinine bağlanma oranı 1 ila 10ng/mL'lik konsantrasyonlarda %38 ila %41'dir.

Biyotransformasyon:

İndakaterol

16

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemişindakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplamEAA'nın yaklaşık olarak üçte birini oluşturur. Hidroksile bir türev, serumdaki en belirginmetabolittir. Hidroksile indakaterol ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleri de diğer belirginmetabolitlerdir. Hidroksile türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronatı ve C- ve N-dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur.

İn vitro

araştırmalar, UGT1A1'in indakaterolü fenolik O-glukuronata metabolize eden tek UGT izoformu olduğunu göstermiştir. Ancak, farklı UGT1A1 genotiplerine sahip popülasyonlardayürütülen bir klinik çalışmada gösterildiği üzere, indakaterole sistemik maruziyet UGT1A1genotipinden önemli ölçüde etkilenmemektedir.

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile birlikte inkübasyonda oksidatif metabolitler saptanmıştır. CYP3A4'ün indakaterolün hidroksillenmesinden sorumlu olan başlıca izoenzimolduğu sonucuna varılmıştır.

İn vitro

araştırmalar, indakaterolün 'efflux' pompası P-gp içindüşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir.

Glikopironyum

İn vitroİn vivo

koşullarda M9, inhale glikopironyum bromür dozunun yutulankısmından oluşur. İnsanda tekrarlı dozlardan sonra idrarda, ağız parçasından çıkan dozun%3'üne karşılık gelen glikopironyumun glukronid ve/veya sülfat konjügatları bulunmuştur.

Birçok CYP izoenzimi glikopironyumun oksidatif biyotransformasyonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metobolizmasının inhibisyonu veya indüksiyonunun, etkin maddenin sistemikmaruziyeti üzerinde anlamlı bir değişime yol açması beklenmez.

İn vitroİn vitro

enzim indüksiyonu çalışmalarında glikopironyumbromür test edilen hiçbir sitokrom P450 izoenzimi, UGT1A1 ve MDR1 ve MRP2 taşıyıcılarınınklinik açıdan anlamlı indüksiyonuna neden olmamıştır.

Eliminasyon:

İndakaterol

İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle ağız parçasından çıkan dozun %2,5'inden az olmuştur. İndakaterolün böbrekklerensi ortalama olarak 0,46 ile 1,20 L/saat arasındadır. İndakaterolün 23,3 litre/saat'lik serumklerensi ile karşılaştırıldığında, böbrek klerensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolünatılmasında önemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemik klerensin %2,5'i).

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME çalışmasında oral yolla verilen indakaterol insan feçesiyle temelde değişikliğe uğramamış ana bileşen (dozun %54'ü) ve daha küçük bir ölçüdehidroksillenmiş indakaterol metabolitleri (dozun %23'ü) şeklinde atılmıştır.

İndakaterol serum konsantrasyonları çok fazlı olarak düşmekte, ortalama terminal yarılanma ömrü 45,5 ile 126 saat arasında olmaktadır. Tekrarlı dozlardan sonra indakaterol birikimindenhesaplanan efektif yarı ömür 40 ila 52 saat arasında değişmekte olup yaklaşık olarak 12-15 günolan kararlı hale kadar geçen süre ile uyumludur.

Glikopironyum

17

İnsanlara [³H]-işaretli glikopironyum bromürün i.v. yolla uygulanmasından sonra, 48 saatte ortalama üriner radyoaktivite atılımı dozun %85'ini oluşturmuştur. Ek olarak safrada dozun%5'i tespit edilmiştir.

Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klerensinin yaklaşık %60 ila 70'ini oluştururken, renal dışı klerens prosesleri yaklaşık %30 ila 40'ınıoluşturur. Biliyer klerens renal dışı klerense katkıda bulunur ancak renal dışı klerensin büyükçoğunlukla metabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Glikopironyumun ortalama renal klerensi 17,4 ve 24,4 L/s aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur. Ağız parçasından çıkandozun %23'üne kadar olan kısmı idrarda ana ilaç olarak tespit edilmiştir.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı olarak azalmıştır. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan sonrakinekıyasla inhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paternisürekli akciğer emilimini ve/veya inhalasyondan sonra 24. saatte ve sonrasında sistemikdolaşıma glikopironyum geçişini düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İndakaterol

İndakaterole sistemik maruziyet, artan (120 mcg ila 480 mcg) dozlarda (ağız parçasından çıkan) dozla orantılı biçimde artmıştır.

Glikopironyum

KOAH hastalarında glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumunda hem sistemik maruziyet hem de toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mcg (ağız parçasından çıkan) doz aralığındayaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

BİXBRİ NEOHALER:

KOAH hastaları ile yapılan bir popülasyon farmakokinetik (PK) analizi, BİXBRİ NEOHALER inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyuma sistemik maruziyet üzerinde yaşın,cinsiyetin ve ağırlığın (yağsız beden ağırlığı) anlamlı bir etkisi olduğunu göstermemiştir.Yağsız vücut ağırlığı (ağırlık ve boy fonksiyonu) bir eş değişken olarak tanımlanmıştır.Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasında negatif bir korelasyongözlenmiştir ancak değişikliğin boyutuna ya da yağsız beden ağırlığının öngörü kesinliğinebağlı olarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Sigara içme durumu ve başlangıçtaki FEV1 değerinin BİXBRİ NEOHALER inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyuma sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisiolmamıştır.

İndakaterol:

KOAH hastalarında yaş (88 yaşına kadar olan yetişkinlerde), cinsiyet, ağırlık (32 - 168 kg) ve ırkın inhalasyondan sonraki sistemik maruziyet üzerindeki etkisine yönelik bir popülasyonanalizi, indakaterolün önerilen dozda tüm yaş ve beden ağırlığı gruplarında cinsiyet farketmeksizin kullanılabileceğini göstermiştir. Bulgular etnik alt gruplar arasında herhangi birfarka işaret etmemektedir.

Glikopironyum:

KOAH hastalarına dair verilerin bir popülasyon PK analizinde beden ağırlığı ve yaş, sistemik maruziyet açısından hastalar arası değişkenlikte rolü olan faktörler olarak tanımlanmıştır.

18

Glikopironyum önerilen dozda tüm yaş ve beden ağırlığı gruplarında kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıçtaki FEV1 değerinin, sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

BİXBRİ NEOHALER:

Monoterapi bileşenlerinin klinik PK karakteristiklerine dayanılarak; BİXBRİ NEOHALER, önerilen dozda, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir.Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara dair veri mevcut değildir.

İndakaterol:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cmaks veya EAA değerleri açısından anlamlı değişiklikler göstermemiş, ayrıca hafif ila orta dereceli karaciğeryetmezliği olan gönüllüler ile sağlıklı kontroller protein bağlanması açısından da farklılıksergilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Glikopironyum sistemik dolaşımdan ağırlıklı olarak renal atılım ile uzaklaştırılır. Glikopironyumun hepatikmetabolizmasındaki bozulmanın, sistemik maruziyette klinik olarak anlamlı bir artışa nedenolacağı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

BİXBRİ NEOHALER:

Monoterapi bileşenlerinin PK karakteristiklerine dayanılarak; BİXBRİ NEOHALER, önerilen dozda, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli böbrekyetmezliği ya da diyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda BİXBRİNEOHALER sadece beklenen fayda, potansiyel riske ağır bastığı takdirde kullanılmalıdır.

İndakaterol:

Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Böbrek yetmezliği, glikopironyum bromüre toplam maruziyete etki etmektedir. Toplam sistemik maruziyette (EAAson), hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda 1,4 katakadar orta düzeyli bir artış ve şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olanhastalarda 2,2 kata kadar artış görülmüştür. Bir popülasyon PK analizi kullanılarak, hafif ilaorta dereceli böbrek yetmezliği olan KOAH hastalarında (hesaplanan glomerular filtrasyonoranı eGFR >30 mL/dk/1,73 m²) glikopironyum bromürün önerilen dozda kullanılabileceğisonucuna varılmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

BİXBRİ NEOHALER 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

BİXBRİ NEOHALER, 75 yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda önerilen dozda kullanılabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

BİXBRİ NEOHALER ile ilgili bilgi:

19

Klinik öncesi çalışmalar

in vitroin vivo

güvenlilik farmakolojisi değerlendirmelerini, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz inhalasyon toksisitesi çalışmalarını vesıçanlarda inhalasyon ile yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmasını içermektedir.

Köpeklerde, BİXBRİ NEOHALER'in tüm dozlarında ve her bir monoterapi bileşeninde artmış kalp hızları belirgindir. BİXBRİ NEOHALER için kalp hızı üzerindeki etkiler, her bir bileşeniçin tek başına gözlemlenen değişikliklerle karşılaştırıldığında, ek bir yanıtla tutarlı olarak,boyut ve süre bakımından artmıştır. Elektrokardiyograf aralıklarında kısalma ve sistolik vediyastolik kan basıncında düşüş de belirgindir. Köpeklere tek başına veya BİXBRİNEOHALER içinde uygulanan indakaterol, benzer bir miyokardiyal lezyon insidansı ve şiddetiile ilişkilendirilmiştir. Miyokardiyal lezyonlar için advers etki gözlenmeyen düzeyde (NOAEL)sistemik maruziyetler (EAA), her bileşen için sırasıyla insanlardakinden 64 ve 59 kat dahayüksektir.

Sıçandaki bir embriyofetal çalışma sırasında BİXBRİ NEOHALER'in herhangi bir doz düzeyinde embriyo ya da fetüs üzerinde etkisi görülmemiştir. Advers etkinin gözlenmediğidüzeyde sistemik maruziyetler, indakaterol ve glikopironyum için insanda belirlenendensırasıyla 79 ve 126 kat daha yüksek bulunmuştur.

İndakaterol ile ilgili bilgi:

İndakaterolün beta-2 agonistik özelliklerine atfedilebilen kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler köpeklerde taşikardi, aritmi ve miyokart lezyonlarına neden olmuştur. Kemirgenlerdenazal kavite ve larenkste hafif tahriş görülmüştür. Tüm bu bulgular, insanda öngörüleninoldukça üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

İndakaterol sıçan fertilite çalışmasında genel üreme performansını etkilememiş olmakla birlikte, indakaterol ile tedavi edilen insanlardakinden 14 kat daha fazla maruziyette yürütülenbir peri- ve post-gelişimsel sıçan çalışmasında gebe Fı yavru sayısında bir azalma gözlenmiştir.İndakaterol ve metabolitleri hızla emziren sıçanların sütüne geçmiştir. İndakaterol sıçanlardaveya tavşanlarda emboriyotoksik veya teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmaları herhangi bir mutajenik ya da klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Karsinojenisite iki yıllık bir sıçan çalışmasında ve altı aylık transgenik fareçalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanda benign over leiyomiyomu ve fokal hiperplaziinsidanslarındaki artışlar, diğer beta-2 adrenerjik agonistler için bildirilenlerle benzerbulunmuştur. Farede karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır. Bu çalışmalarda advers etkiningözlenmediği düzeyde sistemik maruziyetler (EAA), maksimum önerilen terapötik dozdagünde bir kez indakaterol ile tedavi edilen insanlardaki değerlerin sırasıyla en az 7 ve 49 katıolmuştur.

Glikopironyum ile ilgili bilgi:

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, kardiyojenik potansiyel ile üreme ve gelişim toksisitesine dair geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlariçin özel bir tehlike arz etmemektedir.

Glikopironyum bromürün muskarinik reseptör antagonisti olması ile ilişkilendirilen etkiler köpekte kalp atım hızında hafif ila orta dereceli artışları, sıçanda lens opasitelerini; sıçan veköpekte glandüler salgılarda azalma ile ilişkili geri dönüşlü değişiklikleri içermektedir. Sıçandasolunum yolunda hafif tahriş ve adaptif değişiklikler görülmüştür. Tüm bu bulgular, insandaöngörülenin oldukça üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

Glikopironyum, inhale uygulama sonrasında sıçanda ya da tavşanda teratojen etki göstermemiştir. Sıçanda fertilite ve doğum öncesi ve sonrası gelişim etkilenmemiştir.Glikopironyum bromür ve metabolitleri fare, tavşan ve köpekte plasenta bariyerini önemli

20

ölçüde geçmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emziren sıçanların sütü ile atılmış ve sütte kandakinin 10 katına varan konsantrasyonlara ulaşmıştır.

Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için mutajenik veya klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyon uygulamasıile yapılan karsinojenisite çalışmaları farelerde insanlar için önerilen maksimum dozdanyaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde (EAA0-24saat)karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Magnezyum stearat

Kapsül kabuğu:

Hipromelloz

Saf su

Karragenan

Potasyum klorür

FD&C Sarı 5/ Tartrazin (E102)

Şellak

Susuz etil alkol İzopropil alkolPropilen glikolN-Bütil alkolAmonyum hidroksitPotasyum hidroksitSiyah demir oksit (E 172)

FD&C Mavi 2/ Indigo karmin alüminyum lake (E132)

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korunmalıdır.

Her inhaler 30 günlük kullanımdan sonra atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu/Alu blister

21

30 kapsül + 1 inhaler (NEOHALER)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farmanova Sağlık Hizmetleri Ltd. Şti.

Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No:6 34805 Kavacık - Beykoz İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2017/933

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

Ruhsat tarihi: 19.12.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

22
¹

²