Oryva 15 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ORYVA® 15 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablette;

Etkin madde:

Aripiprazol 15 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen) 98,58 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Açık pembe renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ORYVA yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.

ORYVA yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransınönlenmesinde endikedir.

ORYVA antidepresan tedaviye dirençli majör depresyon hastalarında antidepresan tedaviyi güçlendirmek için ekleme tedavisi olarak endikedir.

ORYVA pediyatrik hastalarda (6 -17 yaş) başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistikbozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

Şizofrenide

ORYVA'nın önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. ORYVA'nın idame dozu günde 15 mg'dır. Klinik çalışmalardaaripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük maksimum doz30 mg'ı aşmamalıdır.

1/22

Bipolar Manide

ORYVA, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısasürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinikçalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliği klinik çalışmalar iledeğerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinikdurum göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

ORYVA'nın antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. ORYVA antidepresanlarla kombineolarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlarında etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg'ıaşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'a azaltılması göz önüne alınabilir.

Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titre edilerek önerilen günlükdoz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlükmaksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.

Aripiprazol 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkililiği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş)

ORYVA'nın önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ila 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. ORYVA dozu tolerabilite ve yanıt doğrultusunda kişiye göreayarlanmalıdır.

Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından arttırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadar olan dozayarları kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.

Uygulama şekli:

Ağız yoluyla alınır.

ORYVA tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,

2/22

tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Aripiprazolün 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda aripiprazolün şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman dahadüşük başlangıç dozu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet:CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlıolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu tekraryükseltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:

Aripiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katına çıkarılmalıdır.Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusunda yapılmalıdır. CYP3A4indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aripiprazol dozu önerilen dozaazaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun %25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.

CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (%50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (%25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Aripiprazol doğrudan antidepresan tedavi amaçlı kullanılmamalıdır.

3/22

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya datedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir.Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, endüşük miktarda reçete edilmelidir.

Kardiyovasküler bozukluklar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, aripiprazol ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

QT uzaması:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesinde QT uzamasıhikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotik tedavisüresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, ORYVA alan hastalarda tardif diskinezi belirtive bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu bulgulargeçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahi ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer ekstrapiramidal semptomlar:

Pediyatrik klinik çalışmalarda aripiprazol ile tedavi sırasında akatizi ve parkinsonizm gözlemlenmiştir. Aripiprazol ile tedavi edilen hastada diğerekstrapiramidal belirti ve semptomlar gözlenirse, doz azaltması ve yakın klinik gözlemdeğerlendirilmelidir.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadirNMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği, mentaldurumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı,taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS ile ilişkili olmamaklabirlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği degörülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nin diğer klinikbelirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, ORYVA dahil bütün antipsikotikilaçlar kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumları olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4/22

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

_

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprazol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82,4; aralık: 56-99 yaş),aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski daha yüksekbulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1,7 olduğu plasebogrubu ile karşılaştırıldığında %3,5'tir. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyükbir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibinedenlerle olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,6'lık kısmınakarşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1,3'ünde serebrovasküler advers olaylarbildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biriolan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküleradvers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır. Aripiprazol demanslailişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastalarınşiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailede diyabetöyküsü olmasıdır. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılıadvers olayların (diyabeti de içeren) insidans oranlarında ya da anormal glisemi laboratuvardeğerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. ORYVA ile yada diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı adversolaylar için doğrudan karşılaştırmalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir.ORYVA'yı da içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirtive bulgularına karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş yada diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşıdüzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipersensitivite:

Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kilo artışı:

Kilo artışı genellikle şizofreni ve bipolar mani hastalarında, eş morbiditelere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekline bağlı olarakgörülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçetelenmiş hastalarda,pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikle diyabet hikayesi,tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyan hastalardadır.Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışına sebep olduğugösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Bipolar manisi olan adolesan hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrasında aripiprazolün kilo alımıyla ilişkilendirildiği görülmüştür. Bipolar manisi olanadolesan hastalarda kilo artışı izlemi yapılmalıdır. Kilo artışı klinik olarak belirgin ise dozazaltma dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

5/22

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatlikullanılmalıdır.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol reçete edilen hastalar arasında, daha önceden kumar oynama öykülerine sahip olup olmadıklarına bakılmaksızın,pazarlama sonrası raporlarda patolojik kumar oynama bildirilmiştir. Daha önceden patolojikkumar oynama öyküsüne sahip hastalar artmış risk altında olabilirler ve daha dikkatliizlenmelidirler (Bkz. Bölüm 4.8).

Pazarlama sonrası vaka raporlarında hastaların kumar oynama için yoğun arzu yaşantıladıkları ve aripiprazol kullanırken bu arzuyu kontrol edemedikleri öne sürülmüştür. Daha az bildirilen diğerkompulsif davranışlar; cinsel arzular, alışveriş, yemek yeme/ tıkınarak yeme ve diğer dürtüsel yada kompulsif davranışlardır. Hastalar bu davranışları anormal olarak tanımlamadıklarındanaripiprazol reçete eden hekimlerin hastalarına/hasta yakınlarına yeni başlayan ya da yoğun olan,kumar oynama isteği, kompulsif cinsel dürtüler, kompulsif alışveriş, tıkınarak ya da kompulsifyemek yeme vb. kompulsif arzularla ilgili sorular sormaları önemlidir. Dürtü kontrolbelirtilerinin altta yatan bozuklukla da ilişkili olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.Hepsinde olmasa da bazı vakalarda, doz azaltımı ya da tedavi kesilmesi sonrası dürtüsellikteazalma bildirilmiştir. Kompulsif davranışlar eğer fark edilmezlerse hastanın kendisine ya dabaşkalarına zarar vermesi ile sonuçlanabilir. Hastada bu tarz dürtüler fark edildiğinde dozazaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467)yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilenadvers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0,3; aripiprazol %1);ortostatik sersemlik (plasebo %0,3; aripiprazol %0,5) ve senkop (plasebo %0,4; aripiprazol%0,5). 6-17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ileilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo %0; aripiprazol %0,5);ortostatik sersemlik (plasebo %0; aripiprazol %0,3) ve senkop (plasebo %0; aripiprazol %0,2)olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %0,8'inde(112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçlarlabirlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceğihastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

İlacın kötüye kullanımı ve bağımlılık:

Kötüye kullanım: Aripiprazol, ilacın kötüye kullanımı, tolerans gelişimi veya fiziksel bağımlılık potansiyeli bakımından insanlar üzerinde sistematik olarak çalışılmamıştır. Bu nedenle, ilaçkötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatli değerlendirilmelidir ve bu hastalar ORYVAkullanırken herhangi bir yanlış kullanım veya kötüye kullanım belirtisi açısından yakındanizlenmelidir (tolerans gelişimi, doz artışı, ilaç arama davranışı gibi).

Bağımlılık: Klinik çalışmalarda herhangi bir ilaç arama davranış eğilimi açığa çıkmamış olmasına rağmen, bu gözlemler sistematik değildir ve bu sınırlı deneyimler esas alınarakherhangi bir aktif santral sinir sistemi ilacının piyasaya verildikten sonra, ne ölçüde yanlışkullanılacağını, saptırılacağını ve/veya kötüye kullanılacağını tahmin etmek mümkün değildir.

6/22

Uyku apnesi sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan yada uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda ORYVAkullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Dikkat Eksikliği — Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) komorbiditesi olan hastalar:

Bipolar I bozukluk ve ADHD'nin yüksek sıklıklı komorbiditesine rağmen aripiprazol ile stimulanlarınbirlikte kullanılmasına ilişkin az güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu sebeple, bu ilaçların birlikteuygulanması sırasında daha dikkatli olunmalıdır.

Düşme:

Aripiprazol, düşmeye neden olabilecek uyku hali, postüral hipotansiyon, motor ve duyusal dengesizliğe neden olabilir. Daha yüksek risk altındaki hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıve daha düşük bir başlangıç dozu düşünülmelidir (örn., Yaşlı veya güçten düşmüş hastalar; bkz.Bölüm 4.2).

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan (Bkz. Bölüm 4.8) birincil etkileri göz önüne alındığında, ORYVA santral etki gösteren diğer ilaçlarlaveya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, aı-adrenerjik reseptörantagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma potansiyelinesahiptir.

Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Başka ilaçların ORYVA üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir, fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.

Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozajayarlaması gerekmemektedir.

Kinidin ve diğer güçlü CYP2D6 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks'ı değişmezken, aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolit olandehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır. Kinidinlebirlikte uygulanması durumunda aripiprazol dozu, normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir.Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.

Ketokonazol ve diğer CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. ZayıfCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6

7/22

metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün plazma konsantrasyonlarını yükseltir. ORYVA'nın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığı göz önünealındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır.Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ORYVA dozu, normal dozun yaklaşık yarısınaindirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltmasıuygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ORYVA dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 (örn.; diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ORYVA ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.

Karbamazepin ve diğer CYP3A4 indükleyiciler:

Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla, aripiprazolün Cmaks ve EAA'sınıngeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzer şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.

ORYVA karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ORYVA dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirapin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir vebu yüzden benzer doz artırılması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedavidençekildiğinde, ORYVA dozu önerilen doza indirilmelidir.

Famotidin, valproat ve lityum:

Aripiprazol valproat veya lityum ile birlikte kullanıldığında, klinik bakımdan aripiprazol konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Bu sebeple aripiprazol ile valproat veyalityumun birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur.

ORYVA'nın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10 mg/gün -30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazol vedehidro-aripiprazol, CYP1A2'nin aracılığındaki metabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecekbir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle buenzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.

Aripiprazol; valproat, lityum veya lamotrijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotrijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.

Serotonin sendromu:

Aripiprazol kullanan hastalarda serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir ve bu duruma dair belirti ve bulgular özellikle seçici serotonin gerialım inhibitörü/seçici serotonin noradrenalingerialım inhibitörü (SSRI/SNRI) gibi diğer serotonerjik ilaçlar veya aripiprazolkonsantrasyonunu yükselttiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanılan vakalarda gözlenmektedir(Bkz. Bölüm 4.8).

8/22

Alkol: Birçok psikoaktif tedavide olduğu gibi hastalara ORYVA kullanımı sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvan çalışmaları, potansiyel gelişimsel toksisiteyi hariç bırakamamıştır(Bkz. Bölüm 5.3). Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayıplanlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, ORYVAhamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysakullanılmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yenidoğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Sonuç olarak yenidoğan bebekler dikkatle izlenmelidir.

ORYVA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Aripiprazol ve metabolitleri insan sütüne geçmektedir. İlacın anne için önemi veya emzirmenin bebek için önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilmesi yönünde bir kararverilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Aripiprazol, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Aripiprazol santral sinir sistemi ve görme yetisi üzerine etkileri nedeniyle araç kullanma yetisi üzerinde minör ya da orta düzeyde bozulmalara neden olabilir. Bu etkiler sedasyon, sersemlik,senkop, görme bulanıklığı ve çift görmeyi içerir (Bkz. Bölüm 4.8).

9/22

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır. Her biri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların %3'ünden daha fazlasında ortayaçıkmıştır.

Advers Reaksiyon Tablosu

Aripiprazol tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyon sıklıkları aşağıdaki tabloda verilmektedir. Tabloda verilen advers reaksiyonlar klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrası raporlanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler daha ciddi istenmeyen etkilerle başlanıpistenmeyen olayın ciddiyeti azalacak şekilde devam edilmiştir.

Pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı spontan raporlama ile gerçekleştiği için mümkün olamamaktadır. Bu nedenle pazarlama sonrası raporlanan istenmeyen etkilerin sıklığı“bilinmiyor” olarak sınıflanmaktadır.

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Lökopeni Nötropeni Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Alerjik reaksiyon (anafilaktik reaksiyon,dilde şişme, dilde veyüzde ödem, alerjikkaşıntı veya ürtikereeşlik eden anjiyoödem)
Endokrin hastalıkları		Hiperprolaktinemi		Diyabetik hiperosmolar komaDiyabetik ketoasidoz
Metabolizma ve beslenmehastalıkları	Diabetes mellitus	Hiperglisemi		Hiponatremi Anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk (İnsomni) Anksiyete Huzursuzluk	Depresyon Hiperseksüalite		İntihar girişimi İntihar düşüncesi Tamamlanmış intihar Patolojik kumar oynama Dürtü kontrol bozukluğu Poriomani Agresyon Ajitasyon Sinirlilik Aşırı alışveriş yapma Aşırı yeme

10/22

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Akatizi Ekstrapiramidal bozukluklar Tremor Baş ağrısı Sedasyon Somnolans Sersemlik	Tardif diskinezi Distoni Huzursuz bacak sendromu		Nöroleptik malign sendrom (NMS) Grand mal konvülsiyon Serotonin sendromuKonuşma bozukluğu
Göz hastalıkları	Bulanık görme	Diplopi Fotofobi		Okulerjik kriz
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi		Ani açıklanamayan ölüm Torsades de pointes Ventriküler aritmiKardiyak arrestBradikardi
Vasküler hastalıklar		Ortostatik hipotansiyon		Venöz tromboemboli (pulmoner emboli vederin ven trombozudahil) Hipertansiyon Senkop
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Hıçkırık	Uyku apnesi sendromu	Aspirasyon pnömonisi LaringospazmOrofarengeal spazm
Gastrointestinal hastalıklar	Konstipasyon Dispepsi Bulantı Artmış tükürük sekresyonu Kusma			Pankreatit Disfaji Diyare Karında rahatsızlık hissi Midede rahatsızlık hissi
Hepato-biliyer hastalıklar				Karaciğer yetmezliği Hepatit Sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları				Döküntü Işığa duyarlılık reaksiyonları Alopesi Hiperhidroz Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları				Rabdomiyoliz Kas ağrısıKas katılığı

11/22

	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları				İdrar tutamama İdrar retansiyonu
Gebelik, puerperiyumdurumları veperinatalhastalıklar				Neonatal yoksunluk sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Bitkinlik			Vücut ısısının ayarlanmasındabozukluk (hipotermi yada yüksek ateş) Göğüs ağrısı Periferik ödem
Araştırmalar				Vücut ağırlığında azalma Kilo artışı Alanin aminotransferaz düzeyinde artma (ALT)Aspartataminotransferazdüzeyinde artma (AST)Gamma-glutamiltransferaz düzeyindeartma (GGT) Alkalin fosfataz yüksekliğiQT uzamasıArtmış kan şekeridüzeyi Artmış glikozile hemoglobin düzeyiKan glukoz düzeyindedalgalanmaArtmış kan kreatininfosfokinaz düzeyi

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımları

Yetişkinler:

Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni

- Uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere, haloperidol ile tedaviedilenlere (%57,3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'ningörülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13,1 olarak bulunmuştur.

12/22

Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14,8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15,1 olarakbulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-12

haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23,5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53,3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi görenhastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26,6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17,6olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18,2 ve plasebo ile tedavigören hastalar için %15,7 olarak bulunmuştur.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-

Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarında pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil,rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda %18, plaseboile tedavi edilen hastalarda %2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alanhastalarda %3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9 olmuştur. Pediyatrik (6 ila 17 yaş) kısadönem otistik bozukluk çalışmalarında Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ileplasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0,1; plasebo -0,4). Barnes AkatiziSkalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol veplasebo grupları arasında birbirine benzer bulunmuştur.

Akatizi:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12,1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar için%3,2 olarak bulunmuştur. Şizofreni hastalarında, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavigörenler için %6,2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3'tür.

Distoni:

Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslarında spazm,bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik Busemptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçların daha yüksekdozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskininerkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.

Prolaktin:

Onaylı endikasyon(lar)da yürütülen klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında tedavi başlangıcı ile kıyaslandığında aripiprazol kullananlarda serum prolaktin düzeylerinde artış veazalmalar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Laboratuvar parametreleri:

Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (Bkz. Bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindekiartışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında %3,5 ve plaseboalanlarda %2'dir.

Diğer bulgular:

13/22

Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemive diyabeti içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:

Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlararipiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıklarapor edilmiştir:

Somnolans/sedasyon ve ekstrapiramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10) ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, <1/10) rapor edilmiştir.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıkları ve türleriyetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrikhastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon veyorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzınkuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Patolojik kumar oynama ve diğer dürtü kontrol bozuklukları:

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, kompulsif alışveriş ve tıkanırcasına veya kompulsif yemek yeme gözlenebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumlakarşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasındaletarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi, ishal, bulantı ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca,çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumlakarşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans, ekstrapiramidalbulgular ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vitalbulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi adversdeğişiklikler gözlenmemiştir.

Doz aşımı tedavisi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımı ihtimaligöz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve

14/22

muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografi monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikalgözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.

Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını %51 ve Cmaks'ını %41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.

Hemodiyaliz:

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HT1a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2a reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro,

aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTia ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfai-adrenerjik ve histamin Hı reseptörlerine iseorta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesine orta derecedebağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur.Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer kliniketkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0,5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitron emisyon tomografisiile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlamameydana gelmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinler

Şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1.228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt verenhastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazolgrubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde

15/22

daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini (MADRS) de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden dahafazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Kilo artışı:

Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, yada hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilirhastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7oranında kilo artışı olmuştur (ör. başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80,5 kg için en az 5,6 kgartış).

Lipid parametreleri:

Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolesterol, trigliserit, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) vedüşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediğigösterilmemiştir.

Prolaktin

Prolaktin seviyeleri, tüm klinik çalışmalarda, aripiprazolün bütün dozları için değerlendirilmiştir (n= 28.242). Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hiperprolaktinemi veya artmış serumprolaktinin görülme sıklığı (%0,3), plasebo (%0,2) ile benzerdir. Aripiprazol alan hastalarda,başlangıca kadar geçen median süre 42 gün ve ortalama süre ise 34 gündür.

Aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda; hipoprolaktinemi veya azalmış serum prolaktinin görülme sıklığı %0,4 iken plasebo ile tedavi edilmiş hastalarda bu değer %0,02'dir. Aripiprazolalan hastalarda, başlangıca kadar geçen median süre 30 gün ve ortalama süre 194 gündür.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manikbulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Buçalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlikgöstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkininsürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum vehaloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

16/22

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıtvermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilavetedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış mani hastalarında yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının tekrarınınönlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarınınönlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

12 haftalık lityum veya valproat tedavisine ek aripiprazolle (10 mg/gün - 30 mg/gün) süregelen remisyona giren son atağı manik ya da karma epizod olan Bipolar I hastalarla (Young ManiDerecelendirme Ölçeği (Y-MRS) ve (MADRS) total skorları <12) yürütülen 52 haftalık birplasebo kontrollü çalışmada ekleme tedavisinde aripiprazol riskte %46'lık azalmayla (risk oranı:0,54) bipolar atağın tekrarlamasını önlemede plaseboya göre üstünlük ortaya koymuş yinemaninin tekrarını önlemede de plaseboya göre riski %65 azaltmıştır (risk oranı:0,35). Bununlabirlikte ekleme tedavisinde aripiprazol depresyonun tekrarlamasında plasebo eklemesine göreüstün etkinlik ortaya koyamamıştır. Aripiprazol ekleme tedavisinde Klinik Global İzlenimÖlçeği - Bipolar versiyonu (KGİ-BP) Hastalık Şiddeti Skorları (SOI, mani) gibi ikincil etkinlikölçütlerinde de plaseboya üstündür. Bu çalışmada hastalara kısmi yanıtsızlığı belirleyebilmekiçin açık etiketli fazda lityum ya da valproat monoterapisi verilmiştir. Hastalar en az 12 ardışıkhaftalık süreçte aripiprazol ve duygu durum düzenleyicisi kombinasyonuyla stabilize edilmiştir.Stabil hastalar bu fazdan sonra kullanmakta oldukları duygu durum düzenleyicisine devamederken aripiprazol eklenecek ya da plasebo eklenecek şekilde çift kör randomize edilmişlerdir.Randomize fazda dört duygu durum düzenleyici alt-grubu mevcuttu: aripiprazol + lityum;aripiprazol + valproat; plasebo + lityum; plasebo + valproat. Herhangi bir duygu durum atağınınyinelemesi için Kaplan-Meier oranları aripiprazol + lityum kolunda %16 ve aripiprazol +valproat kolunda %18'ken, plasebo + lityum kolunda bu oran %45 ve plasebo+valproat kolunda%19 bulunmuştur.

Major depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üççift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Çalışmaya alınanpopülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıtöyküsü vardır, ayrıca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetinkontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersizyanıt alındığı da gösterilmiştir. Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton DepresyonSkalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAMD17skorunun > 14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyiolmamasıyla tanımlanmıştır.

Üç çalışmada da (n= 381, n= 362, n= 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresanmonoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelmegörülmüştür; ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalmaolarak tanımlanmıştır) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve

17/22

MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olmasıyla tanımlanmıştır) da anlamlı bir artış vardır.

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verilmiştir.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabilmiştir. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çalışmada sonnoktada ortalama son doz 10,7 mg/gün, 11,4 mg/gün'dür.

Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir. Kaydolan toplam popülasyonun%74'ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26 haftalık açıketiketli uzatma çalışmasından sonra da etkinin kaybolmadığı gözlenmiştir.

Şizofreni tanısı konmuş adolesanlarla yürütülen (n=146; 13-17 yaş) 60 ila 89 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada psikotik belirtilende relaps açısındanaripiprazol (%19,39) ve plasebo (%37,50) grupları arasında anlamlı fark saptanmıştır. Riskoranının nokta tahmini (HR) tüm popülasyonda 0,461 (%95 güven aralığı, 0,242-0,879) olarakhesaplanmıştır. Alt grup analizinde 13-14 yaş örneklem grubunda risk oranının (HR) noktatahmini 0,495, 15-17 yaş örneklem grubunda ise 0,454'tü. Bununla birlikte, daha gençpopülasyonda (13-14 yaş) HR tahmini grup sayısının düşük olması (aripiprazole, n=29; plasebo,n=12) nedeniyle tam da kesin değildir ve bu tahmin için belirlenen güven aralığı (0,151'den1,628'e) tedavi etkinliğine dair bir tablo çizmemiştir. Bunun aksine daha büyük yaştakiadolesanların dahil olduğu grupta (14-17 yaş; aripiprazol, n=69; plasebo, n=36) HR için %95'likgüven aralığı 0,242 ila 0,879'dur ve böylelikle daha büyük hastalarda tedavi etkinliğibelirlenebilmiştir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Başlangıçta Y-MRS skoru >20 olan, psikotik özelliği olan veya olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I bozukluğu için DSM-IV (Ruhsal Bozuklukları Tanı ve İstatistik El Kitabı)kriterini karşılayan 296 çocuk ve ergenlerde (10-17 yaş) 30 haftalık plasebo-kontrollü çalışmadaaripiprazol çalışılmıştır. Tüm hastaların dahil edildiği ilk etkililik analizinde, 139 hastada ADHDkomorbidite gözlenmiştir.

Toplam Y-MRS skorunun 4. hafta ve 12. hafta başlangıç noktasındaki değişimlerinde aripiprazol plaseboya göre üstündür. Post hoc testlerde, plasebo çalışmalarında ADHD komorbidite ileilişkili hastalarda ADHD'si olmayan hastalara kıyasla iyileşme daha fazla vurgulanmıştır.Nüksetmenin önlenmesi belirlenmemiştir.

30 mg ile tedavi edilen hastalar arasında en çok tedaviyle ortaya çıkan yan etkiler ekstrapiramidal bozukluklar (%28,3), somnolans (%27,3), baş ağrısı (%23,2) ve bulantı(%14,1)'dır. 30 haftalık tedavi aralığında ortalama kilo artışı 2,9 kg iken plasebo ile tedavi edilenhastalarda 0,98 kg'dır.

Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):

18/22

Aripiprazol ile 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2 mg/gün -15 mg/gün), diğeri sabit doz (5 mg/gün, 10 mg/gün veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli birçalışmada 6 ila 17 yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ilebaşlanmış, bir hafta sonra 5 mg/gün'e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadarhaftalık aralıklarla 5 mg/gün'lük artışlar yapılmıştır. Hastaların %75'inden fazlası 13 yaşındanküçüktür. Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ilekarşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bu bulgunun klinikönemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindeki artışlar güvenilirlik profilinedahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52 hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortakçalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda düşük serum prolaktin düzeyi insidansıkadınlarda (<3 ng/ml) ve erkeklerde (<2 ng/ml) sırasıyla 27/46 (%58,7) ve 258/298 (%86,6)olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama ağırlık artışı plaseboda 0,4 kg vearipiprazolde 1,6 kg olmuştur.

Aripiprazol uzun süreli bir plasebo kontrollü idame dönem çalışmasında da araştırılmıştır. Aripiprazolle 13-26 haftalık aripiprazol (2 mg/gün-15 mg/gün) stabilizasyon fazından sonra,stabil yanıt veren hastalar 16 hafta boyunca ya aripiprazol tedavisinde kalmaya devam etmiş yada plasebo tedavisine geçilmiştir. Kaplan-Meier relaps oranı 16. haftada aripiprazol için %35 veplasebo için de %52 bulunmuştur; 16 haftalık süreçte relaps için risk oranı (aripiprazol/plasebo)0,57'dir (istatistiksel anlamlılığı olmayan fark). Stabilizasyon fazında (26 haftaya kadar)ortalama kilo alımı aripiprazolle 3,2 kg iken, çalışmanın 16 haftalık 2. fazında aripiprazolle 2,2kg'lık daha artış görülmüş, plasebo grubunda ise bu artış 0,6 kg olmuştur. Ekstrapiramidalsemptomlar hastaların %17'sinde temel olarak stabilizasyon fazında bildirilmiş ve %6,5'likoranla tremor en sık görülen ekstrapiramidal belirti olarak tespit edilmiştir.

Kilo artışı:

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1,6 kg, plasebo grubunda0,4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7 artış aripiprazol grubunda%26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranında görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol, bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere, serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol, proteinlere yüksek oranda bağlanan

19/22

varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur veN-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olanilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadakiaripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %40'ını temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve %60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarla atılırve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde, aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofreni hastalarında farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşınınölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda, popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisiyoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek Yetmezliği:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Yetmezliği:

20/22

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma, hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olaninsanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 mg/kg/gün ila 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artışve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 mg/kg/gün ila 125mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunansafra konsantrasyonlarının %6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerininoldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak, aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan, tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yanetkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol, hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olandozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünde elde edilen)

Mısır nişastası Mikrokristalin selülozHidroksipropil selüloz

21/22

Magnezyum stearat Kırmızı demir oksit (E172).

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alu-Alu blister

28 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2015/642

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 26.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

22/22