Lamide 100 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. ADI

100 mg film kaplı tablet

2.

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablette:

Lakozamid 100 mg

Yardımcı maddeler:

FD&C sarısı no.6/^mbatımı sarısı FCF altoinyum lakı (E110) 0,015 mg

Yardımcı maddeler için bölüm ö.l.'e bakınız.

3. FORM

Film kaplı tablet

Koyu sarı renkli, oblong, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. .

4.1.

LAMİDE, epilepsili adölesan (16-18 yaş) ve erişkin hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloj i ve uygulam a şekliPozoloji:

Lakozamid, günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz).

Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozunu hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatı verilmelidir.Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya daha az süre kala farkederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönünde bilgilendirmeyapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan gün iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak da başlatılabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla

1

(100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg'a kadar artırılabilir (600 mg/gün).

400 mg/gün'den daha yüksek doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepileptik ilaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedavi için önerilen pozoloji uygulanmalıdır.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg'dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg'a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg'lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg'a yükseltilebilir (günde iki kez200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg'lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg'lık idamedoz rejimi ile (200 mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göre dahasonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir. Yükleme dozu, hekiminkararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesiningerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlemaltında, ciddi kardiyak aritmi ve santral sinir sistemi advers etki insidansımn potansiyel olarakartma olasılığı göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ). Statusepileptikus gibi akut durumlarda yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Ciddi kardiyak aritmi gelişen hastalarda, klinik açıdan yarar/risk değerlendirmesi yapılmalı ve gerektiğinde lakozamid tedavisi kesilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır.

Film kaplı tabletler bölünmemelidir.

Lakozamid, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan

2

hastalarda 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimumidame dozu önerilir. Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozugerekliyse, 100 mg'lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lıkdoz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun

%

50'sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi nedeniyle dikkatleyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün'dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önünealınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doztitrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiğiağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2 ). Ağırkaraciğer yetmezliği olan hastalarda sadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerdenfazla olduğu durumlarda lakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yanetkiler gözlenerek dozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda lakozamidin kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan alan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bta. Bölüm"Böbrek yetmezliği" ve Bölüm 5.2.). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400 mg/gün'den dahayüksek doz kullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,(bkz. Böltoı 6.1),

- Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve

3

davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Buriskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığımgöz ardı etmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta vehasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir. Bilinen kardiyak iletim problemleri veya ağır kardiyak hastalığı (örn. miyokardiskemisi/enfarktüsü, kalp yetmezliği, yapısal kalp hastalığı veya kardiyak sodyumkanalopatileri) olan hastalar veya antiaritmik ilaçlar ve sodyum kanal blokörü antiepileptikilaçlar dahil, kardiyak iletimi etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda (bkz. Bölüm 4.5)olduğu gibi, altta yatan proaritmik koşullan olan hastalarda ve yaşlı hastalarda lakozamiddikkatle kullanılmalıdır.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz 400 m^gün'ün üzerine çıkarılmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalannda ve pazarlamasonrası deneyimde bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, AV blok (ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok dahil) bildirilmiştir. Proaritmik koşullan olan hastalarda, ventriküler taşiaritmi bildirilmiştir.Nadir görülen vakalarda bu olgular, altta yatan proaritmik koşullan olan hastalarda, asistol,kardiyak arrest ve ölüme neden olmuştur.

Hastalar kardiyak aritmi belirtileri (örn. yavaş, hızlı veya düzensiz nabız, palpitasyonlar, nefesin kesilmesi, bayılacak gibi hissetme, bayılma) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar,bu belirtiler meydana geldiği zaman derhal tıbbi açıdan tavsiye almaları konusundabilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir. Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışmcaya dekdikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8.)

LAMİDE, boyar madde olarak FD&C sarısı no.6/günbatımı sarısı FCF Alüminyum lakı (E110) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

antiepileptik ilaçlar dahil) ile ve antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birliktekullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında birartış tespit edilmemiştir.

In

vitro

veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. In

vitrovitro

çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığım göstermiştir.

In

vitro

veriler -.

katalizleyebildiğim göstermektedir.

In vivo

veriler:

Lakozamid in vivo olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200 mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA'sım etkilememiştir ancak midazolamın C

maks

'ı biraz artmıştır (% 30).Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300 mg b.i.d lakozamidverildiğinde) f^m^okmetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40 mg q.d.) lakozamid maruziyetinde kli

ni

k açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamidmaruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9'un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemikmaruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu türetkileşimler in vivo olarak tespit edilmemiştir ancak in

vitro

verilere bakıldığında olasılıkmevcuttur.

Rifampisin veya St John's wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, bu enzimindükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarım anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazma konsantrasyonlarıvalproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Yetişkinlerde yapılan farmakokinetikanalizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlardakarbamazepin, fenitoin, fenobarbital) iletedavinin lakozamidin genel sistemik

5

maruziyetini

%

25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteronkonsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığım ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığımgöstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodin^iğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı % 15'ten düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2.'de "Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler" bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık % 3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedaviedilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artıştatedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

6

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etkigöstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisitegözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3 ). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne içinolası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamilekaldığında veya hamilelik kararı alındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusundauyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığınıgöstermektedir.

Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA'sının yaklaşık 2 katınaçıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu türaktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindeki etkilerine alışanakadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamide randomize edilmiş hastaların toplam%61,9'unda ve plaseboya randomize edilmiş hastaların

%

35,2'sinde en az 1 advers reaksiyonbildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (> % 10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bul^tıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazıları dozabağlıdır ve dozun azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgiliadvers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azdır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers

7

reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oram

%%

1,6'dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan enyaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştırıldığı eşit etkililik (non-inferiorite) monoterapi klinik çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre en sık bildirilen advers reaksiyonlar

(>%

10) baş ağrısı ve sersemliktir. Advers reaksiyonlar nedeniile tedaviden kesilme oram lakozamid ile tedavi edilen hastalarda % 10,6, karbamazepinCR ile tedavi edilen hastalarda % 15,6'dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır:

Çok yaygm (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

- Agranülositoz¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İlaç aşırı duyarlılığı¹

Bilinmiyor:

- Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) ^1,2

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm:

- Depresyon

- Konfuzyonel durum

- Uykusuzluk¹

Yaygın olmayan:

- Agresyon

8

- Ajitasyon¹

- Öfori ile belirgin ruh hali¹

- Psikotik bozukluk¹

- intihar girişimi¹

- İntihar düşüncesi

- Halüsinasyon¹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

-Sersemlik hissi -Baş ağrısı

Yaygın:

- Denge bozukluğu

- Hafıza bozukluğu

- Kognitif bozukluk

- Somnolans (Uyuklama)

- Tremor (Titreme)

- Nistagmus (Göz Seyirmesi)

- Hipoestezi

- Dizartri

- Dikkat dağınıklığı

- Parestezi

Yaygın olmayan:

- Senkop²

- Koordinasyon anormalliği

Bilinmiyor:

- Konvülsiyon³

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

- Çift görme

Yaygın:

- Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Vertigo

- Tinnitus (Kulak çınlaması)

9

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Atriyoventriküler blok¹²

- Bradikardi^1,2

- Atriyal fibrilasyon^1,2

- Atriyal flutter^1,2

Bilinmiyor:

- Ventriküler taşiaritmi¹

Gastrointestinal hastahklar

Çok yaygın:

- Bulantı

Yaygın:

- Kusma

- Konstipasyon (Kabızlık)

- Flatulans (Gaz)

- Dispepsi (Hazımsızlık)

- Ağız kuruluğu

- Diyare

Hepatobiliyer hastahklar

Yaygın olmayan:

- Karaciğer fonksiyon testinde anormallik ²

- Karaciğer enzimlerinde artış (>x2 ULN)¹

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

- Kaşıntı

- Döküntü¹

Yaygın olmayan:

- Anjiyoödem¹

- ' ¹

Bilinmiyor:

- Stevens-Johnson sendromu¹

- Toksik epidermal nekroliz¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

- Kas spazmları Bu belge

10

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

- Yürüyüş bozukluğu

- Asteni (Takatsizlik)

- Halsizlik

- irritabilite

- Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

- Düşme

- Cilt yaraları

- Kontüzyon

¹ Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

² Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar bölümüne bakınız.

³ Açık-etiketli çalışmalarda raporlanmıştır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydanagelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan ek tedavi klinik çalışmasında bildirilen birinci derece AV blok için insidans oranları “yaygın olmayan” olarak sınıflandırılmıştır ve 200 mg, 400 mg, 600 mglakozamid ve plasebo için sırasıyla,

%%%%

0'dır. Bu çalışmalarda, ikinciderece veya daha yüksek derece AV blok görülmemiştir. Ancak pazarlama sonrası deneyimdelakozamid tedavisi ile ilişkili ikinci ve üçüncü derece AV blok vakaları bildirilmiştir.Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, PRaralığındaki uzama derecesi her iki ilaç için de benzerdir.

Havuzlanmış ek tedavi klinik çalışmalarında senkop insidans oram yaygın değildir ve lakozamid (n=944) ile tedavi edilen epilepsili hastalar (% 0,1) ile plasebo (n=364) alanhastalar (% 0,3) arasında farklılık göstermez. Lakozamidin karbamazepin CR ilekarşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, senkop lakozamid ile tedavi gören 444hastanın 7'sinde görülürken (% 1,6), karbamazepin CR ile tedavi gören hastalarda bu oran1/4420,2).

Kısa dönem klinik çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında vepazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan plasebo-kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan

11

erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler gözlenmiştir. Lakozamid alan hastaların %

seviyelerinde normal değerin 3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşın duyarlılık reaksiyonlan (aynca eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir)bildirilmiştir. Bu reaksiyonlann ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş vedöküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğerçoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyor ise LAMİDE ile tedavikesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Advers reaksiyonlann 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler ile aynı olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, 65 yaş ve üstü yaşlı hastalıda, lakozamid ile ilgili gözlenen advers reaksiyonlar, 65 yaş altı hastalardagözlenenler ile benzer olduğu görünmektedir. Ancak yaşlı hastalarda, daha genç erişkinleregöre düşme, diyare ve tremor daha yüksek bir insidansta (> % 5 fark) rapor edilmiştir. Yaşlıhastalarda daha genç erişkin hastalara kıyasla en sık bildirilen kardiyak ile ilişkili adversreaksiyon birinci derece AV bloktur.

Lakozamid%%%

9,2 (35/382) olmuştur. Yaşlı ve genç hastalardagörülen bu farklar, aktif komparatör grupta da benzer oranda görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonlann ranorlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirimleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:

e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

sersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, status epileptikus)'dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir. Tekbir akut lakozamid doz aşımım (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölüm vakalarıbildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antiepileptikler diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX18

Etki mekanizması:

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelleştirilmiş bir amino asittir.

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak açıklanamamaktadır. In

vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, 1 akozamidin, seçici olarak voltaj -kapılı sodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığım göstermiştir, bunun sonucuolarak yüksek derece uyarılabilir nöronal membranlann stabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler:

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında, nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve nöronal ateşlenme gelişimini geciktirmiştir.

Klinik olmayan deneylerde, levetirasetam, karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrijin, topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sinerj istik veya aditif antikonvülsanetkiler göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

:

Monoterapi

Lakozamidin monoterapi olarak etkililiği, çift-kör, paralel gruplu 16 yaş ve üstü, yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı almış 886 hastada karbamazepin CR ile karşılaştırmalı olarakbir eşit etkililik (non-inferiorite) çalışmasıyla gösterilmiştir. Hastaların sekonder jeneralizeolan veya olmayan tetiklenmemiş parsiyel başlangıçlı nöbetler geçirmesi gerekmektedir.Hastalar 1:1 oranında tabletler halinde sunulan karbamazepin CR ya da lakozamide randomizeedilmiştir. Dozlama, doz-cevap'a göre yapılmış ve karbamazepin CR için

4001200

mgarası, lakozamid için 200 ila 600 mg/gün olarak düzenlenmiştir. Tedavi süresi cevaba göre121 haftaya kadar devam etmiştir.

13

Kaplan-Meier sağkalım analizi ile hesaplanan 6 aylık nöbetsizlik oram lakozamid ile tedavi edilen hastalar için % 89,8, k^b^^epin CR ile tedavi edilen hastalar için % 91,1 olmuştur.Tedaviler arasındaki ayarlanmış mutlak fark -% 1,3 (% 95 GA: -5,5, 2,8) olmuştur. Kaplan-Meier ile hesaplanmış 12 aylık nöbetsizlik oram lakozamid ile tedavi edilen hastalar için% 77,8, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalar için % 82,7'dir.

6 aylık nöbetsizlik oranları 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda (lakozamid tedavisi: 62 hasta, karbamazepin CR tedavisi:57 hasta) iki tedavi grubu için de benzerdir. Oranlar aynı zamandatüm popülasyonda görülen oranlara benzerdir. Yaşlı popülasyonda idame dozu 55 hastada (%88,7) 200 mg/gün, 6 hastada (% 9,7) 400 mg/gün 'dür ve 1 hastada (% 1,6) 400 mg/gün'ünüzerine çıkarılmıştır.

Monoterapiye geçiş

Lakozamidin monoterapiye geçiş olarak etkililiği ve güvenliliği çok merkezli, çift kör, geçmiş-kontrollü bir randomize çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri olan ve 1 veya 2 antiepileptik ilacı sabit dozlarda kullanan 16 ila 70yaşlarındaki 425 hasta lakozamid tedavisine geçiş için randomize edilmiştir (400 mg/gün veya300 mg/gün, 3:1 oranında). Tedavi edilen hastalarda titrasyonu bitiren ve diğerantiepileptiklerin geri çekildiği (sırasıyla 284 ve 99), monoterapi hastaların sırasıyla % 71,5ve % 70,7'sinde, 70 günlük hedeflenmiş gözlem süresinin de üzerinde olacak şekilde 57 ila105 gün arasında (ortalama: 71 gün) idame ettirilmiştir.

Ek tedavi

Lakozamidin ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idame periyodu ilebirlikte ispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, lakozamidin 600 mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal-ilişkili advers reaksiyonlardandolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğu gözükmektedir. Bu nedenle,lakozamid 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir. Önerilen en yüksek doz 400 mg/gün'dür.Bu çalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahilederek, ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleriolan hastalarda eşzamanlı olarak 1 -3 antiepileptik ilaç ile uygulanan lakozamidin etkililiğinive güvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Genel olarak nöbet frekansında % 50azalmaya sahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200 mg/gün lakozamid, 400 mg/gün lakozamidiçin% 23, % 34 ve %

İ.v. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişkin parsiyel başlangıçlı nöbetiolan hastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg'ı içeren) ve ardından günde iki kez oraldozlama (i.v. doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidin hızlı başlatılmasının güvenliliği ve^{tolerabilitesi}

14

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. Lakozamid tabletlerin oral biyoyararlanımı,

%maks

) dozuygulanmasından yaklaşık 0.5-4 saat sonra ulaşılır. Lakozamid tabletler ve oral şurupbiyoeşdeğerdir. Gıdalar emilim hız ve miktarım etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kg'dır. Lakozamid,

%

15'ten daha az oranda plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun % 95'i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak tanımlanmamıştır. İdrarla ablan majör bileşikler, değişmemiş lakozamid (dozunyaklaşık % 40'ı) ve % 30'dan azı O-desmetil metabolitidir.

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık % 20'yi oluşturur, fakat bazı deneklerin plazmasında sadece küçük miktarlarda (% 0-2) saptanmıştır. İdrarda ekmetabolitlerin ufak miktarları (% 0,5-2) bulunmuştur.

In

vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ün, O-desmetil metabolitinin oluşmasını katalizleyebildiğim göstermektedir fakat asıl katkı sağlayan izoenzim in vivo olarak henüzdoğrulanmamıştır. Lakozamidin, yaygın metabolizörler (EM) (fonksiyonel bir CYP2C19'uolan) ve zayıf metabolizörlerdeki (PM) (fonksiyonel bir CYP2C19'u olmayan)farmakokinetiği kıyaslandığında lakozamid maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir farkgözlemlenmemiştir. Ayrıca omeprazol (CYP 2C19-i^bitörü) ile yapılan bir etkileşimçalışmasında lakozamidin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklikolmadığı gösterilmiş, bu da bu yolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil-lakozamid plazma konsantrasyonu, plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık %15'idir. Major metabolitin bilinen bir farmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur. Radyoaktif işaretli lakozamidin oral ve intravenöz uygulanmasından sonra, uygulananradyoaktivitenin yaklaşık % 95'i idrarda, % 0,5'ten azı dışkıda saptanır. Değişmemiş ilacıneliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Farmakokinetiği dozla oranblı ve zaman boyunca sabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı takiben, 3 günlük bir periyod sonrası, kararlıdurum plazma konsantrasyonlarına, ulaşılır. Plazma konsantrasyonu, yaklaşık 2'lik bir birikim

15

faktörü ile artar.

200 mg'lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonları, günde iki kez 100 mg'lık oral uygulamayla elde edilene benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Geriyatrik popülasyon:%

50 artmıştır. Bukısmen vücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücut ağırlığı farkı sırasıyla% 26 ve % 23'tür. Ayrıca maruziyette artan bir değişkenlik gözlenmiştir.

Lakozamidin renal klerensi, bu çalışmada yaşlı deneklerde kısmen azalmıştır. Böbrek fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekli görülmez(bkz.4.2.).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsomasyonları üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA'sı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık % 30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyaliz gerektiren son evreböbrek yetmezliği olan hastalarda ise % 60 artmıştır, C

maks

ise etkilenmemiştir.

Lakozamid, plazmadan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz tedavisini takiben lakozamidin EAA'sı yaklaşık % 50 azalır. Bu nedenle,hemodiyaliz sonrası doz ilavesi önerilir (b^. Bölüm 4.2.). O-desmetil metaboliti maruziyeti,orta ila ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evre böbrek yetmezliğiolan hastalıda hemodiydiz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24 saatlik örnekleme boyuncadevamlı bir şekilde yükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliği olan deneklerde artan metabolitmaruziyetinin advers etkileri artırıp arttırmayacağı bilinmemektedir fakat metabolitin herhangibir farmakolojik aktivitesi tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık % 50 daha yüksek EAA

norm%

20'lik bir artışa nedenolduğu hesaplanmıştır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğer yetmezliği olanlardadeğerlendirilmemiştir (bta. Bölüm 4.2.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite çdışmdarında, elde edilen lakozamid plazma konsantrasyonları insan maruziyetine

Eelgeı>it^ük^yd««hyartW 'ddik⁽bttaöıdak şekildeV'hüstd^ddpgözlehehle^'beii^f'^eydebttaöıdak şekildeV'hüstd^ddpgözlehehle^'beii^f'^eyde

16

veya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji çalışması ile daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PR aralığında ve QRSkompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basmcında düşmeler gösterilmiştir. Bu geçicideğişiklikler maksimum önerilen klinik dozun üstüne çıkıldığında görüldüğü gibi aynıkonsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda,15-60 mg/kg intravenöz dozlarında, atriyal ve ventriküler iletimin yavaşlaması,atriyoventriküler blok ve atriyoventriküler disosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Bu değişiklikler; organağırlığının artması,hepatositlerin hipertrofisi, karaciğer enzimlerinin serum

konsantrasyonlarında artışlar ve toplam kolestrol ve trigliseritlerde artışları içerir. Hepatositlerin hipertrofisinden ayrı olarak başka histopatolojik değişiklik gözlenmemiştir.

Kemirgenler ve tavşanlardaki üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, sıçanlarda maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemik maruziyetseviyelerine tekabül eden) teratojenik etki görülmemiş fakat peripartum döneminde yavrularınölümünde ve ölü doğan yavruların sayısında bir artış, canlı doğum büyüklüğünde veyavruların vücut ağırlığında hafif bir azalma gözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyetseviyeleri hayvanlarda maternal toksisiteye bağlı olarak test edilmediğinden veriler,lakozamidin embriyofetotoksik ve teratojenik potansiyelini tam olarak karakterize etmedeyetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin hali hazırda plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Kolloidal silikon dioksit

Kolloidal susuz silika

Susuz silisik asit (light susuz silisik asit)

Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüe)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksitPolietilen glikol/makrogolTalk

Sarı demir oksit

FD&C sarısı no.6/^mbatımı sarısı FCF altoiny^ lakı (El 10)

17

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C^,nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/PVC-PVDC blister ambalajda, 56 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "^mbdaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/79

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

18