Prevenar 13-0,5 Ml Im Enjeksiyon İçin Süspansiyon İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREVENAR 13® - 0,5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör Pnömokokal sakkarid konjuge aşı (13-valan, adsorbe)

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

1 doz (0,5 mL) içinde:

• Polisakkarid Serotip1*.................................................. 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip3*.................................................. 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip4*.................................................. 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip5*.................................................. 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip6A*................................................ 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip6B*................................................ 4,4 mikrogram

• Polisakkarid Serotip7F*................................................ 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip9V*................................................ 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip14*................................................. 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip18C*................................................ 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip19A*............................................... 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip19F*............................................... 2,2 mikrogram

• Polisakkarid Serotip23F*............................................... 2,2 mikrogram* CRM₁₉₇ (çapraz reaktif materyal 197) taşıyıcı proteine konjuge edilmiş ve alüminyum fosfatsüspansiyonu üzerine adsorbe ettirilmiştir.

1 doz (0,5 mL) yaklaşık olarak 32 mikrogram CRM₁₉₇ taşıyıcı protein ve 0,125 mg alüminyum içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür ................................................................... 4,25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Steril, enjeksiyon için beyaz homojen süspansiyon içeren kullanıma hazır enjektör.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- 6 hafta-5 yaş arası bebek ve çocuklarda (6. yaş gününden önceki çocuklarda),

Streptococcus pneumoniae

1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve 23F serotipleri ilegelişen invazif pnömok okal hastalıktan ve pnömoniden korunmada,

Streptococcus pneumoniae

serotip 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve 23Fserotiplerinin neden olduğu akut otitis medianın önlenmesi amaçlı aktif immunizasyonda,

-6 yaşından 17 yaşına (18. yaş günü öncesi) kadar olan çocuklar ve adölesanlar için,

Streptococcuspneumoniae

serotip 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve 23F serotipleri ile gelişen invazif pnömok okal hastalıklardan ve pnömoniden korunma için riskin artmış olduğuçocuk ve adölesanlarda endikedir.

-18 yaşından 49 yaşına (50. yaş günü öncesi) kadar olan erişkinler için,

Streptococcus pneumoniae

serotip 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve 23F serotipleri ile gelişen invazif pnömokokal hastalıklardan ve pnömoniden korunma için riskin artmış olduğuerişkinlerde endikedir.

Spesifik pnömokokal serotiplerine karşı koruma hakkında bilgi için 4.4 ve 5.1'e bakınız.

-50 yaş ve üzeri erişkinlerde,

PREVENAR 13, 50 yaş ve üzeri erişkinlerde

Streptococcus pneumoniae

1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F ve 23F serotiplerinin neden olduğu pnömoni ve invazif hastalıklara karşı aktifbağışıklama için endikedir.

PREVENAR 13'ün kullanımı, farklı coğrafi bölgelerdeki serotip epidemiyolojisinin değişkenliği, altta yatan komorbid hastalıklar ve farklı yaş gruplarında invazif hastalık görülme riski göz önündebulundurularak hazırlanan resmi tavsiyelere göre belirlenmelidir.

23-valanlı polisakkarid pnömokokal aşısı (PPSV23) ile aşılanma sonrası 5 yıl geçmeden PREVENAR 13 uygulanmasının etkinliği bilinmemektedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PREVENAR 13 için uygulanacak bağışıklama şemalarının, resmi önerilere dayanması gerekir. Bağışıklama şemaları

6 haftalık-5 yaş arası (6. yaş gününden önceki çocuklarda) bebek ve çocuklar:

PREVENAR 13'ün ilk dozunu alan bebeklerin aşılama programına PREVENAR 13 ile devam etmesi önerilir.

6 haftalık-6 aylık bebekler:

Üç dozluk primer seriler

Tavsiye edilen bağışıklama serileri her biri 0,5 mL olan dört dozdan oluşmaktadır. Bebeklerde primer seri, her biri 0,5 mL olan üç dozdur. İlk doz genellikle 2. ayda verilir ve uygulamalar, dozlar arasındaen az 1 ay aralık bırakılarak yapılır. İlk doz en erken altı haftalık da verilebilir. Dördüncü dozun(rapel) 11 ile 15. aylar arasında yapılması tavsiye edilmektedir.

İki dozluk primer seriler

Alternatif olarak, PREVENAR 13 ulusal çocuk aşılama takviminin bir parçası olarak uygulandığında, her biri 0,5 mL olan toplam üç dozdan oluşan bir seri verilebilir. İlk doz, doğumdan sonra 2. ayda,ikinci doz bunu takiben 2 ay sonra, 3. (rapel) doz ise 11. ve 15. aylar arasında verilebilir (bkz. bölüm

5.1).

Preterm bebekler (gebeliğin 37. haftasından önce doğum):

Preterm bebeklerde önerilen bağışıklama serisi, her biri 0,5 mL'lik dört dozdan oluşmaktadır. Bebeklerde primer seri, ilk doz 2 aylıkken verilmek üzere (dozlar arasında en az 1 ay ara olmasıkoşuluyla) üç dozdan oluşmaktadır. İlk doz en erken altı haftalıkken verilebilir. Dördüncü (rapel doz)dozun 11 ila 15 ay aralığında verilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Daha önceden aşılanmamış >7 aylık bebek, çocuk ve adölesanlar:

• 7-11 aylık bebekler: Her biri 0,5 mL olan ve dozlar arasında en az 1 ay ara bulunan ik i doz.Üçüncü bir dozun 1 ile 2 yaş arasında yapılması tavsiye edilmektedir.

• 12-23 aylık çocuklar: Her biri 0,5 mL olan ve dozlar arasında en az 2 aylık bir ara bulunan ikidoz (bkz. bölüm 5.1).

• 2-17 yaş arasındaki çocuk ve adölesanlar: 0,5 mL tek doz.

Daha önceden PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu(Streptococcuspneumoniaeserotip 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F) ile aşılanmış bebek ve çocuklar:

PREVENAR 13, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu nu n içerdiği aynı 7 serotipi içerir ve aynı CRM₁₉₇ taşıyıcı proteinini kullanır. PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile bağışıklanmayabaşlamış bebek ve çocuklar, şemanın herhangi bir noktasında PREVENAR 13'e geçebilir.

12-59 aylık (6. yaş gününden önceki çocuklarda) çocuklar: PREVENAR (7 valanlı) ile tam olarak bağışıklanmış genç çocuklara ek 6 serotip için bağışıklanmanın tamamlanabilmesi için0,5 mL'lik tek doz PREVENAR 13 uygulanmalıdır. PREVENAR 13 dozu PREVENAR'ın (7valanlı) final dozundan en az 8 hafta sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

• 5-17 yaş (18. yaş günü öncesi) arasındaki çocuk ve adölesan lar: PREVENAR'ın 7V içeren

formülasyonunun bir veya birden fazla dozu ile daha önceden aşılanmış 5-17 yaş arası çocuk ve adölesanlar PREVENAR 13'ten tek doz olarak alabilirler. PREVENAR 13 dozuPREVENAR'ın (7 valanlı) final dozundan en az 8 hafta sonra uygulanmalıdır (bkz. bölüm

5.1).

18-49 yaş (50. yaş günü öncesi) arasındaki erişkinler:

PREVENAR 13 tek doz olarak uygulanır.

50 yaş ve üzeri erişkinler:

PREVENAR 13 tek doz olarak uygulanır.

Müteakip PREVENAR 13 dozu ile tekrar aşılama gerekliliği gösterilmemiştir.

Önceki pnömokokal aşılama durumundan bağımsız olarak 23 -valanlı pnömokokal polisakkarid aşı kullanımı uygun görüldüğü durumlarda önce PREVENAR 13 verilmelidir.

Uygulama şekli:

Aşı, intramüsküler olarak uygulanmalıdır. Tercih edilen aşılama yeri bebeklerde uyluğun ön -yan tarafı (vastus lateralis kası) veya çocuklarda ve erişkinlerde üst kolun deltoid kasıdır. PREVENAR13'ü intravasküler olarak uygulamayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pnömokokal enfeksiyon açısından daha yüksek risk grubundaki kişiler [örn. orak hücreli anemi hastalığı veya insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu] daha önce bir veya daha fazlaPPSV23 dozu ile aşılanmış olanlar da dahil en az bir doz PREVENAR 13 alabilirler (bkz. bölüm 5.1).

Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) yapılmış bireylerde önerilen bağışıklama serisi her biri 0,5 mL olan 4 doz PREVENAR 13'ten oluşur. Primer seri dozlar arasında en az 1 ay olacakşekilde 3 doz halinde ilk doz HKHT'den sonraki 3 ila 6 ay aralığında olacak şekilde verilmelidir.Dördüncü (rapel doz) dozun üçüncü dozdan 6 ay sonra verilmesi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel kullanım durumu yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

PREVENAR 13, 6 haftalıktan 17 yaşına kadar olan bebek, çocuk ve adölesanlarda kullanım içindir.

Geriyatrik popülasyon:

PREVENAR 13 uygulanan grubun (N=5,667) %53,8'i (3,051/5,667) 65 yaş ve üstü iken %22,3'ü (1,266/5,667) ise 75 yaş ve üzeri erişkinlerden oluşmaktadır. Verilen antikor cevaplarıkarşılaştırıldığında 65 yaş ve üzerindeki erişkinlerdeki cevabın 50-59 yaş arası erişkinlere kıyasladaha düşük olduğu görülmüştür. 50-59 yaş arası erişkinlerle 65 yaş ve üstü erişkinlerdeki güvenlilikaçısından bir fark görülmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeler veya yardımcı maddelerden

(bkz. bölüm 6.1)

herhangi birine veya difteri toksoidine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

Diğer aşılarda olduğu gibi, orta veya ağır şiddette akut bir ateşli hastalık geçirmekte olan kişilerde PREVENAR 13 uygulaması ertelenmelidir. Buna karşılık, soğuk algınlığı gibi minör birenfeksiyonun varlığı, aşının ertelenmesine neden olmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve ö nlemleriİntravasküler olarak uygulanmamalıdır.

Enjektabl tüm aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasını takiben nadir olarak görülebilecek bir anafilaktik olay durumunda kullanılmak üzere, uygun tıbbi tedavi ve gözetim olanakları hazırbulundurulmalıdır.

Kas içi enjeksiyonun kontrendike olduğu trombositopenisi veya herhangi bir pıhtılaşma bozukluğu olan kişilerde kas içi enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır. Fakat bu hastalarda potansiyelfaydasının uygulama riskine göre daha fazla olduğunun gösterildiği durumlarda subkutan olarakuygulanabilir (bkz. bölüm 5.1).

PREVENAR 13 yalnızca aşı içerisinde bulunan

Streptococcus pneumoniae

serotiplerine karşı koruma sağlar. İnvazif hastalık, pnömoni veya otitis media ya neden olan diğer mikroorganizmalarakarşı koruma sağlamaz. Herhangi bir aşıda olduğu gibi PREVENAR 13, aşı uygulanan kişilerinhepsinde pnömokokal hastalığa karşı koruma sağlamayabilir. Ülkenizdeki en güncel epidemiyolojikbilgiler için ilgili ulusal birime danışabilirsiniz.

İmmunosupresif tedavi, genetik bir defekt, HIV enfeksiyonu veya diğer hastalıklardan dolayı immün yanıtı zayıflamış bireylerde, aktif bağışıklamaya karşı azalmış bir antikor cevabı görülebilir.

Orak hücreli anemi hastalığı, HIV enfeksiyonu veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış olan sınırlı sayıdaki hasta için güvenlilik ve immünojenite verileri mevcuttur (bkz. bölüm

5.1). Bağışıklık sistemi zayıflamış olan spesifik hasta gruplarındaki (örn. maligniteli veya nefrotik sendromlu) bireyler için PREVENAR 13 'ün güvenlilik ve immunojenite verileri mevcut değildir. Bukişileri bağışıklamanın, bireysel düzeyde ele alınması gerekir.

6 haftalık-5 yaş arası bebek ve çocuklar:

PREVENAR 13, klinik çalışmalarda aşının içeriğindeki on üç serotipin tümüne karşı bir bağışıklık yanıtı ortaya çıkarmıştır. Serotip 3 için rapel dozundan sonra ortaya çıkan bağışıklık yanıtı, primerbebek serilerinden sonra görülen düzeylerden daha yüksek değildir; serotip 3 bağışıklık belleğininindüksiyonuna ilişkin bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Serotip 1, 3 ve 5'e karşı fonksiyonel antikor yanıtı verenlerin (OPA titreleri >1:8) oranı yüksektir. Buna karşılık OPA geometrik ortalama titreleri, geri kalan ek aşı serotiplerinin her birine karşı eldeedilen düzeylerden daha düşüktür; koruyucu etkililiğe ilişkin bu gözlemin klinik önemibilinmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Kısıtlı veriler, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu nun (üç dozluk primer seri) orak hücreli anemi hastalığı olan bebeklerde, yüksek riski olmayan gruplarda gözlenene benzer bir güven lilikprofili ile birlikte kabul edilebilir bir bağışıklık cevabı indüklediğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.1).

2 yaşın altındaki çocuklara, yaşa uygun PREVENAR 13 bağışıklama serisi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Pnömokokal konjuge aşının kullanımı,

Streptococcuspneumoniae

kaynaklı invazifhastalıklar bakımından yüksek risk şartları taşıyan >2 yaş grubundaki çocuklarda (orak hücreli anemi,aspleni, HIV enfeksiyonu, kronik hastalık veya zayıflatılmış bağışıklık gibi) 23 -valan pnömokokalpolisakkarid aşısı kullanımının yerini tutmaz. Önerildiği takdirde, PREVENAR 13 ile öncedenbağışıklanmış ve >24 ay üzerinde olan risk altındaki çocukların, 23 -valan pnömokokal polisakkaridaşısını almaları gerekir. 13 valan konjuge pnömokokal aşısı (PREVENAR 13) ve 23-valanpolisakkarid pnömokok al aşısı arasındaki süre, 8 haftadan daha az olmamalıdır. Primer PREVENAR13 serisi uygulanmış veya uygulanmamış çocuklara, 23 -valan polisakkarid pnömokokal aşısıverilmesinin, PREVENAR 13'ün daha sonraki dozlarına düşük cevap oluşmasına neden olupolmayacağı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

İleri prematüre bebekler (gebeliğin 28. haftası ve öncesinde doğanlar) ve özellikle de solunumsal gelişim yetersizliği öyküsü olanlarda primer bağışıklama serisi uygulandığında, 48 -72 saat süreylesolunum takibi ihtiyacı ve potansiyel apne riski göz önüne alınmalıdır. Bu bebek grubunda aşılamanınfaydaları yüksek olduğundan, aşılamadan kaçınılmamalı veya ertelenmemelidir.

Aşı serotipleri için otitis mediaya karşı koruyuculuğun, invazif hastalığa karşı olan koruyuculuktan daha düşük olması beklenir. Aşının içerisinde bulunan pnömokokal serotipler dışında birçokorganizma otitis mediaya neden olduğu için, otitis media tablolarının tümüne karşı korumanın düşükolması beklenir (bkz. bölüm 5.1).

PREVENAR 13, Infanrix hexa (DTaP-HBV-IPV/Hib) ile eş zamanlı uygulandığında febril reaksiyon oranları PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ve Infanrix hexa eş zamanlı uygulandığı zamangörülene benzerdir (bkz. bölüm 4.8). PREVENAR 13 ile Infanrix hexa eş zamanlı uygulanması ilekonvülsiyon (ateşin eşlik ettiği veya ateş olmadan) ve hipotonik hiporesponsif atak (HHA) bildirimoranlarında artış görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Nöbet bozukluğu olan veya febril nöbet öyküsü bulunan çocuklarda ve PREVENAR 13 ile eş zamanlı tam hücreli boğmaca içeren aşıların uygulandığı çocuklara, tedavi kılavuzlarına göre antipiretiktedavi başlatılmalıdır.

PREVENAR 13, 0,5 mL'lik dozunda 4,25 mg sodyum klorür ihtiva eder. Yani esasında sodyum içeriği göz ardı edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

6 haftalık-5 yaş arası bebek ve çocuklar:

PREVENAR 13, aşağıda belirtilen monovalan ya da kombinasyon aşı şeklindeki aşı antijenlerinden herhangi biriyle eş zamanlı uygulanabilir: Difteri, tetanoz, aselüler veya tam hücre boğmaca,

Haemophilus influenza

tip b, inaktif poliomyelit, hepatit B (Infanrix hexa için bölüm 4.4'e bakınız),meningokokkal serogrup C, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği ve rotavirüs aşısı.

PREVENAR 13, 12-23 ay arasında PREVENAR 13 ile primer dozları tamamlanmış (lokal önerilere uygun olarak) çocuklara tetanoz toksikoid ile ko njuge meningokokal serogrup A, C, W ve Y aşısı ileeş zamanlı uygulanabilir.

Antipretik ajanların (ibuprofen ve parasetamol) proflaktik kullanımının PREVENAR 13'e immün cevap üzerine etkisini değerlendiren bir pazarlama sonrası klinik çalışmada parasetamolün aşı ileberaber veya aşı ile aynı gün uygulanmasının infant serilerinden sonra PREVENAR 13 'e immüncevabı düşürdüğünü göstermektedir. 12. ayda verilen rapel doza cevap etkilenmemiştir. Bu gözleminklinik anlamlılığı bilinmemektedir.

6-17 yaş arası çocuk ve adölesanlar:

Bu aşının diğer aşılarla birlikte kullanımı ile ilgili şu an veri yoktur.

18-49 yaş arası erişkinler:

Bu aşının diğer aşılarla birlikte kullanımı ile ilgili şu an veri yoktur.

50 yaş ve üzeri erişkinler:

PREVENAR 13 erişkinlerde mevsimsel üç valanlı inaktif influenza aşısı (TIV) ile eş zamanlı uygulanabilir.

50-59 ve 65 yaş ve üzeri erişkinlerde yürütülen 2 çalışmada PREVENAR 13'ün TIV ile birlikte kullanılabildiği gösterilmiştir. TIV'in tek başına verilmesi durumunda ve ya PREVENAR 13 ile eşzamanlı uygulandığı durumlarda her üç TIV antijenine karşı alınan cevaplar benzerdir.

PREVENAR 13 TIV ile eş zamanlı uygulandığında alınan bağışıklık cevabı, tek başına verildiğinde alınandan daha düşüktür. Fakat dolaşımda olan antikor seviyesi üzerine uzun dönem bir etkisi yoktur.

50-93 yaş arasındaki erişkinlerde yürütülen üçüncü bir çalışmada PREVENAR 13 'ün mevsimsel dört valanlı inaktif influenza aşısı (QIV) ile birlikte kullanılabildiği gösterilmiştir. QIV'in tek başınaverilmesi durumunda veya PREVENAR 13 ile eş zamanlı uygulandığı durumlarda her dört QIVsuşuna karşı alınan cevaplar benzerdir.

PREVENAR 13 ile QIV eş zamanlı uygulandığında, PREVENAR 13'e karşı oluşan bağışıklık cevabı, tek başına verildiğinde alınan ile benzerdir. Üç valanlı aşıların eş zamanlı uygulandığında

olduğu gibi, iki aşı eş zamanlı uygulandığında bazı pnömokokal serotiplere olan bağışıklık cevabı daha düşüktür.

Diğer aşılarla birlikte kullanım araştırılmamıştır.

Değişik enjektabl aşılar her zaman farklı yerlere enjekte edilmelidir.

PREVENAR 13 ile 23 valan lı pnömokokal polisakkarid aşının birlikte kullanımı çalışılmamıştır. Klinik bir çalışmada 23 valanlı pnömokokal polisakkarid aşı ile aşılandıktan 1 yıl sonra, PREVENAR13 ile aşılanan bireylerde tüm serotipler için elde edilen immün cevap 23 valanlı pnömokokalpolisakkarid aşı ile hiç aşılanmadan direkt PREVENAR 13 ile aşılanmış bireylerde elde edilen immüncevaptan daha düşüktür. Bunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

PREVENAR 13 için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm5.3).

Bu sebeple gebelik döneminde PREVENAR 13'ün kullanımından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Bu aşının anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütü ile atıldığı için PREVENAR 13, emziren annelere uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi üzerinde direkt veya in direkt bir zararlı etki olduğunu göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki e tkiler

PREVENAR 13'ün araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yok denecek kadar azdır. Fakat “4.8 İstenmeyen etkiler” bölümünde bahsedilen bazı yan etkiler geçici olarak araç ve makine kullanımınıetkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pazarlama sonrası analiz raporlarına göre PREVENAR 13 ile eş zamanlı Infanrix hexa alanlarda tek başına PREVENAR 13 alan gruba göre ateş ile birlikte veya tek başına seyreden konvülsiyon veHHA riski artmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veya kli nik vakalarda rapor edilen istenmeyen etkiler, sistem-organ sıralaması ve azalan ciddiyet sırasına göre aşağıdaki tabloda listelenmiştir ve bu tümyaş grupları içindir.

Sıklık şu şekilde tarif edilmiştir: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor.)

Pediyatrik yaş grubu (6 hafta - 5 yaş)

Aşının güvenliliği, 6. haftada ilk bağışıklama ve 11-16. aylarda rapel dozu uygulanan 4,429 sağlıklı bebeğe 14,267 dozun verildiği kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. PREVENAR 13,bebek çalışmalarının tümünde rutin pediyatrik aşılarla eş zamanlı uygulanmıştır (bkz. bölüm 4.5).

Daha önceden aşılanmamış 354 çocuktaki (7 ay-5 yaş arasında) güvenliliği de değerlendirilmiştir.

6 haftalık-5 yaş arası bebek ve çocuklarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar aşılama bölgesi reaksiyonları, ateş, irritabilite, iştah azalması ve uykuda artma ve/veya azalmadır.

2, 3 ve 4. aylarda aşılanmış bebeklerde yapılan bir klinik çalışmada PREVENAR 7V'yi Infanrix hexa ile eş zamanlı alan çocuklarda (%28,3-%42,3) Infanrix hexa'yı tek başına alan çocuklara (%15,6-%23,1) kıyasla 38°C ve üstü ateş daha yüksek oranda görülmüştür. 12. ve 15. aylarda uygulanan rapeldoz sonrasında PREVENAR 7V ve Infanrix hexa'yı eş zamanlı alan bebeklerde 38°C ve üstü ateş%50 oranında, Infanrix hexa'yı tek başına kullanan bebeklerde ise %33,6 oranında görülmüştür. Bureaksiyonlar genellikle orta şiddettedir (39°C veya altı) ve kısa sürelidir.

12 aydan daha büyük olan çocuklarda görülen aşılama yeri reaksiyonları oranının, bebeklerde pıimer PREVENAR 13 serilerinde gözlemlenenlere kıyasla daha yüksek olduğu bildirilmiştir.

Klinik Çalışmalardaki Advers Reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, PREVENAR 13'ün güvenlilik profili PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonuna benzer bulunmuştur. Aşağıda yer alan sıklıklar, PREVENAR 13 ile ilgili klinikçalışmalarda aşıyla ilişkili olarak değerlendirilen advers reaksiyonlara dayandırılmaktadır:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Yüzde ödem, dispne, bronkospazm dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Konvülsiyonlar (febril konvülsiyonlar dahil)

Seyrek: Hipotonik hiporesponsif atak

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştahta azalma

Yaygın: Kusma; diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker veya ürtikere benzer döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ateş; irritabilite; aşılama bölgesinde herhangi bir eritem,

endürasyon/şişme veya ağrı/hassasiyet; somnolans; uyku kalitesinde bozulma

Aşılama bölgesinde 2,5 cm-7,0 cm eritem veya endürasyon/şişme (büyük çocuklarda [2-5 yaş] ve rapel dozundan sonra)

Yaygın: Ateş>39°C; aşılama bölgesinde hareket bozukluğu (ağrıya bağlı);

aşılama bölgesinde 2,5 cm-7,0 cm eritem veya endürasyon/şişme (bebeklerdeki bağışıklama serilerinden sonra)

Yaygın olmayan: Aşılama bölgesinde >7,0 cm eritem, end ürasyon/şişme; ağlama

Özel popülasyonlar için ek bilgi:

İleri prematüre bebeklerde (< gebeliğin 28 haftası) apne (bkz. bölüm 4.4).

6-17 yaş arası çocuk ve adölesanlar

Güvenlilik; daha önce en az bir doz PREVENAR 7V içeren formülasyonu ile bağışıklanmış 5-10 yaş arasındaki 294 ve pnömokokal aşı ile daha önce hiç aşılanmamış 10-17 yaş arasındaki 298 çocukolmak üzere 6-17 yaş arasındaki toplam 592 çocuk ve adölesanda değerlendirilmiştir.

6-17 yaş arasındaki çocuk ve adölesanlarda en sık görülen yan etkile r:

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştahta azalma

Yaygın: Kusma; diyare

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü; ürtiker veya ürtikerebenzer döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: İrritabilite; aşılama bölgesinde herhangi bir eritem, endürasyon/şişme

veya ağrı/hassasiyet; somnolans; uyku kalitesinde bozulma Aşılama bölgesinde hassasiyet (hareket kabiliyetinde bozulma)

Yaygın: Ateş

6 hafta-5 yaş arasındaki bebek ve çocuklarda daha önce görülen diğer yan etkiler bu yaş grubu için de geçerli olabilir f akat çalışmaya katılan denek sayısının azlığından dolayı görülmemiştir.

Özel popülasyonlar için ek bilgi:

Orak hücreli anemi hastalığı, HIV enfeksiyonu veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılmış çocuklar ve adölesanlarda yan etkilerin görülme sıklığı benzerdir. Sadece baş ağrısı, kusma,diyare, pireksi, yorgunluk, artralji ve miyalji çok yaygın olarak görülür.

Erişkin yaş grubu (18 yaş ve üzeri)

18 ila 101 yaşları arasındaki 91,593 erişkini içeren 7 klinik çalışmada güvenlilik değerlendirilmiştir. PREVENAR 13, 48,806 erişkine uygulanmış; 2,616'sı (%5,4) 50 ile 64 yaşları arasında ve 45,291'i(%92,8) 65 yaşında veya daha üzerinde dir. Bu yedi çalışmadan biri daha önce 23-valanlı polisakkaıidaşı ile aşılanmamış ve PREVENAR 13 uygulanan 18-49 yaş arası erişkinlerden (n=899) oluşmuştur.PREVENAR 13 uygulananlardan 1,916 erişkin daha önceden 23 -valanlı pnömokokal polisakkaıid

aşı ile çalışma aşılamasından en az 3 yıl önce aşılanmıştır; 46,890'ı ise 23-valanlı polisakkarid aşı ile aşılanmamıştır.

Yan etkilerin sıklıkları yaşın ilerlemesi ile düşüş eğilimi gösterir; 65 yaş üzerindeki katılımcılarda, önceki pnömokokal aşı durumundan bağımsız olarak gençlerden daha az advers reaksiyonbildirilmiştir. Yan etkiler en sık 18-29 yaş arasındaki genç erişkinlerde görülür.

Genel olarak bakıldığında, 18-49 yaş arasında çok yaygın (>1/10) ve diğer yaş gruplarında yaygın (>1/100-<1/10) görülen kusma, 18-29 yaş arası erişkinlerde çok yaygın diğer yaş gruplarında yaygıngörülen ateş ve 18-39 yaş grubunda çok yaygın diğer yaş gruplarında yaygın görülen ciddi aşıla mabölgesi reaksiyonları (ağrı/şişlik) ve kol hareketlerinin ciddi şekilde sınırlanması durumu dışındagörülme sıklıkları tüm yaş grupları için benzerdir.

Klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar

7 çalışmadan, 6 klinik çalışmada her aşıdan sonra 14 gün boyunca ve geri kalan çalışmada 7 gün boyunca günlük olarak lokal reaksiyonlar ve sistemik olayların bildirimi isten miştir. Aşağıdakisıklıklar, erişkinlerde PREVENAR 13 ile aşılama ile ilişkili olarak değerlendirilen adversreaksiyonlara dayanmaktadır:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Yüz ödemi, dispne, bronkospazm dahil olmak üzere hipersensitivite

reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrıları

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, kusma(18-49 yaşgrubunda)

Yaygın: Kusma (50 yaşve üzerierişkinlerde)

Yaygın olmayan: Bulantı

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Üşüme;yorgunluk; aşı yerinde eritem; aşı yerinde endürasyon/şişme; aşı

yerinde ağrı/hassasiyet (aşılama bölgesinde ciddi ağrı/hassasiyet 18-39 yaş grubundaki erişkinlerde çok yaygın olarak görülür); kol hareketinde kısıtlılık(ciddi kısıtlılık 18 -39 yaş grubundaki erişkinlerde çok yaygın olarak görülür)Yaygın:Ateş (18-29 yaş arasındaki erişkinlerde çok yaygın olarak görülür)

Yaygın olmayan: Aşı yeri bölgesine lokalize lenfadenopati

Önceden pnömokokal polisakkarid aşısı ile aşılanmış erişkinlere PREVENAR 13 verildiğinde, genel olarak advers reaksiyonların sıklığında anlamlı farklılıklar görülme mektedir.

Özel popülasyonlar için ek bilgi:

Pireksi ve kusmanın çok yaygın, bulantının ise yaygın görülmesi dışında HIV enfeksiyonu olan erişkinlerde yan etki sıklıkları benzerdir.

Pireksi ve kusmanın çok yaygın görülmesi dışında hematopoetik kök hücre nakli olan erişkinlerde yan etki sıklıkları benzerdir.

PREVENAR 13, üç valanlı inaktif influenza aşısı (TIV) ile eş zamanlı uygulandığında; tekbaşına TIV verilmesine (baş ağrısı, üşüme, döküntü, iştah azalması, artralji ve miyalji) ve tek başına PREVENAR13 verilmesine (baş ağrısı, yorgunluk, üşüme, iştah azalması ve artralji) kıyasla bazı bildirilensistemik reaksiyonlarda daha yüksek bir sıklık gözlemlenmiştir.

PREVENAR 13 ile ilgili Pazarlama Sonrası Deneyimlerde Elde Edilen Advers Reaksiyonlar

Bu yan etkiler spontane raporlardan elde edildiğinden PREVENAR 13 için advers reaksiyonlar olarak kabul edilir fakat sıklığı belirlenemediğinden “bilinmiyor” olarak değerlendirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lenfadenopati (aşılama yeri çevresinde lokalize olmuş)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Şokun dahil olduğu anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Eritema multiforme

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Aşılama bölgesinde ürtiker; aşılama bölgesinde dermatit; aşılama

bölgesinde kaşıntı, yüzde kızarma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatland ırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kullanıma hazır şırınga formunda olması nedeniyle PREVENAR 13 ile doz aşımı görülmesi beklenmemektedir. Buna karşılık çocuklarda PREVENAR 13 kullanımı ile doz aşımı raporlarımevcuttur ve bu bildirimler, takip eden dozlarla bir önceki doz arasında, önerilenden daha kısa birsürenin bulunduğu vakalar şeklinde tanımlanmaktadır. Genel olarak, doz aşımı ile bağlantılı olarakbildirilen istenmeyen etkiler, PREVENAR 13 için önerilen pediyatrik bağışıklama şemalarındakidozlar ile uyumludur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pnömokokal aşılar ATC kod: J07AL02

Bir taşıyıcı proteine (CRM₁₉₇) konjuge pnömokok al polisakkarid lerden oluşan PREVENAR 13, T-hücresine bağlı immün yanıt ortaya çıkarmaktadır. Protein taşıyıcısına özgü T -hücreleri, B-hücresi yanıtının olgunlaşması için ge rekli sinyalleri sağlamaktadır.

PREVENAR 13, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonun daki 7 pnömokokal kapsüler polisakkarid (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) ile birlikte ek olarak 6 polisakkarid (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) dahaiçermektedir ve tümü CRM₁₉₇ taşıyıcı proteine konjuge durumdadır.

Hastalık yükü

6 hafta-5 yaş arası bebek ve çocuklar:

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun kullanıma sunulmasından önce Avrupa'da gerçekleştirilen serotip sürveyans çalışmalarına dayanılarak PREVENAR 13'ün, 5 yaşın altındakiçocuklarda IPH (Invazif Pnömokokal Hastalık)'a yol açan serotiplerin %73-100'ünü (ülkeye göredeğişebilir) kapsadığı tahmin edilmektedir. Bu yaş grubunda serotip 1, 3, 5, 6A, 7F ve 19A, ülke,incelenen süre ve PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun kullanımına bağlı olarak invazifhastalıkların %15,6'sı ile %59,7'sinden sorumludur.

Akut otitis media (AOM), farklı etiyolojilere sahip, sık rastlanan bir çocukluk çağı hastalığıdır. Klinik AOM epizodlarının %60-70'inden bakteriler sorumlu olabilir.

S. pneumoniae

, dünyada bakteriyelAOM'nın en sık görülen etkenlerinden biridir.

PREVENAR 13'ün, antimikrobiyal dirençli IPH'ye neden olan serotiplerin %90'ından çoğunu kapsadığı tahmin edilmektedir.

6-17 yaş arası çocuk ve adölesanlar:

6-17 yaş arası çocuk ve adölesanlarda pnömokokal hastalıkların insidansı düşüktür. Fakat altta yatan bir komorbidite durumunda morbidite ve mortalite riskinde artış oluşur.

18 yaş ve üstü erişkinler ve yaşlılar:

Pnömoni, erişkinlerde pnömokokal hastalıkların en sık görülen klinik formudur.

Avrupa'da raporlanan toplum kökenli pnömoni (TKP) ve IPH insidansı ülkeden ülkeye değişmekte olup, yaş ile orantılı olarak farklılık gösterir. 50 yaşından itibaren artmaya başlayıp en fazla 65 yaşve üstü erişkinlerde görülür.

S. pneumoniae

TKP'nin en sık görülen nedenidir. Gelişmiş ülkelerdeerişkinlerin hastaneye yatmasına neden olan TKP'nin yaklaşık olarak %30'undan sorumludur.

Bakteriyemik pnömoni (erişkinlerde IPH'nın yaklaşık %80'i), bakteriyemi (odağı olmadan) ve menenjit erişkin lerde IPH'nın en yaygın göstergesidir. Çocukluk aşılama programı kapsamındaPREVENAR 13'ten önce PREVENAR 7V verilmesi sonucu oluşan sürveyans verilerinegörePREVENAR 13 içindeki pnömokokal serotiplerin erişkinlerde görülen IPH'nın en az %50-76'sından (ülkeye göre değişir) sorumlu olabilir.

Erişkinlerde TKP ve IPH riski bazı altta yatan kronik medikal durumlar (örn. anatomik ve fonksiyonel aspleni, diabetes mellitus, astım, kronik kardiyovasküler hastalık, kronik pulmoner hastalık, böbrekveya karaciğer hastalığı) ile de artabilir. En yüksek oranda bağışıklık sistemi baskılanmış olan HIVenfeksiyonunda veya malign hematolojik hastalığı olan bireylerde görülür.

Infantlar, çocuklar ve adölesanlarda PREVENAR 13 immünojenisite klinik çalışmaları

PREVENAR 13'ün IPH'lerden koruma etkililiği çalışılmamıştır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerildiği gibi, IPD'ye karşı etkinlik potansiyelinin değerlendirilmesi, koruyucu etkinliğinkanıtlanmış olduğu, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile PREVENAR 13 arasında ortak olanyedi serotipe karşı bağışıklık yanıtlarının karşılaştırılmasına dayandırılmıştır (infantlar ve çocuklardaPrevenar (7 valanlı) etkililiği için aşağıya bakınız). Ek 6 serotipe karşı bağışıklık yanıtları daölçülmüştür.

Primer üç-dozluk bebek serilerinden sonra bağışıklık yanıtları

Birçok Avrupa ülkesi ile ABD'de, iki randomize eşdeğer etkinlik çalışması da dahil olmak üzere (Almanya'da, 2, 3, 4 ayda primer serinin uygulandığı [006] ve ABD'de 2, 4, 6 ayda primer serininuygulandığı [004]) farklı bağışıklama şemalarının kullanıldığı klinik çalışmalar düzenlenmiştir. Buiki çalışmada pnömokokal bağışıklama yanıtları, primer serilerden bir ay sonra serumantipolisakkarid serotip spesifik IgG >0,35 mikrogram/mL olan gönüllülerin yüzdesi ve IgGgeometrik ortalama konsantrasyonlarının (ELISA GMC'ler) karşılaştırılması dahil bir dizi eşdeğeretkinlik kriteri ile karşılaştırılmıştır. Buna ek olarak, PREVENAR 13 ve PREVENAR'ın 7V içerenformülasyonunu alan gönüllülerin fonksiyonel antikor titreleri de (OPA) karşılaştırılmıştır. Ek altıserotip için bu değerler, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunu alanlarda ortak yedi serotiparasındaki en düşük yanıt ile karşılaştırılmıştır.

006 numaralı çalışmada, anti-polisakkarid konsantrasyonları>0,35 mikrogram/mL olan bebeklerin yüzdesine göre belirlenen eşdeğer bağışıklık yanıtı karşılaştırılmıştır. Çalışma 004'te elde edilenbulgular benzerdir. PREVENAR 13 için eşdeğerlik (gruplar arasında 0,35 mikrogram/mL'de yanıtverenleri yüzdesine ilişkin farkın %95 GA alt sınırı>-%10'dur), hedefin ufak bir farkla ulaşılamadığıçalışma 006'da serotip 6B ve çalışma 004'te 6B ve 9V hariç, ortak yedi serotipin tümü içingösterilmiştir. Yedi ortak serotipin tümü, IgG ELISA GMC'leri için önceden tanımlanmış olaneşdeğerlik kriterini karşılamıştır. PREVENAR 13, ortak 7 serotip için PREVENAR'ın 7V içerenformülasyonuna kıyasla, hafifçe daha düşük seviyede olmakla birlikte karşılaştırılabilir antikordüzeyleri sağlamıştır. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir.

Antikor konsantrasyonları>0,35 mikrogram/mL'ye ulaşan bebeklerin oranı ile IgG ELISA GMC'lerinin karşılaştırılmasına dayandırılan eşdeğerlik, çalışma 006'da ek 6 serotip için, çalışma004'te ise serotip 3 haricinde altı serotipten 5'i için karşılanmıştır. Serotip 3 için, serum IgG >0,35mikrogram/mL olan PREVENAR 13 uygulanmış bebeklerin yüzdesi %98,2 (çalışma 006) ve%63,5'tir (çalışma 004).

PREVENAR 13, çalışma 004 ve 006'da aşıdaki 13 serotipin tümüne karşı fonksiyonel antikorlar açığa çıkarmıştır. Gruplar arasında, ortak 7 serotip için OPA titreleri >1:8 olan gönüllülerin oranıaçısından hiçbir farklılık yoktur. Yedi ortak serotipin her biri için, PREVENAR 13 alanbebeklerin>%96 ve>%90'ı, sırasıyla çalışma 006 ve 004'te primer serilerden bir ay sonra >1:8 OPAtitrelerine ulaşmıştır.

Çalışma 004/006'da PREVENAR 13 ek 6 serotipin her biri için primer serilerden bir ay sonra %91,4 ile %100 oranında >1:8 OPA titreleri sağlamıştır. Serotip 1, 3 ve 5 için fonksiyonel antikor (OPA)geometrik ortalama titreleri, diğer ek serotiplerin her biri için elde edilen titrelerden daha düşüktür,koruyucu etkililiğe ilişkin bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

İnfantlarda iki-dozluk primer serilerden sonra bağışıklama yanıtları

İnfantlarda iki dozdan sonra elde edilen immünojenisite, dört çalışmada dokümante edilmiştir. İkinci dozdan bir ay sonra >0,35 mikrogram/mL düzeyinde bir pnömokokal anti-kapsüler polisakkarid IgGkonsantrasyonuna ulaşılan bebeklerin yüzdesi, 13 aşı serotipinden 11'inde %79,6-%98,5 arasındadeğişmektedir. İki ve dört ay rejiminin kullanıldığı çalışmaların tümünde serotip 6B (%27,9 ile%57,3) ve 23F (%55,8 ile %68,1) için bu antikor konsantrasyon eşiğine ulaşan bebeklerin oranı, 3, 5ay rejiminin kullanıldığı bir çalışmada serotip 6B için elde edilen %58,4 ve 23F için elde edilen%68,6'dan düşüktür. Rapel dozundan sonra, 6B ve 23F dahil aşıdaki tüm serotiplere karşı elde edilenbağışıklık yanıtları, iki dozluk bir primer seri ile yapılan uygun bağışıklama ile uyumludur.İngiltere'de yapılan bir çalışmada, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ve PREVENAR 13kollarında 6B ve 23F dahil tüm serotiplere karşı, iki ve dört aydaki primer serilerden ve 12 aydakirapel dozundan sonra elde edilen fonksiyonel antikor (OPA) yanıtları karşılaştırılabilir düzeydedir.PREVENAR 13 alanlarda, OPA titresi >1:8 olanların oranı, primer serilerden sonra en az %87 verapel dozundan sonra en az %93'tür. Serotip 1, 3 ve 5 için OPA geometrik ortalama titreleri, diğer ekserotiplerin her biri için elde edilen titrelerden daha düşüktür; bu gözlemin klinik önemibilinmemektedir.

İki-doz ve üç-dozluk primer serilerden sonra rapel yanıtları

Rapel dozundan sonra, 13 serotipin tümü için antikor konsantrasyonları rapel öncesi düzeylere göre yükselmiştir. Rapel sonrası antikor konsantrasyonları, 12 serotip için primer bebek serilerinden sonraelde edilen düzeyden daha yüksektir. Bu gözlemler, uygun bağışıklama (bağışıklama belleğininindüksiyonu) ile uyumludur. Rapel dozundan sonra serotip 3 için bağışıklık yanıtı, primer bebekserilerinden sonra görülenlerden daha yüksek bulunmamıştır; serotip 3 bağışıklık belleğininindüksiyonuna ilişkin bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

İki doz veya üç doz primer bebek serilerinin ardından uygulanan rapel dozundan sonra elde edilen antikor yanıtları, 13 aşı serotipinin tümü için karşılaştırılabilir düzeydedir.

7 ay-5 yaş arasındaki bebek ve çocuklarda uygulanan yaşa uygun bağışıklama şemaları (bölüm 4.2'de anlatıldığı şekilde), 13 serotipin her biri için en az üç dozluk primer bebek serilerinde elde edilenlerlekarşılaştırılabilir düzeyde antikapsüler polisakkarid IgG antikor yanıtları ile sonuçlanmıştır.

4 doz PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu (PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile 3 doz infant serisi ve takiben 12. ayda PREVENAR 13) ya da 4 doz PREVENAR 13'ten en az 2 yıl sonratek doz PREVENAR 13 alan sağlıklı çocuklarda yapılan bir çalışmada antikor devamlılığı vebağışıklık hafızası değerlendirilmiştir.

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu veya PREVENAR 13 ile aşılanma hikayesinden bağımsız olarak yaş ortalaması 3,4 olan çocuklara uygulanan tek doz PREVENAR 13, hem ortak 7 serotip içinhem de ilave 6 serotip için güçlü bir antikor cevabı indüklemiştir.

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun 2000 yılında kullanıma sunulmasından sonra elde edilen pnömokokal hastalığı sürveyans verileri, bebeklikte PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile eldeedilen bağışıklığın zaman içinde azaldığını göstermemektedir.

Preterm bebekler

2, 3, 4 ve 12 aylıkken uygulanan PREVENAR 13'ün güvenliliği ve immünojenisitesi yaklaşıkprematüre doğmuş 100 bebek (ortalama Tahmini Gebelik Yaşı [TGY], 31 hafta; aralık 26 -36 hafta) değerlendirilmiş ve zamanında doğmuş yaklaşık 100 bebekle (ortalama TGY, 39 hafta;aralık 37-42 hafta) karşılaştırılmıştır.

Preterm ve term bebeklerde bağışıklık yanıtları, seri bebek aşılarından 1 ay sonra pnömokok al polisakkarid IgG bağlayıcı antikor konsantrasyonu>0,35 mikrogram/mL olan denek oranıkullanılarak karşılaştırılmıştır. PREVENAR 13 ile PREVENAR'ın immünojenisitekarşılaştırmalarında kullanılan bu yaklaşım WHO (Dünya Sağlık Örgütü) kılavuzlarınadayanmaktadır.

Preterm grubunda seri aşılardan 1 ay sonra serotip 5 (%71,7), 6A (%82,7) ve 6B (%72,7) dışında pnömokokal polisakkarid IgG bağlayıcı antikor konsantrasyonu>0,35 mikrogram/mL olan denekoranı %85'in üzerindedir. Bu 3 serotip ile preterm bebekler arasında yanıt alınan denek oranı termbebeklere göre belirgin şekilde daha düşüktür. Oyun çağı çocuklarına uygulanan dozdan yaklaşık biray sonra, her grupta aynı antikor konsantrasyon eşiğine ulaşan denek oranı, serotip 3 (pretermbebeklerde %71 ve term bebeklerde %79) dışında>%97'dir. Preterm bebeklerde tüm serotiplerleimmünolojik hafıza sağlanıp sağlanmadığı bilinmemektedir. Genellikle, serotipe özgü IgG GMC'lerpreterm bebeklerde term bebeklere göre daha düşüktür.

Seri aşılardan sonra OPA GMT'ler, preterm bebeklerde daha düşük olan serotip 5 dışında term bebekler ile preterm bebeklerde benzerdir. Seri bebek dozlarına göreli oyun çağı çocuklarınauygulanan dozdan sonra OPA GMT'ler term bebeklerde 13 serotipten 10'una (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V,18C, 19A ve 23F) kıyasla preterm bebeklerde 13 serotipin 4'ünde (4, 14, 18C ve 19F) benzer veyadaha düşük ve 6'sında (1, 3, 5, 7F, 9V ve 19A) istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksektir.

PREVENAR 7V ile tam olarak bağışıklık kazanmış çocuklar (12-59 ay)

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun (2 ya da 3 doz primer seri aşıya ek olarak rapel) ile tam olarak bağışıklık kazanmış kabul edilen çocuklarda tek doz PREVENAR 13 uygulandıktan sonraserum IgG düzeyleri >0,35 mikrogram/mL ve OPA titreleri >1:8 olan çocuk oranı en az %90'dır.Yinede, PREVENAR 13 ile önceden en az bir kez aşılanmış çocuklar ile kıyaslandığında 6 ekserotipten 3'ünde (serotip 1, 5 ve 6A) daha düşük IgG GMC ve OPA GMT elde edilmiştir. DüşükGMC ve GMT'lerin klinik açıdan önemi halen bilinmemektedir.

Aşılanmamış çocuklar (12 -23 ay)

Aşılanmamış çocuklarda (12-23 ay) PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile yürütülen çalışmalarda, 6B ve 23F için 3 doz seri bebek aşıları ile sağlananlara benzer serum IgGkonsantrasyonları sağlamak için 2 doz gerektiği belirlenmiştir.

5-17 yaş arası çocuk ve adölesanlar

%17,4'ü astım hastası olan (pnömokokal enfeksiyonlara daha yatkın) 592 sağlıklı çocuk ve adölesanların katıldığı açık etiketli bir çalışmada PREVENAR 13 tüm 13 serotipe karşı bağışıklıkcevabı sağlamıştır. Daha önce en az bir doz PREVENAR ile aşılanmış 5-10 yaş arası çocuklara vedaha önce hiç pnömokokal bir aşı ile aşılanmamış 10-17 yaş arası çocuk ve adölesanlara bir dozPREVENAR 13 verilmiştir.

Hem 5-10 yaş arası çocukların hem de 10-17 yaş arası çocuk ve adölesanların PREVENAR 13'e verdiği bağışıklık cevabı PREVENAR ile ortak 7 serotipte ve 2, 4, 6 ve 12-15. aylarda bebeklereuygulanan 4. doz sonrası serum IgG ile ölçülen bağışıklık cevabı ile karşılaştırıldığında PREVENAR13'te olan diğer 6 ek serotipte PREVENAR 7V'den düşük değildir.

10-17 yaş arası çocuk ve adölesanlarda aşılamadan bir ay sonraki OPA GMT'ler 5-10 yaş grubunun OPA GMT'lerinden 13 serotipin 12 'sinde (serotip 3 hariç) eşit veya yüksektir.

Subkutan uygulamadan sonra bağışıklık yanıtları

Subkutan yoldan uygulanan PREVENAR 13; 2, 4, 6 ve 12-15. aylarda toplam 4 doz alan 185 sağlıklı Japon bebek ve çocukları ile yürütülen karşılaştırmasız çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadagüvenlilik ve immünojenisitenin genellikle kas içi uygulama çalışmalarında yapılan gözlemlerlebenzerliği kanıtlanmıştır.

PREVENAR 13 Etkinliği

InvazifPnömokokal Hastalık

İngiltere Halk Sağlığı Kurumu tarafından yayımlanan veriler, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun primer 2 dozluk bebek serisi ve ikinci yıldan itibaren verilen rapel doz aşılamasınınbaşlamasından 4 yıl sonra %94 aşılama oranı ile İngiltere ve Galler Bölgesi'ndeki 7 aşı serotipininneden olduğu hastalıkta %98 oranında (%95 GA 95-99) azalma meydana geldiğini göstermiştir.Akabinde PREVENAR 13'e geçilmesinden dört yıl sonra, PREVENAR'ın 7V içerenformülasyonunda bulunan ortak 7 serotipe bağlı IPH insidansında, 2 yaş altı çocuklarda %76 ve 5-14yaş arası çocuklarda %91 arasında değişen oranda azalma görülmüştür. PREVENAR 13 'teki 5 ilaveserotipin her biri için görülen serotipe spesifik azalmalar (serotip 5'e bağlı IPH vakasıgözlenmemiştir) yaş grubuna göre Tablo 1'de gösterilmiş olup, 5 yaş altındaki çocuklarda %68(serotip 3) ila %100 (serotip 6A) arasında değişmektedir. Aşılamanın etkisindeki azalmalar,PREVENAR 13'le aşılanmamış olan daha büyük yaş gruplarında da gözlenmiştir (dolaylı etki).

Tablo 1: İngiltere ve Galler'deki 2013/14 dönemi ile 2008/09-2009/10 (2008/10) dönemi karşılaştırıldığında serotip spesifik vaka sayısı ve IPH insidansında yaş gruplarına göre azalma
		<5 yaş			5 - 64 yaş			>65 yaş
	2008-10§	2013/14§	%Insidans azalması(%95 GA*	2008-10§	2013/14§	%Insidans azalması(%95 GA*)	2008- 10§	2013/14§	% Insidans azalması(%95 GA*)
		PREVENAR 13 tarafından kapsanan ek serotipler
1	59 (54)	5 (5)	%91 (%98- %68)**	458 (382)	77 (71)	%83 (%88- %74)**	102 (89)	13 (13)	%87 (%94- %72)**
3	26 (24)	8 (8)	%68 (%89-%6)	178 (148)	73 (68)	%59 (%72- %38)**	256 (224)	143 (146)	%44 (%57- %27)**
6A	10 (9)	0 (0)	%100 (%100- %62)**	53 (44)	5 (5)	%90 (%97- %56)**	94 (82)	5 (5)	%95 (%99- %81)**
7F	90 (82)	8 (8)	%91	430 (361)	160 (148)	%63	173 (152)	75 (77)	%56

(%97-

%74)**

(%71-

%50)**

(%70-

%37)**

19A

85 (77)

7 (7)

%91

(%97-

%75)**

225

(191)

104

(97)

%54

(%65-

%32)**

279

(246)

97 (99)

%65

(%75-

%53)**

§ Serotiplendirilmiş örneklerin oranı, eksik yaş, 2009/10'a göre payda ve 2009/10'a kadar IPH'daki trend için düzeltme yapıldı (sonrasında herhangi bir trend düzeltmesi uygulanmadı).

* %95 GA, 2000-06 pre-PREVENAR tüm IPH verilerinin modellemesinden görülen 2,1 'in aşırıdağılımına dayalı bir Poisson aralığından yükseltildi.

* * p=0,002 iken 6A'yı kapsaması için p<0,005

Otitis media (OM)

İsrail'de gerçekleştirilmiş ve yayınlanmış bir çalışmada 2 dozluk primer seriye ilave ikinci yıldan itibaren yapılan rapel doz aşılama ile, 2 yaşından küçük OM'li İsrailli çocuklarda orta kulaksıvısından yapılan timpanosentez ile kültüre dayalı popülasyon bazlı aktif sürveyans sisteminde13V'li aşının OM üzerindeki etkisi gösterilmiştir.

PREVENAR 7V'ın ve ardından PREVENAR 13'ün kullanımını takiben PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun serotipleri artı serotip 6A için 1000 çocukta (%95) insidans oranı 2,1'den 0,1'e,PREVENAR 13'te ise diğer 1, 3, 5, 7F ve 19A serotipleri için 1000 çocukta (%89) 0,9'dan 0,1'egerilemiştir. OM'nin 1000 çocuk (%78) başına yıllık genel pnömokok al insidans oranı 2004 Temmuz(PREVENAR 7V başlanmadan önce) ve Haziran 2013 (PREVENAR 13 başladıktan sonra) arasında9,6'dan 2,1'e düşmüştür.

Pnömoni

Fransa'da gerçekleştirilen ve PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonundan PREVENAR 13 'e geçiş öncesi ve sonrasındaki dönemleri karşılaştıran çok merkezli gözlem sel bir çalışmada, acil servistekiyaşları 1 ay ila 15 yıl arasında değişen çocuklardaki toplum kaynaklı pnömoni (TKP) vakalarınıntümünde %16 oranında (2060'tan 1725'e) düşüş saptanmıştır. Plevral effüzyonlu TKP vakalarında%53 (167'den 79'a) (p<0,001), mikrobiyolojik olarak doğrulanan pnömokokal TKP vakalarında ise%63 (64'ten 24'e) (p<0,001) oranında azalma meydana gelmiştir. PREVENAR 13 ile aşılamanınbaşlamasından sonraki ikinci yılda PREVENAR 13'teki 6 ilave serotipe bağlı TKP vakalarınıntoplam sayısı 27 izolattan 7 izolata (%74) gerilemiştir.

Tüm nedenlere dayalı pnömoni vakalarındaki en belirgin azalma, daha küçük yaşta ki aşılı<2 yaş grubu ve 2 ila 5 yaş arası grup için sırasıyla %31,8 (757 olgunun 516'sı) ve %16,6 (833 olgunun695 'i) olarak meydana gelmiştir. Daha büyük yaşta ve ağırlıklı olarak aşısız çocuklardaki (>5 yaş)insidans oranı çalışma süresince değişmemiştir.

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ve ardından PREVENAR 13'ün, İsrail'in güneyindeki 5 yaş altı çocuklarda etkisini göstermek amacıyla 2 doz başlangıç serisi ve ikinci yaş rapel doz kullanılarakyapılan bir devam eden sürveyans sisteminde (2004-2013) PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonubaşlanmadan önceki döneme kıyasla PREVENAR 13'ün başlanmasını takiben alveoler TKP'ye bağlıhastaneye yatışlarda %32 (%95 GA 39-22) ve ayaktan vizitelerde %68 (%95 GA 73-61) oranlarındaazalma meydana gelmiştir.

PREVENAR 13'ün nazofaringeal taşınma üzerindeki etkisi

Fransa'da akut otitis media öyküsü olan çocuklarla yapılan bir gözlemsel çalışmasında, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ve akabinde PREVENAR 13'ün uygulanmasının ardından

pnömokokal serotiplerin nazofaringeal (NP) taşıyıcılığındaki değişiklikler değerlendirilmiştir. PREVENAR 13, PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu ile karşılaştırıldığında kombine 6 ekserotipin (ve serotip 6C) ve tek serotipler 6C, 7F, 19A'nın NP taşıyıcılığını anlamlı düzeydeazaltmıştır. Aynı zamanda serotip 3 için de taşıyıcılıkta bir azalma görülmüştür (%1, 1'e karşı %2,5;p=0,1). Serotip 1 ve 5 için bir taşıyıcılık gözlenmemiştir.

Konjuge pnömokok al aşılamasının nazofaringeal taşıyıcılığa etkisi, İsrail'de 2, 4, 6 ve 12 aylıkken PREVENAR 13 veya PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu uygulanan bebeklerle yapılanrandomize çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. PREVENAR 13, PREVENAR'ın 7V içerenformülasyonu ile karşılaştırıldığında kombine 6 ek serotipin (ve serotip 6C) ve tek serotipler 1, 6A,6C, 7F, 19A'nın yeni tanımlanmış NP taşıyıcılığını anlamlı düzeyde azaltmıştır. Serotip 3'te azalmagörülmemiştir, serotip 5'te etkinin değerlendirilmesi için ise kolonizasyonun çok düşük olduğubildirilmiştir. Kalan 7 ana serotipten 6'sı için, her iki aşı grubunda da benzer NP taşıyıcılık oranlarıgözlenmiştir; serotip 19F için anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Bu çalışmada, bir dizi antibiyotiğe karşı duyarlı olmayan

S. pneumoniaePREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun bebekler ve çocuklarda koruyucu etkililiği

PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonunun etkililiği Northern California Kaiser Permanente (NCKP) çalışması ile Finlandiya Otitis Media çalışması (FinOM) olarak iki büyük çalışmadadeğerlendirilmiştir. Çalışmaların her ikisi de randomize, çift-kör, aktif-kontrollü çalışmalar olupbebeklere 2, 4, 6 ve 12-15. aylarda olmak üzere dört dozluk seriler şeklinde PREVENAR'ın 7V içerenformülasyonu ya da kontrol aşısı (NCKP, meningokokal serogrup C CRM-konjuge [MnCC] aşısı;FinOM, hepatit B aşısı) uygulanmıştır. Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik sonuçları (invazifpnömokokal hastalık, pnömoni ve akut otitis media için) aşağıda sunulmaktadır (Tablo 2):

Tablo 2: PREVENAR'ın 7V içeren formülasyonu etkililiğinin özeti ¹
Test	N	VE²	%95 GA
NCKP: Aşı-serotipine bağlı IPD³	30,258	%97	85-100
NCKP: Toraks röntgeninde anormallik ile birlikte klinik pnömoni	23,746	%35	4-56
NCKP: Akut Otitis Media (AOM)⁴Toplam epizodlar Tekrarlayan AOM (6 ayda 3 epizod veya 1 yılda 4 epizod) Tekrarlayan AOM (6 ayda 5 epizod veya 1 yılda 6 epizod)Timpanostomi tüpü yerleştirilmesi	23,746	%7 %9 %23 %20	4-10 3-15 7-36 2-35
FinOM: AOM Toplam epizodlarTüm pnömokokal AOMAşı-serotipine bağlı AOM	1,662	%6 %34 %57	-4-16 21-45 44-67
¹ Protokolü tamamlayan hastalar ² Aşı etkinliği ³ Ekim 1995- 20 Nisan 1999 ⁴ Ekim 1995- 30 Nisan 1998

65 yaş ve üzeri erişkinlerde etkililik çalışmaları

Aşı tipi pnömokokal TKP ve IPH'ye karşı etkililik Hollanda'da büyük çaplı, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile (toplum kaynaklı pnömoni bağışıklama çalışması-CAPİTA)değerlendirilmiştir. 65 yaş ve üstü 84,496 denek 1:1 randomizasyon ile PREVENAR 13 veya plaseboile tek doz aşılanmışlardır.

CAPİTA çalışması demografik özellikleri ve sağlık durumları açısından aşılamaya ihtiyacı olanlardan farklılık gösteren 65 yaş ve üzeri gönüllüleri kapsamaktadır.

Bu popülasyonun yaklaşık %2'sinde hastaneye yatırılmaya neden olan, akciğer filmi il e konfirme pnömoninin ilk epizodu tanımlanmış olup (n=1,814 denek) bunların 329'u pnömokok al TKP veprotokol gereği ve modifiye edilmiş tedavi amaçlı (mITT) popülasyonda 182 vakada AT (aşı serotipi)pnömokokal TKP'dir. Primer sonlanım noktası (protokol gereği popülasyon) açısından %45,56etkililikle sonuçlanan (%95,2 GA, 21,82-62,49; p=0,0006) 139 (49 PREVENAR 13:90 Plasebo) AT-TKP ilk epizodu belirlenmiştir.

Etkililik aynı zamanda protokol gereği popülasyonda iki sekonder sonlanım noktasına göre de kanıtlanmıştır. Bakteriyemik olmayan/invazif olmayan (NB/NI) pnömokokal TKP Sekondersonlanım noktasında %45,00 etkililikle sonuçlanan (%95,2 GA, 14,21-65,31; p=0,0067) 93 (33PREVENAR 13:60 Plasebo) vakada NB/NIVT pnömokok al TKP ilk epizodu görülmüştür. IPHSekonder sonlanım noktasında %75,00 etkililikle sonuçlanan (%95,2 GA, 41,06-90,87; p=0,0005)35 (7 PREVENAR 13:28 Plasebo) vakada VT IPD ilk epizodu görülmüştür.

AT pnömokokal TKP, NB/NI AT pnömokokal TKP ve AT-IPH'nın ilk epizoduna karşı koruyucu etkililik süresi 4 yıllık çalışma boyunca uzamıştır.

Çalışma alt gruplarında etkililiğin kanıtlanması için tasarlanmamıştır ve 85 yaş ve üstü denek sayısı bu yaş grubunda etkililiğin kanıtlanması için yeterli değildir.

Klinik TKP'ye (CAPİTA çalışmasında tanımlanmıştır ve radyolojik infiltrat veya etiyolojik doğrulama olmaksızın klinik bulgulara dayanmıştır) karşı aşağıdaki toplum kaynaklı çıktıları tahminetmek için bir post-hoc analizi kullanılmıştır.

IRR aynı zamanda aşı ile önlenebilir hastalıkların insidansına (aşı ile önlenebilir hastalık olguları / 100,000 insan gözlem yılı) kasteder.

Erişkinlerde (>18 yaş) PREVENAR 13 immünojenisite klinik çalışmaları

Erişkinlerde, korumanın başladığı serotipe özgü pnömokokal polisakkarid IgG bağlayıcı antikor konsantrasyonu için bir antikor eşik değeri tanımlanmamıştır. Tüm pivot klinik çalışmalarda invazifpnömokokal hastalık ve pnömoniye karşı potansiyel etkililiğin değerlendirilmesinde gösterge olarakbir serotipe özgü opsonofagositoz deneyi (OPA) kullanılmıştır. Her aşılamadan 1 ay sonra ölçülengeometrik ortalama OPA titreleri (GMT) hesaplanmıştır. OPA titreleri, pnömokoklann sağ kalımınıen az %50 oranında azaltan en yüksek serum dilüsyonunun tersi olarak ifade edilmektedir.

PREVENAR 13 pivot çalışmaları 13 serotip için fonksiyonel OPA antikor yanıtlarının aşılama yapıldıktan 1 ay sonra ruhsatlandırılmış 23 -valan pnömokokal polisakkarid aşısı ile ortak 12 serotipe[1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F] eşdeğer olduğunu ve bazı serotiplerde ise üstünolduğunu göstermek için tasarlanmıştır. PREVENAR'a özgü olan serotip 6A'ya alınan yanıt spesifikOPA titresi aşılama öncesi düzeylerin üzerinde 4 kat artış belirlenerek değerlendirilmişti r.

Avrupa ve ABD'de yaşları 18 ile 95 arasında değişen farklı yaş gruplarında PREVENAR 13'ün immünojenisitesinin değerlendirildiği beş klinik çalışma yürütülmüştür. Halen PREVENAR 13 ileyürütülen klinik çalışmalar, çalışmaya katılmadan 5 yıl önce bir vey a daha fazla 23-valanpnömokokal polisakkarid aşısı ile aşılanmış 65 yaş üzeri erişkinler de dahil 18 yaş ve üzeri erişkinlereait immünojenisite verileri sağlamaktadır. Her çalışmaya sağlıklı erişkinler ve bireyleri pnömokokalenfeksiyonu (örn. Kronik Kardiyovasküler hastalık, astım dahil kronik pulmoner hastalık, renalbozukluklar ve diyabet mellitus, alkolik karaciğer hastalığı dahil kronik karaciğer hastalığı)geçirmelerine yatkın hale getiren altta yatan stabil bir hastalığı olan immünkompetan erişkinler vesigara ve alkol tüketimi gibi risk faktörleri olan erişkinler dahil edilmiştir.

PREVENAR 13'ün immünojenisite ve güvenliliği daha önce pnömokokal polisakkarid aşısı ile aşılanmış olanlar dahil 18 yaş ve üstü erişkinlerde kanıtlanmıştır.

PPSV23 He aşılanmamış erişkinlerde gerçekleştirilen klinik çalışmalar

ABD'de PREVENAR 13 için yapılan kontrollü modifiye çift kör bir klinik çalışmada (Çalışma 1), PREVENAR 13 ya da PPSV23 alacak, yaşları 60 ila 64 arasında değişen daha önce PPSV23 ileaşılanmamış erişkinler rastgele seçilmiştir (1:1). Buna ek olarak, yaşları 50 ila 59 ve 18-49 yaşarasında değişen erişkinler çalışmaya alınmış ve bu kişilere 1 doz PREVENAR 13 (açık etiketli)verilmiştir.

Yaşları 60 ila 64 arasında değişen erişkinlerde, PREVENAR 13 tarafından oluşturulan OPA GMT'leri, her iki aşıda ortak 12 serotip için PPSV23 tarafından oluşturulanlara eşit veya daha fazlaolmuştur. 9 serotip için OPA titrelerinin PREVENAR 13 ile aşılanan kişilerde istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha fazla olduğu gösterilmiştir.

Yaşları 50 ila 59 arasında değişen erişkinlerde PREVENAR 13 tarafından oluşturulan OPA antikor GMT'leri, 13 serotipin tamamı için yaşları 60 ila 64 arasında değişen erişkinlerde PREVENAR 13tarafından oluşturulan ilgili OPA antikor GMT'lerine eşit etkinlikte bulunmuştur. 9 serotiple ilgilibağışıklık yanıtları yaşa bağlıdır ve 50-59 yaşındaki erişkinlerde 60-64 yaşındaki erişkinlere kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazladır.

Tek doz PREVENAR 13 alan 50 yaş ve üstü yetişkinlerde 6A serotip için OPA titreleri tek doz PPSV23 alan 60 yaş ve üstü yetişkinlere nazaran anlamlı ölçüde daha fazladır.

Daha önce PPSV23 ile aşılanmış erişkinlerde gerçekleştirilen klinik çalışmalar

PREVENAR 13 ve 23-valanlı pnömokokal polisakkarid aşısına alınan bağışıklık yanıtları çalışmaya katılmadan en az 5 yıl önce tek doz pnömokok al polisakkarid aşısı olan 70 yaş ve üstü erişkinlerdebirebir kafa kafaya karşılaştırma çalışmasında karşılaştırılmıştır.

Klinik çalışma başlamadan en az 5 yıl önce pnömokokal polisakkarid aşısı olmuş erişkinlerde 12 ortak serotip için PREVENAR 13 ile elde edilen OPA GMT değerleri 23-valan pnömokokalpolisakkarid aşısı ile elde edilen değerlerle eşdeğerdir. Ayrıca, bu çalışmada 12 ortak serotipin10'unda OPA GMT değerlerinin istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla olduğu belirlenmiştir.PREVENAR 13 ile aşılandıktan sonra serotip 6A'ya alınan bağışıklık yanıtları 23-valan pnömokokalpolisakkarid aşısına göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazladır.

Klinik çalışma başlamadan en az 5 yıl önce 23 -valan pnömokokal polisakkarid aşısı olmuş 70 yaş ve üstü erişkinlerde PREVENAR 13 aşısı yapıldıktan bir yıl sonra OPA titreleri aşılamadan bir aysonrasına göre düşmüş olsa da tüm serotiplerde OPA titreleri başlangıç düzeylerine göre yüksekolmaya devam etmiştir.

PPSV23 ile aşılanmamış erişkinlerde art arda PREVENAR 13 ve PPSV23 aşılaması klinik çalışması

Yaşları 60 ila 64 arasında değişkenlik gösteren PPSV23 ile aşılanmamış erişkinlerde gerçekleştirilen randomize bir klinik çalışmada (Çalışma 3), 223 kişiye önce PPSV23 ve bir sene sonra daPREVENAR 13 (PPSV23/PREVENAR 13) ve 478 kişiye sadece PREVENAR 13 verilmiştir. OPAantikor titreleri PREVENAR 13 aşılamasından 1 ay sonra ölçülmüştür.

PPSV23 'ten bir sene sonra PREVENAR 13 ile aşılananlara OPA GMT'ler, sadece PREVENAR 13 ile aşılananlarla karşılaştırıldığında azalmıştır. Buna benzer olarak, Çalışma 2'de önceden PPSV23ile aşılanmış >70 yaşındaki erişkinlerde yapılan araştırma amaçlı analizlerde, sadece PREVENAR 13ile aşılananlarla karşılaştırıldığında PPSV23'ten bir yıl sonra PREVENAR 13 ile aşılanmada OPAGMT'lerin azaldığı gözlenmiştir.

Ayrıca Çalışma 3'te, 266 kişi PREVENAR 13 ve bir yıl sonrasında PPSV23 ile aşılanmıştır (PREVENAR 13/PPSV23). PREVENAR 13'tenbir yıl sonra uygulanan PPSV23'ün ardından OPAantikor GMT'leri (PREVENAR 13/PPSV23), 12 ortak serotip için PPSV23 tek dozundan (N=237)sonrakilere düşük bulunmamıştır [GMT oranı (PPSV23 'ye göre PREVENAR 13/PPSV23) için %95GA alt limiti >0,5 olmuştur]. Yaşları 60 ila 64 arasında değişen PPSV23 ile aşılanmamış erişkinlerdegerçekleştirilen Çalışma 1'de, 108 kişiye PPSV23'ten 3,5 ila 4 yıl sonra PPSV23 verilmiş(PREVENAR 13/PPSV23) ve 414 kişiye tek doz PPSV23 verilmiştir. Çalışma 3'teki bir yıllık dozuygulama süresiyle karşılaştırıldığında genel olarak serotipe özgü daha yüksek OPA GMT oranları[(PREVENAR 13/PPSV23) /PPSV23] gözlenmiştir.

PPSV23 ile aşılanmamış erişkinlerde mevsimsel üç valanlı influenza aşısı (TV) ile eş zamanlı uygulanmış PREVENAR 13'ü değerlendirme klinik çalışmaları

İki randomize, çift kör klinik çalışma; yaşları 50 ila 59 arasında değişen PPSV23 aşılanmamış erişkinlerde (ABD'de gerçekleştirilen Çalışma 5) ve >65 yaşındaki erişkinlerde (Avrupa'dagerçekleştirilen Çalışma 6) inaktif TIV (Sonbahar 2007/Bahar 2008 TIV, A/H1N1, A/H3N2 ve Bsuşları) ile eş zamanlı uygulanan PREVENAR 13'ün immünojenisitesini değerlendirmiştir.

Her bir klinik çalışmada, bir gruba aynı anda PREVENAR 13 ve TIV ve bunun ardından yaklaşık bir ay sonra plaseb o verilmiştir. Diğer gruba, aynı anda TIV ve plasebo ve yaklaşık bir ay sonra daPREVENAR 13 verilmiştir.

TIV tarafından oluşturulan antikor yanıtları, TIV aşılamasından bir ay sonra hemaglütinasyon inhibisyon tayini (HAI) yoluyla ölçülmüştür. Her TIV suşu için HAI titresinde >4 kat artış görülen(yanıt veren) olguların oranı, aşılamadan 1 ay sonra değerlendirilmiştir. İki grup arasındaki (eşlikeden eksi (TIV+Plasebo)) yanıt verenlerin oranlarındaki farklılık için %95 GA alt limiti-%10'dandaha fazlaysa, her bir TIV aşı antijeni için daha düşük olmadığı gösterilmiştir.

Yaşları 50 ila 59 arasında değişen olgularda, sadece TIV ile karşılaştırıldığında TIV ile eş zamanlı uygulanan PREVENAR 13'ten sonra 3 TIV suşunun her biri için daha düşük olmadığı gösterilmiştir.

>65 yaşındaki olgularda, A/H1N1 ve B-suşları için daha düşük olmadığı gösterilirken-%10,4 değerinde %95 GA alt limiti olan A/H3N2 için gösterilmemiştir.

Çalışmalar ayrıca, sadece PREVENAR 13 uygulamasına kıyasla PREVENAR 13'ün TIV ile eş zamanlı uygulanması durumunda PREVENAR 13 antikor yanıtlarını değerlendirmiştir.Antipolisakkarid bağlayıcı antikor yanıtları (IgG), bir olgu alt grubunda PREVENAR 13aşılamasından bir ay sonra ELISA IgG ile ölçülmüştür. IgG GMC oranları için 2 yönlü %95 GA altlimitinin (Sadece PREVENAR 13'e göre PREVENAR 13 + TIV) >0,5 olması halind e, daha düşükolmadığı gösterilmiştir. Bir post-hoc analizde, OPA antikor yanıtları aynı kriterler kullanılarakdeğerlendirilmiştir.

Yaşları 50 ila 59 arasında değişen olgularda ELISA ile ölçülen PREVENAR 13 IgG antikor yanıtları, sadece PREVENAR 13 uygulaması ile karşılaştırıldığında TIV ile eş zamanlı uygulananPREVENAR 13'ten sonra 13 serotipin tamamı için daha düşük olmamıştır ve OPA GMToranlarındaki bu durum, 13 serotipten 8'i için de gözlenmiştir.

>65 yaşındaki olgularda ELISA ile ölçülen PREVENAR 13 IgG antikor yanıtları, sadece PREVENAR 13 uygulaması ile karşılaştırıldığında TIV ile eş zamanlı uygulanan PREVENAR 13 'tensonra 13 serotipten 12'si için eşit veya daha fazla olmuştur ve OPA GMT oranlarının eşit veya fazlaoluşu, 13 serotipten 10'u için gözlenmiştir.

Özel popülasyonlar ile ilgili ek bilgi:

Aşağıda belirtilen hastalıklara sahip kişilerde pnömokokal hastalığı riski artmaktadır. Bu özel popülasyonlarda PREVENAR 13 'ün sağladığı antikor düzeylerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Orak hücreli anemi hastalığı

Çalışmaya alınmadan en az 6 ay öncesinde bir veya iki doz 23-valan pnömokokal polisakkarid aşısı olmuş, yaşları 6 ile 18 yaş arasında değişen orak hücre li anemisi olan 158 çocuk ve adölesana 6 ayarayla 2 doz PREVENAR 13 aşısının uygulandığı bir açık etiketli tek kollu çalışma Fransa, İtalya,İngiltere, ABD, Lübnan, Mısır ve Suudi Arabistan'da yürütülmüştür. İlk aşılamadan sonraPREVENAR 13 'ün neden olduğu hem IgG GMC hem de OPA GMT testleri ile ölçülen antikordüzeyleri aşılamadan önceki değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazladır. İkincidozdan sonraki bağışıklık yanıtları birinci dozdan sonraki yanıtlara benzerdir. İkinci dozdan bir yılsonra hem IgG GMC hem de OPA GMT ile ölçülen antikor düzeyleri sayısal olarak aynı olan serotip3 ve 5 dışında ilk PREVENAR 13 dozund an önceki düzeylerden yüksektir.

HIV enfeksiyonu

Daha önce pnömokokal aşısı olmamış çocuklar ve erişkinler

CD4 > 200 hücre/mikrolitre (ortalama 717,0 hücre/mikrolitre), viral yükü<50,000 kopya/mL (ortalama 2090,0 kopya/mL) olan, AIDS'e bağlı hastalığı olmayan ve daha önce bir pnömokok al aşısıolmamış HIV ile enfekte çocuklar ve erişkinlere 1 ay arayla 3 doz PREVENAR 13 uygulanmıştır.Genel tavsiyeler uyarınca, bu aşılamanın ardından tek doz 23-valan pnömokokal polisakkarid aşısıyapılmıştır. Her aşı dozundan yaklaşık 1 ay sonra 259 -270 değerlendirilebilir deneğin bağışıklıkyanıtları değerlendirilmiştir. İlk dozdan sonra, PREVENAR 13'ün neden olduğu hem IgG GMC hemde OPA GMT testleri ile ölçülen antikor düzeyleri aşılamadan önceki değerlere göre istatistikselolarak anlamlı derecede daha fazladır. İkinci ve üçüncü doz PREVENAR 13'ten sonra bağışıklıkyanıtları ilk dozdan sonraki yanıtlara benzer ya da daha yüksektir.

Daha önce 23-valanlı pnömokokal polisakkarid aşısı ile aşılanmış erişkinler

HIV ile enfekte, CD4 > 200 hücre/mikrolitre (ortalama 609,1 hücre/mikrolitre), viral yükü <50,000kopya/mL (ortalama 330,6 kopya/mL) olan, AIDS'e bağlı hastalığı olmayan ve çalışmaya alınmadanen az 6 ay önce 23 -valan pnömokokal polisakkarid aşısı ile aşılanmış 18 yaş ve üstü erişkinlere kayıtanında ve ilk dozdan 6 ay ve 12 ay sonra olmak üzere toplamda 3 doz PREVENAR 13 aşısıuygulanmıştır. Her PREVENAR 13 aşı dozundan yaklaşık 1 ay sonra 231 -255 değerlendirilebilirdeneğin bağışıklık yanıtları incelenmiştir. İlk dozdan sonra, PREVENAR 13'ün neden olduğu hemIgG GMC hem de OPA GMT testleri ile ölçülen antikor düzeyleri aşılamadan önceki değerlere göreistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazladır. İkinci ve üçüncü do z PREVENAR 13'ten sonrabağışıklık yanıtları ilk dozdan sonraki yanıtlara benzer ya da daha yüksektir. Çalışmada, 162 denekdaha önce bir doz 23 -valan pnömokokal polisakkarid aşısı, 143 denek daha önce 2 doz ve 26 denekise daha önce 2'den fazla dozda 23 -valan pnömokokal polisakkarid aşısı olmuştur. Daha önce ikiveya daha fazla dozda 23 -valan pnömokok al polisakkarid aşısı olmuş deneklerde daha önce tek dozaşı olmuş deneklere benzer bağışıklık yanıtı alınmıştır.

Hematopoietik kök hücre nakli

2 yaşında ya da sonra allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) olmuş ve altta yatan hastalığı hematolojik olarak tamamen gerileyen ya da lenfoma ve miyelom durumunda kısmi de olsa çok iyigerileme görülen çocuklar ve erişkinlere dozlar arasında en az 1 ay ara verilerek üç doz PREVENAR13 uygulanmıştır. İlk doz HSCT'den 3 ile 6 ay sonra uygulanmıştır. Üçüncü dozdan 6 ay sonradördüncü PREVENAR 13 (rapel) dozu uygulanmıştır. Genel tavsiyeler uyarınca, dördüncüPREVENAR 13 dozundan bir ay sonra tek doz 23-valanlı pnömokokal polisakkarid aşısı yapılmıştır.Aşılamadan yaklaşık bir ay sonra 168-211 değerlendirilebilir deneğin bağışıklık yanıtı IgG GMC testiile ölçülmüştür. Her PREVENAR 13 dozundan sonra PREVENAR 13 antikor düzeylerinde artışaneden olmuştur. Dördüncü doz PREVENAR 13 uygulandıktan sonra bağışıklık yanıtları üçüncü doza

göre tüm serotipler için anlamlı ölçüde artmıştır. Bu çalışmada fonksiyonel antikor (OPA) titreleri ölçülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, jüvenil toksisitesi ve lokal tolerans çalışmaları şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayandırılan PREVENAR 13'ün temsili aşı formülasyonu ileyapılan çalışmalar, insanlarda hiçbir özel tehlikeye işaret etmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Alüminyum fosfat süspansiyonu Sodyum klorürSüksinik asitPolisorbat 80 (E433)

Enjeksiyonluk su

Adjuvan için bölüm 2'ye bakınız.

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürünün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmaması gerekir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C'de (buzdolabında) saklanmalıdır.

Dondurulmamalıdır. Aşı donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

piston tıpası (latekssiz klorobutil lastik) ve koruyucu uç kapağı (latekssiz izopren bromobütil lastik) olan kullanıma hazır Tip I cam enjektör içinde enjeksiyonluk 0,5 mL süspansiyon (iğneli 1 'lik, 10'lukve 50'lik ambalaj)

Tüm ticari şekiller piyasada bulunmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Saklama sırasında, beyaz bir tortu ve berrak bir sıvı görülebilir. Bu ilacın bozulduğunu göstermez.

Aşı, şırıngadan hava çıkarmadan önce homojen beyaz bir süspansiyon elde etmek için iyice çalkalanmalı ve uygulanmadan önce fiziksel görünümünün değişimi ve/veya herhangi bir partikülat

madde bakımından görsel olarak kontrol edilmelidir. Bunların dışında bir görünüm olması halinde kullanmayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller”Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy-İSTANBUL Telefon no: (212) 310 70 00 - Faks no: (212) 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.11.2012 Ruhsat yenileme tarihi: 09.10.2015