Xadago 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XADAGO 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Safinamid metansülfonat 131,76 mg

(100 mg safinamide eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet (tablet)

Tabletin bir tarafında dozajı gösteren “100” ibaresinin basılı olduğu, 9 mm çapında, yuvarlak, bikonkav, metalik, film-kaplı, turuncu ila bakır rengi tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

XADAGO idiyopatik Parkinson hastalığı (PD) görülen yetişkin hastaların tedavisinde, tek başına veya orta veya ileri evre dalgalanma yaşayan hastalarda kullanılan diğer PD ilaçlarıylakombinasyon halinde uygulanan stabil bir levodopa (L-dopa) dozuna ek tedavi olarakendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Safinamid ile uygulanan tedaviye günde 50 mg ile başlanmalıdır. Bu klinik ihtiyacına bağlı şekilde 100 mg/gün seviyesine kadar artırılabilir.

Bir dozun unutulması durumunda, bir sonraki doz ertesi gün her zamanki

Uygulama şekli:

Oral kullanıma yöneliktir.

Safinamid su ile birlikte alınmalıdır.

Safinamid aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için dozda herhangi bir değişiklik yapılması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda safinamid kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hafif karaciğer yetmezliği görülen hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ortadereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar için 50 mg/gün şeklindeki düşük doz önerilir.Hastalarda orta dereceliden şiddetli karaciğer yetmezliğine ilerleme ortaya çıkmasıdurumunda safinamid kullanımı durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Safinamidin çocuklarda ve 18 yaş altı adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda dozda bir değişiklik yapılması gerekli değildir.

75 yaş üstü hastalarda safinamid kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

• Diğer monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi (bkz. Bölüm 4.4 ve4.5).

• Petidin ile eş zamanlı tedavi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım (bkz. Bölüm 4.2).

• Albinizm, retinal dejenerasyon, üveit, kalıtsal retinopati veya şiddetli progresif diyabetikretinopati görülen hastalarda kullanım (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel uyarı

Genel olarak safinamid, serotonerjik semptomlara dikkat gösterilerek, etkili olan en düşük dozda uygulanan selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile birlikte kullanılabilir.Özellikle safinamid ve fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımındankaçınılmalıdır veya eş zamanlı tedavi gerekliyse bu ilaçlar düşük dozlarda kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5). Safinamidle tedaviye başlanmadan önce, daha önce kullanılan SSRI'nın 5yarı ömrüne karşılık gelen bir arınma periyodu bırakılması düşünülmelidir.

Safinamid uygulamasının kesilmesi ile MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 7 gün bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Safinamid BCRP substratları niteliğinde olan ürünlerle birlikte uygulanacak olduğunda lütfen ilgili tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisi'ne başvurun.

Karaciğer yetmezliği

Orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda safinamidle tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır. Hastalar orta dereceliden şiddetli karaciğer yetmezliğine ilerleme ortayaçıkması durumunda safinamidle uygulanan tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve5.2).

Daha önce retinal hastalık geçirmiş olan hastalarda retinal dejenerasyon potansiyeli Safinamid potansiyel retinal etkiler konusunda risk oluşturabilecek oftalmolojik öykülere(örneğin kalıtsal retinal hastalık içeren aile öyküsü veya üveit öyküsü) sahip hastalarauygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Dürtü kontrol bozuklukları (ICD'ler)

Dopamin agonistleriyle ve/veya dopaminerjik maddelerle tedavi uygulanan hastalarda dürtü kontrol bozuklukları ortaya çıkabilir. Aynı zamanda diğer MAO inhibitörleriyle de bazı ICDbildirimleri gözlenmiştir. Safinamid tedavisi ICD'lerin ortaya çıkışında herhangi bir artışlailişkilendirilmemiştir.

Hastalar ve bakıcıları MAO inhibitörleri ile tedavi uygulanan hastalarda gözlenmiş olan kompulsiyon vakaları, takıntılı düşünceler, patolojik kumar oynama, libidoda artış,hiperseksüellik, dürtüsel davranış ve kompulsif harcama veya satın alma gibi davranışsal ICDsemptomları konusunda dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır.

Dopaminerjik yan etkiler

Levodopaya ek olarak kullanılan safinamid, levodopanın yan etkilerini güçlendirebilir ve önceden beri mevcut olan diskinezi alevlenebilir ve levodopa dozunun azaltılması gerekebilir.Safinamid erken evre PD hastalarında dopamin agonistlerine ek olarak uygulandığında bu etkigözlenmemiştir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vivovein vitrofarmakodinamik ilaç etkileşimleri

MAO inhibitörleri ve petidin

Hipertansif krize yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski ortaya çıkabileceğinden, safinamid diğer MAO inhibitörleri (moklobemid dahil) ile birlikteuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Petidin ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu bir sınıf etkisi olabileceğinden, safinamid ile petidinin eş zamanlı şekildeuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir. Safinamidin MAO inhibitörü aktivitesi göz önünealındığında, safinamid ile nazal veya oral dekonjestanların içinde bulunanlar gibisempatomimetiklerin ya da efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları gibiürünlerin eş zamanlı şekilde uygulanması sırasında dikkatli olunması gerekmektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir. Safinamidin MAO inhibitörü aktivitesi göz önünealındığında, safinamid ile dekstrometorfanın eş zamanlı şekilde uygulanmasıönerilmemektedir; eş zamanlı tedavi gerekli olduğu takdirde dikkatli şekilde uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

Antidepresanlar

Safinamid ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4), bu önlem SSRI'lar ve dekstrometorfan ile MAO inhibitörleri birliktekullanıldığında, seyrek olmakla beraber, ciddi advers reaksiyonların (örneğin serotoninsendromu) ortaya çıkmış olmasına dayanmaktadır. Gerekli olması durumunda, bu tıbbiürünlerin eş zamanlı kullanımı etkili olan en düşük dozda gerçekleştirilmelidir. Safinamidletedaviye başlanmadan önce, daha önce kullanılan SSRI'nın 5 yarı ömrüne karşılık gelen birarınma periyodu bırakılması düşünülmelidir.

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik/tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı sonucu ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Safinamidin selektif ve geriçevrilebilir MAO-B inhibitörü aktivitesi göz önüne alındığında, antidepresanlarınuygulanması mümkündür, fakat bunlar gereken en düşük dozda uygulanmalıdır.

In vivovein vitrofarmakokinetik ilaç etkileşimleri

Safinamid BCRP'yi

in vitro

geçici olarak inhibe edebilir. İnsanlar üzerinde gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında rosuvastatin ile zayıf bir etkileşim gözlenmiştir (1,25 ile

2,00 kat arası EAA artışı), fakat diklofenak ile anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

Safinamid ile BCRP substratı niteliğindeki tıbbi ürünler (örneğin rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, siprofloksasin, metotreksat, topotekan, diklofenak veya gliburid) birliktealındığında hastaların takip edilmesi ve bir doz ayarlaması gerekip gerekmediğininbelirlenmesi için ilgili ilaçların KÜB'lerine başvurulması önerilir.

Safinamid, büyük ölçüde henüz karakterize edilmemiş yüksek kapasiteli amidazlar tarafından, neredeyse tamamen metabolizma yoluyla elimine edilir. Safinamid ağırlıklı olarak idrarlaelimine edilir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında safinamid klirensi ketokonazol tarafından%90 inhibe edildiği için, N-dealkilasyon adımı CYP3A4 tarafından katalize ediliyor gibigörünmektedir.

Safinamid klinik açıdan anlamlı portal ven konsantrasyonlarında OCTl'i

in vitro

inhibe eder. Bu nedenle, safinamid OCT1 substratları olan ve safinamidle (2 saat) benzer bir tmakssergileyen tıbbi ürünlerle (örneğin metformin, asiklovir, gansiklovir) birlikte alındığında, busubstratlara maruziyet artabileceğinden alınırken dikkatli olunması gereklidir.

NW-1153 metaboliti klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda bir OAT3 substratıdır. Safinamidle eş zamanlı uygulanan ve OAT3 inhibitörleri olan tıbbi ürünler NW-1153'ünklirensini azaltabilir ve dolayısıyla sistemik maruziyetini arttırabilir. Sistemik NW-1153maruziyeti düşüktür (ana madde safinamidin 1/10'u). Metabolik yoldaki ilk ürün olan NW-1153, daha sonra ikincil ve üçüncül metabolitlere dönüştürüldüğünden, bu potansiyel artışınbüyük olasılıkla klinik açıdan bir önemi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerle yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli doğum kontrol önlemi uygulanmadıkça, safinamid çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlara verilmemelidir.

Gebelik dönemi

Safinamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. XADAGO'nun hamilelik sırasındakullanılması önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, safinamidin anne sütüne geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Emzirilen çocuklara yönelik risk göz ardı edilemez. XADAGO emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar safinamidin dişi sıçanların üreme performansında ve sperm kalitesinde advers reaksiyonlarla ilişkili olduğunu göstermektedir.Erkek sıçanların fertilitesi etkilenmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Safinamid tedavisi sırasında somnolans ve baş dönmesi ortaya çıkabilir, bu nedenle hastalar, safinamidin kendilerini olumsuz etkilemediğinden makul düzeyde emin olana kadar motorlutaşıtlar da dahil olmak üzere tehlikeli makinelerin kullanımı konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Diskinezi, safinamid hastalarında tek başına L-dopa ile kombinasyon halinde veya diğer PD tedavileriyle kombinasyon halinde kullanıldığında bildirilen en yaygın advers reaksiyondur.SSRI'lar, SNRI'lar, trisiklik/tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlıkullanımı ile birlikte hipertansif kriz (yüksek kan basıncı, kollaps), nöroleptik malign sendrom(konfüzyon, terleme, kaslarda sertlik, hipertermi, CPK artışı), serotonin sendromu(konfüzyon, hipertansiyon, kaslarda sertlik, halüsinasyonlar) ve hipotansiyon gibi ciddi adversreaksiyonların ortaya çıktığı bilinmektedir. MAO inhibitörleri ile sempatomimetik tıbbiürünlerin eş zamanlı kullanımı ile birlikte ilaç etkileşimi vakaları bildirilmiştir.

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopaminerjik tedavilerin uygulandığı hastalarda dürtü kontrol bozuklukları; patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüellik, kompulsifharcama veya satın alma, tıkınırcasına yeme ve kompulsif yeme ortaya çıkabilir.

Aşağıdaki tabloda klinik çalışmalarda gözlenen ve ilişkili kabul edilen tüm advers reaksiyonlar bulunmaktadır.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor.).

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyon ve enfestasyonlar			İdrar yolu enfeksiyonu	Bronkopnömoni, fronkül, nazofarenjit,piyoderma, rinit, dişenfeksiyonu, viralenfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmaküzere) iyi huylu,kötü huylu veneoplazmlar			Bazal hücreli karsinoma	Akrokordon, melanositik nevüs,seboreik keratozis,deride papilloma

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Anemi, lökopeni, alyuvar anormalliği	Eozinofili, lenfopeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			İştah kaybı, hipertrigliseridemi,iştah artışı,hiperkolesterolemi,hiperglisemi	Kaşeksi, hiperkalemi
Psikiyatrik hastalıkları		İnsomnia	Halüsinasyon, depresyon, anormalrüyalar, anksiyete,konfüzyon durumu,affektif labilite, libidoartışı, psikotikbozukluk, huzursuzluk,uyku bozukluğu	Kompulsiyon, deliryum,disoryentasyon,ilüzyon, dürtüseldavranış, libido kaybı,obsesif düşünceler,paranoya, erkenboşalma, uyku atakları,sosyal fobi, intihardüşüncesi
Sinir sistemi hastalıkları		Diskinezi, somnolan, baş dönmesi, baş ağrısı,Parkinsonhastalığı	Parestezi, denge bozukluğu, hipoestezi,distoni, baştarahatsızlık, disartri,senkop, kognitifbozukluk	Koordinasyon anormalliği, dikkatbozukluğu, disguzi,hiporefleksi, radikülerağrı, Huzursuz BacakSendromu, sedasyon
Göz hastalıkları		Katarakt	Bulanık görme, skotom, diplopi,fotofobi, retinalbozukluk, konjonktivit,glokom	Ambliyopi, kromatopsi, diyabetik retinopati,eritropsi, gözdekanama, göz ağrısı, gözkapağı ödemi,hipermetropi, keratit,lakrimasyon artışı, gecekörlüğü, papiloödem,presbiyopi, strabismus
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo
Kardiyak hastalıkları			Çarpıntı, taşikardi, sinüs bradikardisi,aritmi	Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıkları		Ortostatik hipotansi yon	Hipertansiyon, hipotansiyon, varikozven	Arteriyel spazm, ateroskleroz, hipertansifkriz
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları			Öksürük, dispne, rinore	Bronkospazm, disfoni, orofarengeal ağrı,orofarengeal spazm
Gastrointestinal hastalıkları		Bulantı	Konstipasyon, dispepsi, kusma, ağız kuruluğu,	Peptik ülser, öğürme, üst gastrointestinal

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
			diyare, abdominal ağrı, gastrit, flatülans,abdominal distansiyon,aşırı tükürük salgısı,gastroözofageal reflühastalığı, aftöz stomatit	kanama
Hepato-bilier hastalıkları				Hiperbilirubinemi
Deri ve derialtı doku hastalıkları			Hiperhidroz, yaygın prürit, ışığa duyarlılıkreaksiyonu, eritem	Alopesi, kabarcıklanma, temas dermatiti,dermatoz , ekimoz,likenoid keratoz, geceterlemeleri, ciltte ağrı,pigmentasyonbozukluğu, psoriyazis,seboreik dermatit
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları			Sırt ağrısı, artralji, kas spazmları, kaslardasertlik, ekstremitelerdeağrı, kaslarda zayıflık,ağırlık hissi	Ankilozan spondilit, böğür ağrısı, eklemlerdeşişme, müsküloskeletalağrı, miyalji, boyunağrısı, osteoartrit,sinoviyal kist
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Noktüri, disüri	İdrara sıkışma, poliüri, piyüri, idrar yaparkenduraksama
Üreme ve meme hastalıkları			Erektil fonksiyon bozukluğu	Selim prostat büyümesi, meme bozukluğu,meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları			Bitkinlik, asteni, yürüme bozukluğu,periferik ödem, ağrı,sıcak basması	İlaçta etki kaybı, ilaç intoleransı, üşüme hissi,halsizlik, pireksi, kseroz
Araştırmalar			Kilo verme, kilo alma, kanda kreatinfosfokinaz artışı, kandatrigliserid artışı, kandaglukoz artışı, kanda üreartışı, kanda alkalifosfataz artışı, kandabikarbonat artışı, kandakreatinin artışı,elektrokardiyogramdaQT uzaması, karaciğerfonksiyon testindeanormallik, idrartestinde anormallik,kan basıncında artış,	Kanda kalsiyum düşüşü, kandapotasyum düşüşü,kanda kolesteroldüşüşü, vücutsıcaklığında artış, kalpteüfürüm, kardiyak strestestinde anormallik,hematokrit düşüşü,hemoglobin düşüşü,uluslararası normalizeoran düşüşü, lenfositsayısında düşüş,trombosit sayısındadüşüş, çok düşük

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
			kan basıncında düşüş, oftalmik tanıprosedürlerindeanormallik	yoğunluklu lipoproteinde artış
Yaralanma ve zehirlenme		Düşme	Ayak kırığı	Kontüzyon, yağ embolizmi, kafayaralanması, ağızyaralaması, iskeletyaralanması
Sosyal koşullar				Kumar oynama

Seçilmiş olan advers reaksiyonların tanımı

Diskinezi tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkmıştır, “şiddetli” olarak değerlendirilmiştir, çok az sayıda hastanın tedaviyi bırakmasına neden olmuştur (yaklaşık %1,5) ve hiçbir hastadadozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected] ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bir ay boyunca günlük reçetelenmiş 100 mg'nin üzerinde dozlar aldığından şüphelenilen bir hastada konfüzyon, uyku hali, unutkanlık ve göz bebeklerinde dilatasyon bildirilmiştir. Busemptomlar ilacın bırakılmasıyla birlikte ortadan kaybolmuştur ve sekel bırakmamıştır.

Safinamidle kasıtlı veya kaza ile meydana gelen doz aşımını takiben beklenen olay veya semptom örüntüleri, farmakodinamik profili ile ilgili olanları içerecektir: Aktiviteye bağımlıNa+ kanallarının inhibisyonuyla MAO-B inhibisyonu. Aşırı MAO-B inhibisyonunun(dopamin seviyesi artışı) semptomları arasında hipertansiyon, postürel hipotansiyon,halüsinasyonlar, ajitasyon, bulantı, kusma ve diskinezi bulunabilir.

Safinamidin bilinen bir antidotu yoktur ve safinamidle doz aşımı için spesifik bir tedavi mevcut değildir. Önemli bir doz aşımı meydana gelmesi durumunda safinamid tedavisikesilmelidir ve klinik açıdan endike olduğu şekilde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson İlaçları, monoamin oksidaz-B inhibitörleri ATC kodu: N04BD03

Etki mekanizması

Safinamid hem dopaminerjik olmayan hem de dopaminerjik mekanizmalar yoluyla etki gösterir. Safinamid, striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa yol açanyüksek düzeyde selektif ve geri çevrilebilir bir MAO-B inhibitörüdür. Safinamid, voltaj kapılısodyum (Na+) kanallarının duruma bağımlı inhibisyonu ve stimüle edilmiş glutamat salımımodülasyonu ile ilişkilidir. Dopaminerjik olmayan etkilerin genel etkiye ne düzeyde katkıdabulunduğu belirlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Parkinson hastaları üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardan yola çıkılarak geliştirilen popülasyon FK modelleri safinamidin farmakokinetik ve farmakodinamik etkilerinin yaş,cinsiyet, kilo, böbrek fonksiyonu ve levodopa maruziyetine bağımlı olmadığınıgöstermektedir ve dolayısıyla bu değişkenlere göre doz ayarlaması yapılmasının gerekliolmayacağına işaret etmektedir.

Parkinson hastaları üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen advers olay verilerinin toplu analizleri, safinamidin bu hasta popülasyonunda yaygın olarakkullanılan geniş bir tıbbi ürün kategorisi (antihipertansifler, beta blokerler, kolesteroldüşürücüler, steroidal olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar, proton pompası inhibitörleri,antidepresanlar vb.) ile birlikte uygulanmasının advers olay riskinde artış ile ilişkiliolmadığını göstermektedir. Çalışmalar eş zamanlı ilaç uygulamasına görebasamaklandırılmamıştır ve bu tıbbi ürünlerle ilgili olarak hiçbir randomize etkileşimçalışması gerçekleştirilmemiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Orta ila ileri evre PD hastaları üzerinde yürütülen çalışmalar

Motor dalgalanmalar görülen ve tek başına ya da diğer PD ilaçlarıyla kombinasyon halinde L-dopa almakta olan orta ila ileri evre (LSPD) PD hastalarında safinamidin ek tedavi olarak etkililiği çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada değerlendirilmiştir: SETTLE Çalışması(Çalışma 27919; 50-100 mg/gün; 24 hafta) ve Çalışma 016/018 (50 ve 100 mg/gün; 2 yıllık,çift kör, plasebo kontrollü çalışma).

Primer etkililik parametresi, 'sıkıntı verici diskinezi görülmeyen açık dönemde' başlangıçtan sonlanma noktasına kadar ortaya çıkan değişikliktir.

Sekonder etkililik parametreleri kapalı dönem, UPDRS II ve III (Birleştirilmiş Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği - Bölüm II ve III) ve CGI-C'yi (Değişiklikle İlişkili KlinikGenel İzlenim) içermiştir.

Aşağıdaki tabloda özetlendiği gibi, hem SETTLE hem de 016/018 çalışmaları primer ve seçilen sekonder etkililik değişkenleri açısından safinamidin 50 ve 100 mg/günlük hedefdozlarda plasebo karşısında anlamlı üstünlüğe sahip olduğunu göstermiştir. 24 aylık çift körtedavi periyodunun sonunda, her iki safinamid dozuyla açık dönem üzerinde plaseboyakıyasla gözlenen etkinin varlığını koruduğu gözlenmiştir.

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE)(24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomize	222	223	224	222	223	224	275	274
Yaş (yıl) (b)	59.4	60.1	60.1	59.4	60.1	60.1	62.1	61.7
	(9.5)	(97)	(92)	(9-5)	(97)	(92)	(90)	(9Q)

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE)(24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
PD Süresi (yıl) (b)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	8.4 (3.8)	7.9 (3.9)	8.2 (3.8)	9.0 (4.9)	8.9 (4.4)
Sıkıntı yaratıcı diskinezi görülmeyen açık dönem (saat) (c)
Başlangıç (b)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.3 (2.2)	9.4 (2.2)	9.6 (2.5)	9.1 (2.5)	9.3 (2.4)
LSM değişikliği (SE)	0.5 (0.2)	1.0 (0.2)	1.2 (0.2)	0.8 (0.2)	1.4 (0.2)	1.5 (0.2)	0.6 (0.1)	1.4 (0.1)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		0.5	0.7		0.6	0.7		0.9
%95 CI		[0.1, 0.9]	[0.3, 10]		[0.1, 10]	[0.2, 11]		[0.6, 12]
p değeri		0.0054	0.0002		0.011 0	0.0028		<0.000 1
Kapalı dönem (saat) (c)
Başlangıç (b)	5.3 (2.1)	5.2 (2.0)	5.2 (2.2)	5.3 (2.1)	5.2 (2.2)	5.2 (2.1)	5.4 (2.0)	5.3 (2.0)
LSM değişikliği (SE)	-0.8 (0.20)	-1.4 (0.20)	-1.5 (0.20)	-1.0 (0.20)	-1.5 (0.19)	-1.6 (0.19)	-0.5 (0.10)	-1.5 (0.10)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-0.6	-0.7		-0.5	-0.6		-1.0
%95 CI		[-0.9, -0.3]	[-1.0, -0.4]		[-0.8, -0.2]	[-0.9, -0.3]		[-1.3, -0.7]
p değeri		0.0002	<0.000 1		0.002 8	0.0003		<0.000 1
UPDRS III (c)
Başlangıç (b)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	28.6 (12.0)	27.3 (12.8)	28.4 (13.5)	23.0 (12.8)	22.3 (11.8)
LSM değişikliği (SE)	-4.5 (0.83)	-6.1 (0.82)	-6.8 (0.82)	-4.4 (0.85)	-5.6 (0.84)	-6.5 (0.84)	-2.6 (0.34)	-3.5 (0.34)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-1.6	-2.3		-1.2	-2.1		-0.9
%95 CI		[-3.0, -0.2]	[-3.7, -0.9]		[-2.6, 0.2]	[-3.5, -0.6]		[-1.8, 0.0]
p değeri		0.0207	0.0010		0.093 9	0.0047		0.0514
UPDRS II (c)
Başlangıç (b)	12.2 (5.9)	11.8 (5.7)	12.1 (5.9)	12.2 (5.9)	11.8 (5.7)	12.1 (5.9)	10.4 (6.3)	10.0 (5.6)
LSM değişikliği (SH)	-1.2 (0.4)	-1.9 (0.4)	-2.3 (0.4)	-1.4 (0.3)	-2.0 (0.3)	-2.5 (0.3)	-0.8 (0.2)	-1.2 (0.2)
Plaseboya Kıyasla LS Fark		-0.7	-1.1		-0.6	-1.1		-0.4

Çalışma	016 (24 hafta)			016/018 (2 yıl)			27919 (SETTLE)(24 hafta)
Doz (mg/gün) (a)	Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safinamid		Plasebo	Safina mid
		50	100		50	100		50-100 (d)
%95 CI		[-1.3, -0.0]	[-1.7, -0.5]		[-1.3, 0.0]	[-1.8, -0.4]		[-0.9, 0.0]
p değeri		0.0367	0.0007		0.067 6	0.0010		0.0564
Yanıt veren analizleri (post-hoc) (e) n(%)
Açık dönemde >60 dakika artış	93 (43.9)	119 (54.8)	121 (56.0)	100 (47.2)	125 (57.6)	117 (54.2)	116 (42.5)	152 (56.3)
p değeri		0.0233	0.0122		0.030 8	0.1481		0.0013
Açık dönemde >60 dakika artış, kapalıdönemde >60 dakikaazalma ve UPDRSIlI'te > %30 iyileşme	32 (15.1)	52 (24.0)	56 (25.9)	28 (13.2)	43 (19.8)	42 (19.4)	24 (8.8)	49 (18.1)
p değeri		0.0216	0.0061		0.067 1	0.0827		0.0017
CGI-C: oldukça iyileşmiş/çokiyileşmiş hastalar	42 (19.8)	72 (33.2)	78 (36.1)	46 (21.7)	62 (28.6)	64 (29.6)	26 (9.5)	66 (24.4)
p değeri (f)		0.0017	0.0002		0.096 2	0.0575		<0.000 1
(a) Günlük hedef doz, (b) Ortalama (SS), (c) analiz popülasyonu (mlTT); Başlangıçtan Sonlanma Noktasına kadar meydana gelen değişikliğe ilişkin MMRM modeli sabit etkilerolarak tedavi, bölge ve ziyareti, eşdeğişken olarak ise başlangıç değerlerini içermektedir; (d)100 mg/günlük hedef doz; (e) analiz popülasyonu (mlTT); veriler her bir grupta yanıt verentanımına uyan hasta sayısı (yüzdesi) olarak sunulmaktadır (f) tedavi gruplarının plaseboyakıyasla sergilediği olasılık oranına ilişkin olarak tedavi ve ülkenin sabit etkiler olduğu birlojistik regresyon modeli kullanılarak gerçekleştirilen ki-kare testi. SH Standart Hata, SS Standart Sapma, LSM En Küçük Kareler Ortalaması, LS Fark Plaseboya Kıyasla En Küçük Kareler Farkı mlTT Popülasyon: Çalışma 016/018 - Plasebo (n=212), safinamid 50 mg/gün (n=217) ve 100 mg/gün (n=216) ve SETTLE - Plasebo (n=270), safinamid 50-100 mg/gün (n=273).

Pediyatrik popülasyon

Safinamidin farmakodinamik etkileri çocuklarda ve adolesanlarda değerlendirilmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Tek ve çoklu oral doz uygulamasının ardından safinamid absorbsiyonu hızlıdır ve açlık koşulları altında doz uygulamasını takip eden 1,8-2,8 saatlik zaman aralığında Tmaks değerineulaşılır. Safinamidin oral uygulamanın ardından neredeyse tamamen absorbe edildiğinigösterir şekilde, mutlak biyoyararlanım yüksektir (%95) ve ilk geçiş metabolizması göz ardıedilebilir düzeydedir. Bu yüksek absorbsiyon safinamidin yüksek permeabiliteye sahip birmadde olarak sınıflandırılmasını sağlamaktadır.

Dağılım

Dağılım hacmi (Vd) yaklaşık olarak 165 L'dir ve bu değer, safinamidin kapsamlı ekstravasküler dağılımını gösterir şekilde, vücut hacminin 2,5 katıdır. Safinamidin düşükklirensli bir madde olarak sınıflandırılmasına neden olacak şekilde, total klirensin 4,6 L/saolduğu belirlenmiştir.

Safinamidin plazma proteinine bağlanma oranı %88-90'dır.

Biyotransformasyon

İnsanlarda safinamid, ağırlıklı olarak henüz karakterize edilmemiş yüksek kapasiteli amidazlar yoluyla olmak üzere, neredeyse tamamen metabolizma yoluyla elimine edilir(değişmemiş safinamidin üriner ekskresyonunun <%10 olduğu belirlenmiştir).

In vitro

çalışmalar insan hepatositlerinde amidazların inhibisyonunun NW-1153 oluşumunu tamamenbaskıladığını göstermiştir. Kanda, plazmada, serumda, simüle edilmiş gastrik sıvıda ve simüleedilmiş intestinal sıvıda bulunan amidaz ve yanı sıra insan karboksilesterazları hCE-1 vehCE-2, safinamidin NW-1153'e biyotransformasyonundan sorumlu değildir. Amidaz FAAH,NW-1153 oluşumunu yalnızca düşük oranlarda katalize edebilmiştir. Dolayısıyla NW-1153'edönüşümde diğer amidazların rol oynuyor olması muhtemeldir. Safinamidin metabolizmasıSitokrom P450 (CYP) bazlı enzimlere bağımlı değildir.

Metabolit yapısı aydınlatması safinamidin üç metabolik mekanizmasını ortaya çıkarmıştır. Ana mekanizma amid bölümünün primer metabolit olan safinamid aside (NW-1153)hidrolitik oksidasyonunu içerir. Bir başka mekanizma, O-debenzile safinamid (NW-1199)oluşturan eter bağının oksidatif bölünmesini içerir. Son olarak safinamid (minör) veya primersafinamid asit metabolitinin (NW-1153) (majör) amin bağının oksidatif bölünmesi ile N-dealkile asit (NW-1689) oluştur. 'N-dealkile asit' (NW-1689) glukuronik asitle konjügasyonagirer ve açil glukuronid ortaya çıkarır. Bu metabolitlerin hiçbiri farmakolojik açıdan aktifdeğildir.

Safinamid, enzimleri klinik açıdan anlamlı sistemik konsantrasyonlarda indüklüyor veya inhibe ediyor görünmemektedir.

In vitro

metabolizma çalışmaları insanlarda anlamlı olankonsantrasyonlarda (100 mg/günde serbest safinamidin Cmaks değeri 0,4 |iM) anlamlı sitokromP450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A3/5 indüksiyonu veya inhibisyonugerçekleşmediğini göstermiştir. Ketokonazol, L-dopa ve CYP1A2 ve CYP3A4 substratları(kafein ve midazolam) ile özel olarak gerçekleştirilmiş olan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarındasafinamidin ya da L-dopa, kafein ve midazolamın farmakokinetiği üzerinde klinik açıdananlamlı herhangi bir etki tespit edilmemiştir.

Bir kütle dengesi çalışması, kapsamlı metabolizmaya işaret eder şekilde, değişmemiş ¹⁴C-safinamidin plazma EAA0-24sa değerinin toplam radyoaktivite EAA0-24sa değerinin yaklaşık %30'unu oluşturduğunu göstermiştir.

Taşıyıcılar

Ön

in vitro

çalışmalar safinamidin P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 veya OAT2P1 taşıyıcılarının bir substratı olmadığını göstermiştir. Metabolit NW-1153 bir OCT2veya OAT1 substratı değildir, fakat OAT3 substratıdır. Bu etkileşim NW-1153 klirensiniazaltma ve maruziyetini arttırma potansiyeline sahiptir; fakat sistemik NW-1153 maruziyetidüşüktür (ana safinamidin 1/10'u) ve sekonder ve tersiyer metabolitlere metabolizeolduğundan klinik anlamlılığa sahip olması muhtemel değildir.

Safinamid BCRP'yi ince bağırsakta geçici olarak inhibe eder (bkz. Bölüm 4.5). Safinamid 50gM'lik konsantrasyonlarda OATP1A2 ve OATP2P1'i inhibe etmiştir. Safinamidin anlamlıplazma konsantrasyonları önemli düzeyde daha düşüktür, bu nedenle bu taşıyıcıların eşzamanlı uygulanan substratlarıyla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim ortaya çıkmasımuhtemel değildir. NW-1153, 5gM'e varan konsantrasyonlara kadar bir OCT2, MATE1 veyaMATE2-K inhibitörü değildir.

Eliminasyon

Safinamid neredeyse tamamen metabolik transformasyona uğrar (uygulanan dozun <%10'u idrarda değişmemiş halde bulunmuştur). Maddeye bağlı radyoaktivite 192 saatin ardındanbüyük ölçüde idrarla atılmıştır (%76) ve yalnızca az bir miktarı feçesle atılmıştır (%1,5).Toplam radyoaktivitenin terminal eliminasyon yarı ömrünün yaklaşık 80 saat olduğubelirlenmiştir.

Safinamidin eliminasyon yarı ömrü 20 ila 30 saattir. Kararlı duruma bir hafta içinde erişilmektedir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Safinamidin farmakokinetiği tekli ve tekrarlı dozların ardından doğrusaldır. Herhangi bir zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Hafif karaciğer hastalığı görülen hastalarda safinamid maruziyeti marjinal düzeyde artış sergilemiştir (AEE'da %30), orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen hastalarda isemaruziyet yaklaşık %80 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Orta dereceli veya şiddetli renal yetersizlik safinamid maruziyetinde sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla değişiklik ortaya çıkarmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde maksimum terapötik dozun uygulandığı hastalarda beklenen sistemik maruziyetin altında kalan bir sistemik maruziyet ortaya çıkaran tekrarlı safinamid dozuuygulamasının ardından retinal dejenerasyon gözlenmiştir. Maymunlarda kemirgenlerdekineveya maksimum insan dozunun uygulandığı hastalardakine kıyasla daha yüksek sistemikmaruziyete karşın herhangi bir retinal dejenerasyon gözlenmemiştir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen uzun süreli çalışmalarda konvülsiyonlar gözlenmiştir (plazma EAA değerine göre insanlardaki klinik maruziyetin 1,6 ila 12,8 katı maruziyet).Karaciğer hipertorfisi ve yağ değişiklikleri yalnızca kemirgen karaciğerlerinde insanlardakinebenzer maruziyetlerde görülmüştür. Kemirgenlerin (insanlardakine benzer maruziyetlerde) vemaymunların (insanlardaki ile karşılaştırıldığında 12 katın üzerinde daha yüksekmaruziyetlerde) ağırlıklı olarak akciğerlerinde fosfolipidoz gözlenmiştir.

Safinamid

in vivoin vitro

sistemlerde genotoksik potansiyel sergilememiştir.

Fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen karsinojenite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, maksimum terapötik doz verilen hastalarda beklenen sistemik maruziyetin sırasıyla

2,3 ve 4,0 katına varan sistemik maruziyetlerde safinamidle ilişkili tümörijenik potansiyeleişaret eden kanıt ortaya koymamıştır.

Dişi sıçanlar üzerinde yürütülen fertilite çalışmaları beklenen insan maruziyetinin 3 katını aşan maruziyetlerde korpora lutea ve implantasyon sayısında azalma olduğunu göstermiştir.Erkek sıçanlar beklenen insan maruziyetinin 1,4 katını aşan maruziyetlerde minör anormalmorfoloji ve sperm hücrelerinin hızında azalma sergilemiştir. Erkek sıçanların fertilitesietkilenmemiştir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 2 ve 3 kat üzerindeki safinamid maruziyetlerindemalformasyonlar ortaya çıkmıştır. Embriyo-fetal gelişim çalışmalarında safinamidinlevodopa/karbidopa ile kombinasyonu ilave etkilere neden olmuştur ve iki tedavinin tek tekuygulanması sırasında görülenden daha yüksek bir fetal iskelet anormalliği insidansı ortayaçıkmıştır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında beklenen klinik maruziyete benzeyen doz düzeylerinde yavru ölümleri, midede süt bulunmaması veneonatal hepatotoksisite gözlenmiştir. Laktasyon sırasında safinamide maruz bırakılan yavruköpeklerde karaciğer üzerindeki toksik etkiler ve buna eşlik eden sarı/turuncu cilt ve kafatasıgibi semptomlara ağırlıklı olarak rahim içi maruziyet aracılık etmiştir, anne sütü ile ortayaçıkan maruziyet ise yalnızca küçük bir etki göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Krospovidon tip AMagnezyum stearatSusuz koloidal silikaHipromellozMakrogol (6000)

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit kırmızı (E172)

Potasyum alüminyum silikat (E555)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak için orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC/PVDC/Alüminyum blister ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah.

Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0216 4284029Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

2022/227

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.04.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ